Autoevaluación de Lectura

Introducción
La introducción de la terapia antirretroviral con inhibidores de la proteasa (IP) prolongó de manera considerable la supervivencia de los pacientes con infección por el HIV. Lamentablemente, un efecto adverso asociado con la terapia –hiperlipidemia– podría complicar la continuidad del tratamiento a largo plazo por el posible riesgo de enfermedad cardiovascular. De hecho, los estudios al respecto han comprobado mayor concentración del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) y un aumento considerable de la probabilidad de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares en pacientes tratados con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), en comparación con lo que sucede en la población general.
Las medidas que se adoptan primero en estos casos incluyen dieta y aumento de la actividad física; sin embargo, finalmente los IP son reemplazados por inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor]) o nucleosídicos (NRTI [nucleoside reverse transcriptase inhibitor]) o se inicia el tratamiento con drogas hipolipemiantes específicas, como estatinas o fibratos.
El objetivo de este estudio consistió en comparar la eficacia y seguridad de la sustitución de IP por nevirapina o efavirenz respecto del agregado de un hipolipemiante (pravastatina o bezafibrato) al esquema de TARGA en marcha, en pacientes con infección por HIV con hiperlipidemia mixta y supresión virológica estable.

Métodos
La presencia de triglicéridos en sangre por encima de 200 mg/dl y de colesterol en ayunas superior a los 250 mg/dl definió a la hiperlipidemia mixta. El diagnóstico de síndrome de redistribución del tejido adiposo –lipodistrofia– se estableció por examen físico y por valoración del tejido en cara, glúteos, extremidades, abdomen, mamas y región dorsocervical.
Los pacientes se encontraban en tratamiento con el primer esquema de TARGA, que consistía en 2 NRTI más 1 o más IP, durante por lo menos 12 meses; debían presentar respuesta virológica sostenida (carga viral de menos de 50 copias/ml y recuento de linfocitos T CD4+ por encima de 350 x 10⁶ células/µL durante al menos 6 meses) y diagnóstico de hiperlipidemia mixta (con lipodistrofia o sin ella) de por lo menos 6 meses de duración, sin respuesta favorable a las modificaciones de la dieta y a la actividad física regular durante los últimos 3 meses.
Se excluyeron pacientes que habían recibido cualquier NNRTI con anterioridad, terapia con un único o con 2 NRTI, abuso de drogas o alcohol, antecedentes genéticos de hiperlipidemia, enfermedad coronaria, pancreatitis aguda o crónica, enfermedad psiquiátrica grave, diabetes (glucemia en ayunas de más de 126 mg/dl), alteraciones de la función tiroidea, síndrome de Cushing, enfermedad aguda o crónica de hígado o riñón o miopatía y sujetos tratados simultáneamente con drogas hipolipemiantes, corticoides, andrógenos, estrógenos, diuréticos tiazídicos, beta bloqueantes, hormonas tiroideas o anticoagulantes. También se excluyeron pacientes con hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia grave (valores por encima de 750 mg/dl o de 350 mg/dl, respectivamente).
Los participantes fueron asignados a cambiar el IP por nevirapina (grupo A) o efavirenz (grupo B) en forma simultánea con el NRTI o a recibir un hipolipemiante: 20 mg diarios de pravastatina (grupo C) o 400 mg por día de bezafibrato (grupo D) sin cambios en el esquema TARGA, durante 12 meses. Los participantes fueron evaluados cada 3 meses con criterios clínicos y de laboratorio.
El criterio principal de análisis fue el descenso en la concentración de triglicéridos y de colesterol total al año de tratamiento. Luego se tuvieron en cuenta las modificaciones en los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]) y de LDLc en la carga viral, en el recuento de CD4 y los efectos adversos.

