Introducción
En los lugares en donde la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) se encuentra fácilmente disponible, la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) se ha transformado en importante causa de morbilidad y mortalidad en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). En promedio, el 33% de los individuos HIV positivos en los EE.UU. están coinfectados por VHC, y el 66% de los portadores del HIV están infectados con VHC en algunas áreas del sur de Europa.
La hepatitis C crónica (HCC) induce necrosis e inflamación del hígado, las que parecen ser responsables de la fibrogénesis asociada. La mortalidad provocada por esta enfermedad proviene fundamentalmente de la aparición de fibrosis hepática progresiva, la que posteriormente conduce a cirrosis hepática descompensada.

Incidencia de fibrosis hepática en pacientes coinfectados por HIV y VHC
La progresión de la fibrosis hepática está acelerada en los pacientes coinfectados por HIV y VHC con HCC, y si bien el mecanismo subyacente a esta progresión acelerada continúa desconocido, parece estar relacionado con la inmunosupresión, ya que la gravedad de la fibrosis se asocia en forma inversa con el recuento de las células T CD4⁺. Por lo tanto, los individuos coinfectados con HIV que presentan HCC muestran fibrosis hepática avanzada en forma más frecuente que los pacientes sin infección por HIV. Si se asume que la progresión de esa fibrosis hepática es lineal a lo largo del tiempo, aquellos individuos podrían presentar cirrosis en menos de 20 años, aunque es más probable que la fibrosis potencie el proceso de fibrogénesis por sí misma, por lo que la progresión podría ser aun más rápida.
Efectos de la TARGA sobre la enfermedad relacionada con el VHC
Debido a que la aceleración de la progresión de la fibrosis hepática en los pacientes coinfectados por HIV y VHC parece estar relacionada con la inmunosupresión, sería esperable que esa progresión disminuyera como consecuencia de la reconstitución inmunológica inducida por la TARGA. En concordancia con este hecho, se ha observado que esta terapia reduce la mortalidad relacionada con causas hepáticas en esos individuos; sin embargo, en los pacientes coinfectados, todas las clases de drogas antirretrovirales han sido asociadas con algún grado de hepatotoxicidad. Los episodios de toxicidad hepática inducidos por drogas provocan necrosis e inflamación, lo que puede llevar a la potenciación de la fibrogénesis. Por lo tanto, la TARGA puede tener un efecto dual sobre la progresión de la fibrosis hepática asociada con la HCC.

Toxicidad hepática asociada con drogas antirretrovirales
Se ha propuesto que la reconstitución inmunitaria podría llevar a la potenciación de la lesión hepática causada por la TARGA en los pacientes coinfectados debido a una respuesta inmunológica más vigorosa. Sin embargo, varios estudios prospectivos han cuestionado esta hipótesis, ya que encontraron que la hepatotoxicidad relacionada con las drogas antirretrovirales está asociada con el grado de recuperación celular de los linfocitos T CD4⁺. De todas maneras, el mayor aumento de las células T CD4⁺ puede ser marcador de una mejor adherencia a la TARGA, lo que también incrementa el riesgo de hepatotoxicidad, al igual que otros factores como el consumo de alcohol, la infección por el virus de la hepatitis B y los valores basales más elevados de transaminasas.
Los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa como la zidovudina, la didanosina o la stavudina pueden causar disfunción mitocondrial que conduzca a la acidosis láctica y a la esteatohepatitis, complicaciones que pueden desembocar en la insuficiencia hepática.
Además de la hiperbilirrubinemia no conjugada asociada a la terapia con indinavir y atazanavir, los inhibidores de la proteasa pueden provocar también elevación de las transaminasas.
Durante las primeras semanas de la terapia que incluye los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa puede aparecer lesión hepática en el contexto de hipersensibilidad a esas drogas, junto con erupción cutánea y fiebre. Sin embargo, entre el 50% y el 75% de los casos de toxicidad hepática aparecen luego de los 3 meses de tratamiento, y ese riesgo se incrementa marcadamente a lo largo del tiempo durante el primer año de tratamiento.
Efectos de las drogas antirretrovirales sobre la progresión de la fibrosis hepática
El impacto de las drogas antirretrovirales sobre la progresión de la fibrosis hepática relacionada con el VHC está lejos de ser aclarado, ya que los estudios prospectivos dirigidos a evaluar ese tema se enfrentan con 2 obstáculos mayores. En primer lugar se requieren biopsias secuenciales del hígado para determinar los cambios de la fibrosis en forma adecuada, y esta práctica es escasamente tolerada por los pacientes. El segundo problema es que las drogas antirretrovirales son prescritas en forma de combinaciones, lo que dificulta conocer en qué medida contribuye cada una de ellas a la lesión hepática.