Resultados
El 60.6% de los 696 pacientes derivados al centro terciario presentó hipertrigliceridemia y en el 42.2% se detectó hipercolesterolemia. El 24.8% presentaba sólo hipertrigliceridemia, el 6.5% tenía hipercolesterolemia aislada y el 35.8%, hiperlipidemia mixta. El 31.9% mostró lipodistrofia asociada con dislipidemia en el 15.8% de los casos. En particular, el 13% presentaba hallazgos compatibles con lipoatrofia, el 10.5% con acumulación de tejido adiposo, mientras que en el 8.3% se observaba un trastorno mixto: pérdida de grasa periférica con acumulación central de tejido adiposo. La frecuencia de hipertrigliceridemia o de hipercolesterolemia en pacientes con lipoatrofia, acumulación de grasa o patrón mixto fue de 30.8%, 53.4% y 74.1%, respectivamente.
Entre 2001 y 2002, 142 de los 696 pacientes fueron incorporados en el estudio; sin embargo, la población final para evaluación estuvo integrada por 130 sujetos. Los NRTI incluyeron stavudina (46.1%), zidovudina (46.1%), lamivudina (52.3%), didanosina (47.7%), abacavir (5.4%) y tenofovir (2.3%). Los IP recibidos eran lopinavir/ritonavir en el 27.7%, nelfinavir (21.5%), indinavir (16.9%), indinavir/ritonavir (8.5%), saquinavir (13.8%), saquinavir/ritonavir (7.8%) y amprenavir/ritonavir (3.8%). El tratamiento llevaba aproximadamente 29.2 meses en promedio. Se observó lipoatrofia, acumulación de tejido adiposo y un patrón mixto en el 26.1%, 19.2% y 12.3% de los casos, respectivamente.
La concentración promedio de triglicéridos fue de 293 mg/dl, sustancialmente más alta en los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir en comparación con otros esquemas de IP potenciados o no (p < 0.005). Los niveles de colesterol fueron de 266.8 mg/dl, sin diferencias entre los esquemas con IP. La prevalencia de lipodistrofia tampoco difirió. Se detectó hiperinsulinemia concomitante (niveles de péptido C por encima de 4 ng/ml) en 13 pacientes (10%) pero no se observaron casos de hiperglucemia en ayunas entre los 130 sujetos evaluables.
Treinta y cuatro pacientes pasaron de IP a efavirenz (grupo B), 29 a nevirapina (grupo A) sin interrumpir la terapia con NRTI, 36 comenzaron a recibir pravastatina (grupo C) y 31, bezafibrato (grupo D) sin cambios en el esquema original de TARGA. En todos los casos se mantuvieron las recomendaciones en relación con la dieta y la actividad física.
Todos los grupos eran similares en edad, distribución por sexo, forma de contagio, estadio de la infección por HIV, recuento promedio de CD4, características y duración de la terapia antirretroviral y concentración inicial promedio de lípidos.
Luego de transcurridos los primeros 6 meses de seguimiento, los triglicéridos descendieron 26.4% en el grupo A, 9.8% en el grupo B, 42.3% en el grupo C y 47.2% en el grupo D. Los cambios se mantuvieron relativamente estables hacia el año: 25.2%, 9.4%, 41.2% y 46.6%, en igual orden. La disminución en los niveles de triglicéridos fue sustancialmente mayor en los pacientes que recibieron tratamiento hipolipemiante respecto de los que cambiaron el IP por nevirapina o efavirenz (p < 0.01). Además, bezafibrato fue más eficaz –aunque sin diferencias estadísticamente significativas– que pravastatina sobre la hipertrigliceridemia. Al comparar las terapias de cambio, con el pasaje a nevirapina se logró un descenso más importante en la concentración de triglicéridos en comparación con efavirenz.
A los 6 meses, el colesterol disminuyó 28.5% en el grupo A, 11.4% en el grupo B, 44.2% en el grupo C y 36.8% en el grupo D. Al año, el descenso fue de 27.1%, 10.2%, 45.8% y 37.6%, en igual orden. Se registraron modificaciones semejantes en la concentración de LDLc, mientras que sólo se observó un leve aumento del HDLc en pacientes que recibieron terapia hipolipemiante.
Las modificaciones en el colesterol total y LDLc fueron mayores en los sujetos asignados a pravastatina o bezafibrato en comparación con los tratados con nevirapina o efavirenz. Por su parte, el tratamiento con pravastatina fue más eficaz que bezafibrato sobre la hipercolesterolemia. Nevirapina se asoció con mayores reducciones en el colesterol total y LDLc que efavirenz.
Entre los pacientes que recibieron pravastatina o bezafibrato se observó un mayor porcentaje con niveles normales de triglicéridos (50.7%); en cambio, este objetivo sólo se alcanzó en el 19% de los que pasaron a nevirapina o efavirenz (odds ratio [OR] de 4.48, p < 0.01). Asimismo, la proporción de sujetos con colesterol normal fue sustancialmente mayor en los grupos C y D respecto de los grupos A y B (49.2% y 17.5%, OR de 4.62, p < 0.01). En el transcurso del estudio no se observaron otros cambios relevantes en la frecuencia o gravedad de las manifestaciones clínicas asociadas con la redistribución de las grasas.
Todos los esquemas fueron bien tolerados, con una incidencia semejante de efectos adversos, fundamentalmente de índole gastrointestinal –náuseas, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia y diarrea– que aparecieron en el 10.3%, 11.8%, 8.3% y 6.4% de los participantes de los grupos A, B, C y D, respectivamente. Estas manifestaciones no requirieron cambios en el esquema terapéutico y no causaron interrupción de la droga en estudio. Seis pacientes tratados con efavirenz presentaron síntomas neuropsiquiátricos, ansiedad, insomnio y pesadillas; en todos los casos fueron leves o moderados y desaparecieron de manera espontánea en el transcurso de las primeras 6 semanas de tratamiento. Dos pacientes asignados a nevirapina y 1 de los tratados con efavirenz presentaron erupciones cutáneas maculo-papulosas y pruriginosas que motivaron la interrupción prematura del tratamiento. No se observaron casos de mialgias o miopatía, tampoco se detectó elevación de la concentración de CPK (creatine-phosphokinase). Dos pacientes tratados con nevirapina y 1 que recibió efavirenz mostraron una elevación leve de los niveles de alanina amino transferasa (en general, por debajo de las 120 U/l); sin embargo, la alteración no motivó la interrupción del protocolo.
Al año de observación, la eficacia virológica fue similar en todos los grupos de tratamiento. El 96.5% de los pacientes del grupo A, el 97% de los del grupo B, el 100% de los del grupo C y el 96.8% de los del grupo D tuvo una carga viral persistentemente baja, inferior a las 50 copias/ml. Igualmente, hacia los 12 meses, el recuento de linfocitos T CD4+ fue semejante en todos los grupos.

Discusión
Si bien todavía no se conocen con exactitud las verdaderas consecuencias clínicas de la hiperlipidemia asociada con el tratamiento antirretroviral, se han publicado algunos estudios que refieren un incremento significativo del riesgo de enfermedad coronaria prematura y de infarto de miocardio en sujetos jóvenes, HIV positivos y tratados con TARGA. De hecho, no existen dudas de que el síndrome de resistencia a la insulina, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la concentración baja de HDLc y la adiposidad central contribuyen con un mayor riesgo cardiovascular en la población HIV negativa y, por lo tanto, podrían predisponer al mismo riesgo en pacientes infectados por el HIV.
Diversos trabajos analizaron posibles estrategias para aplicar en pacientes con hiperlipidemia inducida por IP, con la finalidad de reducir el riesgo de eventos coronarios prematuros. En este contexto, numerosas investigaciones demostraron que cuando el IP se reemplaza por nevirapina, efavirenz o abacavir en sujetos que tienen una respuesta virológica sostenida, la misma habitualmente se mantiene. En comparación con los IP, estos agentes reducen las concentraciones de lípidos, se asocian con un patrón de dosificación más favorable y, por lo general, inducen menos efectos adversos e interacciones farmacológicas, factores que en definitiva contribuyen a una mejor adhesión.
La terapia hipolipemiante es otra alternativa posible cuando las modificaciones en el estilo de vida o el cambio de tratamiento no son eficaces o no se pueden aplicar. Sin embargo, el tratamiento farmacológico de la dislipidemia en pacientes que reciben TARGA es problemático por las posibles interacciones farmacológicas, la toxicidad, la intolerancia y la escasa aceptación del paciente a recibir múltiples fármacos. Por lo general, cuando se decide por esta opción suele indicarse pravastatina o una dosis baja de atorvastatina como primera línea de tratamiento; la fluvastatina se deja como segunda alternativa. En cambio, señalan los autores, simvastatina y lovastatina deberían evitarse, porque estas drogas se asocian con mayor probabilidad de interacciones farmacológicas con los IP. No obstante, hasta la fecha se dispone de poca información en relación con el uso de TARGA en combinación con pravastatina, atorvastatina o fluvastatina; aunque la toxicidad no parece ser importante, el efecto hipocolesterolémico que se logra tampoco sería el óptimo. Por su parte, señalan los expertos, los fibratos representan las drogas esenciales para la terapia de pacientes con hipertrigliceridemia e hiperlipidemia mixta. Los trabajos con estas drogas mostraron que gemfibrozil, bezafibrato o fenofibrato por lo general reducen sustancialmente la concentración de triglicéridos y de colesterol en sujetos con infección por HIV que en forma simultánea reciben antirretrovirales. En algunos estudios también se constató un efecto aditivo. En la presente investigación, el tratamiento con pravastatina o bezafibrato fue significativamente más útil que el pasaje de IP a análogos no nucleosídicos en controlar la hiperlipidemia. En especial, las drogas hipolipemiantes disminuyeron más sustancialmente los triglicéridos, el colesterol total y el LDLc respecto del cambio de IP por efavirenz o nevirapina. En conclusión, si bien el reemplazo del IP por nevirapina o efavirenz simplifica la terapia antiviral, permite mantener la respuesta virológica y desciende los niveles de lípidos en sangre, el tratamiento farmacológico con pravastatina o bezafibrato en combinación con la TARGA en curso se asocia con mayor eficacia hipolipemiante.