Se efectuaron diversos ensayos retrospectivos para investigar métodos que solucionen esos problemas, y se utilizó el índice de progresión de la fibrosis para evaluar su velocidad de progresión. Sin embargo, este parámetro puede resultar engañoso debido a la falta de evolución lineal de la fibrosis y a los errores en la estimación de los datos acerca de la infección por el VHC.
Se requieren estudios prospectivos a largo plazo, señalan los autores, para establecer definitivamente el impacto de las drogas antirretrovirales sobre la progresión de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, y los objetivos de evaluación de esos estudios deberían ser clínicos, como la aparición de insuficiencia hepática o mortalidad hepática relacionada.
Manejo del paciente
En la actualidad se carece de información suficiente como para efectuar recomendaciones específicas acerca de la terapia antirretroviral en los pacientes coinfectados con HIV y VHC. De todas maneras, los beneficios proporcionados por la TARGA exceden el riesgo de la toxicidad hepática grave.
Es razonable emplear drogas que sean menos hepatotóxicas o que se supone que son protectoras contra la progresión de la fibrosis hepática, como los inhibidores de la proteasa, en terapia de primera línea. De todas maneras, ninguna droga debería ser excluida si no se cuenta con una alternativa disponible. La posibilidad de fibrosis hepática o potenciación de dicha fibrosis debe ser equilibrada con el riesgo de otros efectos indeseados, como la toxicidad metabólica o cardiovascular. Por otro lado, debería tenerse en cuenta que la TARGA previene la aparición de inmunosupresión grave, factor asociado con la fibrosis del hígado en los pacientes coinfectados.
La infección por el VHC debería ser tratada con interferón pegilado y ribavirina si no existe contraindicación. Si bien la hipótesis no ha sido evaluada, es de esperar que la respuesta virológica sostenida lleve a la disminución del riesgo para la lesión hepática inducida por la TARGA.
Los autores concluyen señalando que otros factores están asociados con la fibrosis hepática avanzada independientemente de la TARGA y deberían ser eliminados, como el consumo de alcohol y la infección por el virus de la hepatitis B, que debería ser tratada si estuviera presente.



Autoevaluación de Lectura

Introducción
Las alteraciones en la función hepática constituyen una de las complicaciones más frecuentes en los individuos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) desde la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). La enfermedad hepática representa una causa frecuente de morbimortalidad en las personas con infección por HIV. En esta reseña se presenta un caso clínico de un paciente con infección por HIV y hepatotoxicidad que ejemplifica las complicaciones observadas durante la TARGA.

Caso clínico Paciente con diagnóstico de infección por HIV tratado con didanosina, lamivudina, abacavir, lopinavir/ritonavir y un complejo multivitamínico, al cual en una visita de seguimiento (julio de 2001) se le detectó un aumento en los niveles de transaminasas. Su recuento de células T CD4⁺ fue de 363 células/µl, la carga viral del HIV fue de 139 copias/ml y se encontraba asintomático. El hepatograma mostró niveles de fosfatasa alcalina (FAL) de 158 U/l, de alanina aminotransferasa (ALT) de 286 U/l, de aspartato aminotransferasa (AST) de 236 U/l, de bilirrubina total de 1.1 mg/dl y de bilirrubina directa de 0.5 mg/dl. En abril de 2001 en el hepatograma ya se habían observado aumentos leves en los niveles de ALT (43 U/l) y AST (57 U/l), los cuales también se habían notado en los 6 meses previos. El resto de los análisis de laboratorio estuvieron dentro de límites normales. El diagnóstico de infección por HIV se realizó en 1992 y fue adquirida por contacto heterosexual. El paciente estaba en tratamiento con TARGA desde 1997. Tenía antecedentes de serología positiva para los virus de la hepatitis C (VHC) y de hepatitis B (VHB), con anticuerpos anti antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAc) y anti núcleo (core) del
VHB (HBcAc), y ausencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg). El paciente negó el consumo de alcohol, el abuso de sustancias o el uso de acetaminofeno.
En julio de 2001 se suspendieron los fármacos antirretrovirales. Durante las siguientes 4 semanas se produjo una mejoría gradual en los niveles de FAL (105 U/l), de ALT (76 U/l), de AST (56 U/l) y de bilirrubina total (0.7 mg/dl); los niveles séricos de alfa-fetoproteína fueron normales, el recuento de células T CD4⁺ fue de 300 células/µl y la carga viral del HIV fue de 72 513 copias/ml. Las ecografías hepáticas fueron normales.