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Tratamiento combinado: estado actual
Actualmente, las drogas de elección para el tratamiento de las micosis sistémicas no tienen una eficacia del 100%. Un estudio comparativo reciente demostró que sólo en el 53% de los pacientes con aspergilosis invasiva tratados con voriconazol se obtuvo una respuesta parcial o completa. Además, la mortalidad persiste elevada con un 30% en la aspergilosis invasiva, 39% para la candidiasis invasiva, 70% para las fusariosis y hasta un 80% en las zigomicosis. El fracaso clínico ha llevado al desarrollo de nuevos antifúngicos, al aumento en la dosificación y a la combinación de 2 o más de estos agentes.
Si bien está ampliamente aceptado que la combinación de 2 drogas antifúngicas puede ser efectiva, la criptococosis meníngea es el único ejemplo clínico de una micosis diseminada en la que se combina anfotericina B y flucitosina. En el resto de los casos se teme por el antagonismo entre la anfotericina B y los azoles, aunque estudios recientes demuestran un efecto sinérgico in vivo con la combinación de ambos. Sin embargo, con la aparición de las equinocandinas, el tratamiento combinado parece ser promisorio.

Beneficio teórico del tratamiento antifúngico combinado
Algunas de las ventajas del tratamiento combinado residen en el sinergismo resultante de la inhibición en los distintos estadios de una misma vía metabólica, aumento de la penetración celular de un agente por la acción de otra droga en la pared celular, acción en diferentes blancos moleculares, menor toxicidad debida a dosis individuales inferiores de cada fármaco, aceleración de la respuesta al tratamiento, reducción de los días de internación y disminución de la resistencia. La combinación de antifúngicos también puede llevar a un antagonismo o a elevada toxicidad, a la disminución de la eficacia de uno de los agentes y al aumento de las interacciones farmacológicas.

Datos in vitro
Los resultados de la susceptibilidad in vitro no predicen la eficacia en los pacientes debido a que los factores del huésped son decisivos en la respuesta al tratamiento. Los estudios in vitro donde se combinan antifúngicos también son debatidos. Los autores resumen algunos de los ensayos más importantes.

Candida spp
En un modelo in vitro de infecciones por Cándida, Lewis y colaboradores demostraron que el uso simultáneo de fluconazol y anfotericina B no provoca interacciones, mientras que la administración secuencial de ambos fármacos reduce de manera sustancial la actividad de anfotericina B contra Candida spp.
La asociación in vitro de anfotericina B y flucitosina muestra resultados contradictorios. Se ha demostrado sinergia con caspofungina y anfotericina B y con la primera droga y posaconazol en infecciones por Candida spp resistentes al fluconazol.

Otras levaduras
La combinación de anfotericina B con flucitosina es de primera elección en el tratamiento de la criptococosis meníngea; sin embargo, estudios in vitro muestran resultados discordes. La combinación de fluconazol y flucitosina no muestra antagonismo; lo opuesto sucede con la unión de anfotericina B y fluconazol, itraconazol o posaconazol para el tratamiento de la enfermedad por Criptococcus neoformans. La asociación de caspofungina con anfotericina B o fluconazol fue sinérgica y aditiva pero no antagónica.

Aspergillus spp
Varios estudios demostraron que la única combinación no antagónica es caspofungina con anfotericina B o voriconazol. La combinación de flucitosina y anfotericina B ha ofrecido resultados contradictorios que muestran sinergia, antagonismo o indeferencia. También se observó antagonismo con la utilización simultánea de anfotericina B e itraconazol, mientras que no hay trabajos que avalen la combinación de anfotericina B con terbinafina.

Otros hongos
Diversas investigaciones demostraron el efecto sinérgico de anfotericina B con caspofungina y terbinafina con los nuevos azoles para el tratamiento de las infecciones por Fusarium. Scedosporium spp tiene baja sensibilidad para anfotericina B, mientras que S. prolificans es resistente a la mayoría de los antifúngicos, incluidos los azoles. El único fármaco activo contra Zygomycetos es la anfotericina B

Infecciones experimentales
Estudios experimentales con cerdos guinea inmunosuprimidos farmacológicamente e infectados con A. fumigatus demostraron la superioridad del tratamiento combinado de voriconazole y caspofungina en relación con el tratamiento individual con alguno de los 2 fármacos; sin embargo, no todas las combinaciones muestran un efecto sinérgico. Otras investigaciones señalan una mayor mortalidad en ratones neutropénicos con aspergilosis pulmonar tratados con anfotericina B y ravuconazol en comparación con aquellos que recibieron una sola droga.

Evaluación clínica
Efectos tóxicos y farmacocinética
Un estudio multicéntrico, abierto y en fase I evaluó la tolerabilidad en la combinación de anfotericina B y caspofungina para el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos con fiebre de origen desconocido. Los autores señalaron que la terapia combinada era segura y bien tolerada y que la combinación farmacológica no aumentó el porcentaje de efectos adversos. No existe demasiada información de la farmacocinética cuando se combinan antifúngicos.

Eficacia
Estudios recientes in vitro demostraron un efecto indiferente –o, en algunos casos, aditivo– de anfotericina B deoxicolato y los nuevos azoles. Un ensayo clínico con pacientes con candidemia demostró una mayor respuesta al tratamiento en aquellos tratados con altas dosis de fluconazol y anfotericina B deoxicolato en comparación con los sujetos que recibieron una sola droga.
En una evaluación retrospectiva en pacientes con aspergilosis pulmonar se observó mayor índice de respuesta en los pacientes tratados con anfotericina B deoxicolato y caspofungina en comparación con los sujetos que recibieron los fármacos por separado.
En otro estudio histórico se comparó la efectividad de voriconazol más caspofungina versus voriconazol como monoterapia en pacientes con aspergilosis invasiva y trasplante alogénico de médula ósea que no respondieron a la anfotericina B. El tratamiento combinado fue superior a la monoterapia con cada fármaco por separado. Si bien la falta de estudios prospectivos y aleatorizados no permite obtener conclusiones definitivas, la mayor supervivencia observada en este grupo apoya el uso combinado de antimicóticos como primera elección para la aspergilosis refractaria a la anfotericina B.
Los autores publicaron resultados retrospectivos de 17 pacientes con micosis diferentes tratados con terapia combinada (caspofungina + anfotericina B y caspofungina + azólico). No se observaron diferencias significativas en los niveles plasmáticos de creatinina, enzimas hepáticas y bilirrubina antes y después del tratamiento. Los resultados obtenidos apoyan el empleo de terapias combinadas.
Los autores concluyen que la terapia antifúngica combinada ha demostrado una buena efectividad; sin embargo, se necesitan más trabajos bien diseñados para que pueda utilizarse como tratamiento de primera elección. De todas formas, puede ser útil en pacientes con trasplante de médula ósea y aspergilosis diseminada, neutropénicos crónicos o que presenten infecciones diseminadas con compromiso del sistema nervioso central.