En agosto de 2001 se reinició el tratamiento con didanosina, lamivudina y lopinavir/ritonavir. Cuatro semanas después, en septiembre de 2001, las concentraciones de FAL, ALT, AST y bilirrubina total fueron de 123 U/l, 197 U/l, 107 U/l y 1.1 mg/dl, respectivamente. La tomografía computarizada (TC) mostró una leve infiltración grasa del hígado, y la biopsia hepática, cambios histológicos compatibles con hepatitis C crónica.
Los niveles plasmáticos de ARN del VHC fueron de 780 000 UI/ml y el genotipo del virus fue 1a.
Desde agosto de 2002 hasta julio de 2003 recibió tratamiento con peginterferón alfa-2b (1.5 µg/kg) y ribavirina (600 mg dos veces por día) durante 48 semanas. La carga viral del VHC no disminuyó, pero dentro de las 8 semanas del comienzo de la terapia se produjo la normalización de los niveles séricos de transaminasas, con un aumento leve subsecuente durante el seguimiento después de concluido el tratamiento. Al final de las 48 semanas de terapia combinada de peginterferón alfa-2b y ribavirina (julio de 2003) se repitió la biopsia hepática, en la cual se observó una mejoría en el puntaje de inflamación, pero no en el de fibrosis. En la consulta de seguimiento de abril de 2004 el paciente continuaba bajo tratamiento con didanosina, lamivudina y lopinavir/ritonavir, sin experimentar efectos adversos. La carga viral del HIV fue menor de 50 copias/ml, el recuento de células T CD4⁺ resultó de 422 células/µl, la carga viral del VHC fue de 226 200 UI/ml y los niveles de FAL, ALT, AST y bilirrubina total fueron de 111 U/l, 134 U/l, 142 U/l y 1.3 mg/dl, respectivamente.

Análisis
Desde el advenimiento de la TARGA, que incluye los inhibidores de la proteasa o los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI) el aumento de los niveles séricos de las transaminasas constituye la complicación más frecuente y difícil de tratar en los pacientes con infección por HIV. La hepatotoxicidad puede ser consecuencia de diversos factores tales como un efecto directo de la TARGA, el abuso de sustancias y la coinfección por VHC o VHB. La enfermedad hepática se observó con mayor frecuencia en las personas con infección por HIV que fallecieron, especialmente en aquellas con recuentos de células T CD4⁺ superiores a 200 células/µl. Diversos estudios indicaron que aproximadamente del 5% al 10% de todos los pacientes que inician el tratamiento antirretroviral experimentan aumentos en las enzimas hepáticas y algunos requieren la suspensión de la terapia. La hepatotoxicidad grave, definida como el incremento de grado 3 o 4 (> 5 veces y > 10 veces el límite superior normal, respectivamente) de las enzimas ALT y AST no es infrecuente en los individuos con infección por HIV, aun después de varios meses de terapia antirretroviral, pero raramente progresan a daño hepático clínicamente grave.
El tratamiento óptimo del aumento de las transaminasas no está bien establecido, en parte debido a los diversos factores contribuyentes y a la dificultad para distinguirlos. La presentación más común es similar a la observada en el caso clínico descrito: un incremento asintomático en los niveles de transaminasas. Los diagnósticos diferenciales del aumento de las transaminasas en un paciente con infección por HIV bajo terapia antirretroviral comprenden: la toxicidad inducida por drogas, inclusive las de venta libre como el paracetamol, la coinfección por el VHB o el VHC, el consumo de alcohol o el abuso de sustancias, las infecciones oportunistas sistémicas, el síndrome de reconstitución inmune, la esteatohepatits no alcohólica y las neoplasias. El objetivo terapéutico en estos casos es determinar la etiología y minimizar la progresión del daño hepático.
En el caso presentado, los antecedentes de aumento de las enzimas hepáticas sugirieron la exacerbación de un problema crónico, posiblemente relacionado con las drogas antirretrovirales o la hepatitis C. La coinfección por VHC se observa en el 15% a 30% de los pacientes con infección por HIV en los EE.UU. debido a la vía de transmisión en común y la enfermedad hepática se volvió la principal causa de muerte en este grupo. La coinfección por VHB o VHC incrementa el riesgo de toxicidad hepática de grados 3 o 4 y las tasas de suspensión de la terapia antirretroviral debido a la hepatotoxicidad a más del doble. Por ende, es importante la detección de estos virus en todo paciente con infección por HIV, idealmente antes del comienzo de la terapia antirretroviral. Las personas con infección crónica por VHB o VHC deben ser seguidos estrechamente para detectar toxicidad hepática. La mayoría de los casos de hepatotoxicidad se producen debido a un efecto directo de las drogas antirretrovirales, la coinfección por VHB o VHC o la combinación de estos dos factores.