Autoevaluación de Lectura

Introducción
La actividad bactericida temprana (ABT) hace referencia al índice bactericida de una droga en bacilos tuberculosos del esputo durante los 2 primeros días de tratamiento. Se la utiliza para comparar la actividad de nuevas drogas con las de uso actual y para evaluar la dosis efectiva de los nuevos antibióticos. Refleja la capacidad de un fármaco para destruir los microorganismos de crecimiento rápido y con un metabolismo activo que surgen de las cavidades pulmonares.
La ABT extendida (2-7) de un antibiótico señala el índice de destrucción entre el segundo y el séptimo día de tratamiento y se la considera una medida temprana en la esterilización de bacilos de lento crecimiento.
Las fluoroquinolonas son muy eficaces en el tratamiento de la tuberculosis, incluso de aquellas cepas resistentes a las drogas de primera elección.
Los autores realizaron un estudio aleatorizado y abierto para evaluar la actividad bactericida de la levofloxacina, gatifloxacina y moxifloxacina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar (TBCP).

Métodos
Los autores eligieron 40 pacientes (10 por grupo) con diagnóstico reciente de TBCP que fueron designados aleatoriamente a recibir durante 7 días una dosis de isoniacida 300 mg, levofloxacina 1 000 mg, gatifloxacina 400 mg o moxifloxacina 400 mg.
Los criterios de inclusión fueron la edad (entre 18 y 65 años), ser VIH negativos, tener diagnóstico reciente de TBCP por baciloscopia y un hepatograma normal, entre otros. Se excluyeron los pacientes con sospecha de tuberculosis meníngea o miliar y aquellos que hubiesen recibido tuberculostáticos en los últimos 6 meses. Los bacteriólogos desconocían el tratamiento que recibían los pacientes. Al terminar el estudio todos los pacientes continuaron con el tratamiento convencional. Los esputos fueron coleccionados diariamente e incubados en placa de Petri a 37º C con el agregado de 10% CO₂ hasta los 42 días. Los cultivos se revisaron semanalmente. Se realizó antibiograma con los fármacos antituberculosos habituales.
En el quinto día del estudio se midieron las concentraciones plasmáticas de las fluoroquinolonas en distintos horarios para determinar la máxima concentración plasmática (C_máx), el momento en que sucedió (T_máx) y el área bajo la curva (ABC). Durante el estudio los pacientes fueron evaluados clínicamente y por laboratorio.
La actividad bactericida temprana (ABT 0-2) fue calculada como el índice de caída en el número de unidades formadoras de colonias (UFC) en el esputo (expresada en unidades logarítmicas log₁₀) en los 2 primeros días. Se utilizó similar metodología para calcular el índice de actividad bactericida temprana extendida (ABT 2-7).

Resultados
Los autores seleccionaron 40 pacientes con tuberculosis y baciloscopia positiva reciente que fueron asignados aleatoriamente a recibir isoniazida, levofloxacina, gatifloxacina o moxifloxacina. Todos los pacientes tenían alta carga bacilar por baciloscopia y radiografías de tórax con cavidades pulmonares.
La actividad bactericida se calculó midiendo la disminución del recuento bacilar durante los 2 primeros días de monoterapia (ABT 0-2) y los últimos 5 días (ABT extendida 2-7). Durante el estudio, todos los fármacos disminuyeron significativamente el número de bacilos de M. tuberculosis viables. Se hallaron diferencias significativas en la ABT 0-2 entre los 4 grupos de pacientes. Hubo una diferencia significativa de la ABT 0-2 para el grupo que recibió isoniazida respecto de los que recibieron gatifloxacina y moxifloxacina, sin observarse diferencias significativas en los pacientes que recibieron altas dosis de levofloxacina. La actividad bactericida entre los días 2 y 7 fue equivalente para las 3 fluoroquinolonas. En cada grupo se promediaron los valores de C_máx, T_máx, vida media y ABC_0-24 (para isoniazida, ABC_0-12).
Los antibióticos fueron bien tolerados, sin que se presentaran efectos adversos graves. Todos los participantes completaron el tratamiento convencional para la tuberculosis al finalizar el ensayo. Ninguno de los pacientes desarrolló resistencia a isoniazida, rifampicina, etambutol ni pirazinamida ni a la droga asignada durante el estudio.