Hay diversos mecanismos por los cuales los agentes antirretrovirales pueden inducir hepatotoxicidad directa tales como la toxicidad mitocondrial (análogos de los nucleósidos), las reacciones de hipersensibilidad (abacavir, INNTI) y mecanismos tóxicos indefinidos (inhibidores de la proteasa). A menudo, aun en las circunstancias en las cuales se identificaron otros factores contribuyentes, la terapia antirretroviral debe suspenderse temporariamente para clarificar su papel en la toxicidad hepática. Deben interrumpirse todas las drogas en su conjunto, y no individualmente, para evitar la aparición de resistencia del HIV. No hay guías claras sobre el momento en que debe suspenderse la terapia antirretroviral. Los autores proponen interrumpir el tratamiento cuando los niveles de ALT o de AST aumentan más de 5 veces con respecto al límite superior normal. Una vez que los niveles de transaminasas retornan a los valores basales sin otra intervención, es posible intentar el reinicio del tratamiento antirretroviral. El rápido rebote de los niveles séricos de transaminasas en el caso presentado, confirma que las drogas antirretrovirales contribuyeron en parte a la hepatotoxicidad y probablemente potenciaron el efecto de la infección crónica por VHC.
Debido a que la esteatosis (acumulación grasa en el hígado sin inflamación) se observa frecuentemente con el uso de análogos de los nucleósidos, especialmente stavudina y didanosina, la evaluación del grado de infiltración grasa del hígado puede ser útil en el diagnóstico de toxicidad secundaria a agentes antirretrovirales. La esteatosis también debe diferenciarse de la esteatohepatitis (acumulación grasa en el hígado asociada con inflamación, necrosis y fibrosis). Los estudios por imágenes como la ecografía y la TC son útiles para detectar infiltración grasa del hígado y en la evaluación del órgano en búsqueda de otros procesos histopatológicos. Sin embargo, a diferencia de la biopsia hepática, ninguna de estas técnicas permite distinguir la esteatosis simple de la esteatohepatitis. Actualmente el único método que permite evaluar la gravedad del daño hepático relacionado con la infección por VHC es la biopsia hepática.
En el caso presentado, los hallazgos de la biopsia hepática mostraron claramente cambios histológicos compatibles con hepatitis C crónica y progresiva como la etiología primaria para el aumento de los niveles de las transaminasas. Los pacientes con tal grado de inflamación hepática progresiva y fibrosis a menudo presentan intolerancia a las drogas antirretrovirales debido a la hepatotoxicidad inducida por estos agentes y tal intolerancia hace difícil mantener una adecuada supresión de la replicación del HIV. Si bien las tasas de respuesta a la terapia anti VHC (peginterferón alfa más ribavarina) son menores en pacientes con coinfección por HIV en comparación con aquellos con infección por VHC solamente, debe considerarse su uso a fin de disminuir la toxicidad hepática aditiva asociada con las drogas antirretrovirales.
La decisión de tratar la hepatitis C en personas con infección por HIV debe hacerse en forma individual. El objetivo principal del tratamiento de la infección por VHC es la inducción de una respuesta virológica sostenida (niveles indetectables de ARN del VHC en sangre luego de 24 semanas de finalizada la terapia), con la erradicación de la infección por el VHC. Esta meta es difícil de lograr con las terapias actuales en muchos pacientes con coinfección por HIV, en especial en aquellos con infección por el genotipo 1 del VHC. En el caso presentado, los niveles de ARN del VHC no declinaron, pero hubo un beneficio clínico manifestado por la disminución de los valores de las transaminasas, la mejoría de la tolerancia a la terapia antirretroviral y la disminución de la inflamación en la biopsia hepática. Se desconoce si este beneficio se mantiene a largo plazo o desaparece una vez que se suspende el tratamiento combinado anti VHC. Debido a que las personas con mayores recuentos de células T CD4⁺ tienden a tener mejores tasas de respuesta a la terapia, parece prudente considerar tempranamente el tratamiento en el curso de la infección por HIV, antes de que se produzca la declinación de las células T CD4⁺ o después de la terapia antirretroviral cuando hay un incremento en el recuento de estas células. Los estudios en curso pueden ayudar a definir los enfoques terapéuticas óptimos en los pacientes con coinfección por HIV y VHC y clarificar si las personas que no logran una respuesta virológica sostenida a la terapia combinada anti VHC presentarán mejorías bioquímicas e histológicas a largo plazo.