Discusión
Los autores establecieron una leve superioridad en la ABT 0-2 de isoniazida respecto de moxifloxacina, gatifloxacina y altas dosis de levofloxacina (1 000 mg diarios). No obstante, las fluoroquinolonas tienen buena penetración en lesiones tuberculosas y una buena actividad bactericida frente a bacilos tuberculosos de crecimiento rápido encontrados en el esputo de pacientes con tuberculosis pulmonar cavitada. La actividad bactericida entre los días 2 y 7 fue equivalente para las 3 fluoroquinolonas. En el análisis agrupado, la ABT extendida de 2 a 7 días de las fluoroquinolonas fue superior al de la isoniazida.
Si bien las fluoroquinolonas se utilizan en la actualidad para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar multirresistente, aún no se ha establecido su valor en reducir y mejorar el tratamiento de M. tuberculosis multisensible. Estudios preliminares de pacientes tuberculosos tratados con ciprofloxacina tuvieron resultados decepcionantes. Los resultados de ensayos con las nuevas fluoroquinolonas son más alentadores.
Estudios en modelos murinos con tuberculosis señalan una mejor concentración inhibitoria mínima (CIM) de las nuevas fluoroquinolonas respecto de las primeras quinolonas. No hay acuerdo en los estudios acerca de cuál de las nuevas fluoroquinolonas sería más bactericida, junto con los tuberculostáticos de primera línea, en esterilizar rápidamente los tejidos luego de varios meses de tratamiento.
Los autores encontraron una leve diferencia en la ABT 0-2 de moxifloxacina y gatifloxacina comparadas con isoniazida y un mayor poder de esterilización de las 3 fluoroquinolonas del segundo al séptimo día. El mayor poder de esterilización de las nuevas fluoroquinolonas en el tratamiento antituberculoso es importante debido a que la isoniazida posee muy poco o nulo poder de esterilización cuando se la usa asociada a rifampicina y pirazinamida.
Por su parte, la ABT 0-2 de altas dosis de levofloxacina fue similar a la de isoniazida. Estos resultados acuerdan con la mayor mediana de C_máx/CIM y ABC/CIM que presentó el grupo de levofloxacina comparado con el grupo de moxifloxacina y gatifloxacina. Las fluoroquinolonas tienen una acción bactericida dependiente de la dosis y la concentración frente a M. tuberculosis y otros patógenos. La levofloxacina en dosis de 750 mg a 1 000 mg se usa eficazmente en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente. Si bien se necesitan estudios con más pacientes para determinar la tolerabilidad a largo plazo de 1 000 mg de levofloxacina, los resultados de los autores señalan su excelente actividad frente a M. tuberculosis.
En los estudios farmacocinéticos se encontró que el ABC/CIM se correlaciona con la ABT 0-2 y es mayor para isoniazida, seguida por levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina.
Las limitaciones del estudio fueron varias. Fue un estudio abierto y el personal facultativo conocía las drogas que cada paciente recibía. Los estudios de ABT son laboriosos y la muestra fue limitada para detectar pequeñas diferencias en la actividad bactericida de cada grupo. Se incluyeron pacientes con baciloscopia positiva y alta carga bacilar para mejorar la probabilidad de detectar cualquier diferencia entre los grupos.
El estudio confirma que las nuevas fluoroquinolonas tienen buena ABT frente a M. tuberculosis. La ABT extendida 2-7 de las fluoroquinolonas puede ser levemente mayor que para la isoniazida. Los resultados de los autores sugieren que 1 000 mg diarios de levofloxacina son al menos tan activos como las nuevas fluoroquinolonas en el tratamiento temprano.
Los autores señalan que se justifican más ensayos de fases 2 y 3 con fluoroquinolonas para definir su eficacia en el tratamiento de la tuberculosis.