Todas las drogas pueden producir manifestaciones
secundarias no deseadas. Las reacciones adversas a drogas (ADR) a
menudo son consecuencia de la interacción del fármaco o de sus
metabolitos con su blanco principal o con otros blancos,
importantes en el funcionamiento celular. El conocimiento de
dichos blancos no sólo facilita la comprensión del mecanismo
subyacente de la ADR; también es útil en el desarrollo de
técnicas experimentales y de herramientas computarizadas para
análisis molecular. Los importantes avances en genética funcional
y estructural permiten tenere cada vez más un conocimiento
preciso de los mecanismos de ADR y ampliar las modalidades de
valoración de seguridad de los fármacos.
Tradicionalmente, la información se obtenía a partir de la
literatura médica en general, metodología que consume mucho
tiempo. Es por ello que una base de datos actualizada y con toda
la información disponible es una forma de facilitar notablemente
la tarea. Los datos más importantes tienen que ver con los
aspectos funcionales de los blancos de ADR, modo de interacción
del blanco con drogas y ligandos y efectos adversos debidos a la
unión del fármaco o metabolito químico a cada blanco.
Con estos aspectos en mente, los autores diseñaron una base de
datos: Drug Adverse Reaction Target (DART) con toda la
información disponible en la literatura en relación con las
propiedades moleculares de cada blanco y su correspondiente gen,
función fisiológica, distribución tisular y localización
subcelular. También se incluyen las enfermedades en las que cada
blanco puede tener un papel crucial, agonistas, antagonistas,
activadores e inhibidores, participación biológica y posibles
mecanismos del efecto adverso. También se generaron conexiones
con otras bases de datos.
Los blancos incluidos en la DART se obtuvieron a partir de la
búsqueda precisa en Medline, artículos de revisión, textos y
otras publicaciones. Se consideran blancos cuando el efecto
adverso es consecuencia de la alteración directa de su función
normal. Los efectos adversos pueden estar o no relacionados
(tipos A y B, respectivamente) con la principal acción
farmacológica de la droga. Aproximadamente el 75% de las ADR
pertenecen al tipo A y ocurren cuando se afecta el blanco que es
necesario en la respuesta terapéutica. En la mayoría de los
casos, las reacciones tipo A son reversibles y pueden reducirse
con el descenso de la dosis.
Las reacciones tipo B a menudo involucran metabolitos
químicamente reactivos de la droga. Entre otros, incluyen
alteración en la regulación de la expresión génica, de la
actividad celular y del balance celular externo e interno. La
información aún es incompleta; en algunas situaciones la
evidencia experimental no es suficientemente específica para una
determinada proteína o molécula, como blanco de ADR.
Recolección de datos y mecanismo de la búsqueda
Se puede acceder a la DART a través de
http://xin.cz3.nus.edu.sg/group/dart/dart.asp.
Se sabe que la deficiencia y la inhibición de algunas proteínas
importantes en la función celular normal pueden conducir a
efectos adversos. Un ejemplo está representado por la
ciclooxigenasa de la mucosa gástrica, que al ser bloqueada por la
aspirina puede ocasionar gastritis, erosiones y sangrado. Otro
ejemplo es la inhibición de la fosfodiesterasa por teofilina, que
se acompaña de náuseas y vómitos. Algunas drogas pueden
transformarse en agentes tóxicos por enzimas metabolizadoras como
la citocromo P450 o por mecanismos inmunológicos. Además, la
interacción de drogas con algunas proteínas involucradas en la
señalización celular también puede generar un efecto tóxico.
Los efectos adversos también pueden obedecer a desregulación de
la expresión génetica y alteración del equilibrio celular. Un
ejemplo es la ubiquinol-citocromo C reductasa (complejo III) que
forma parte de la cadena respiratoria mitocondrial. Esta enzima
oxida el ubiquinol reducido, genera un gradiente de protones y
reduce la citocromo C. Dosis elevadas de antimicina A pueden
inhibir la transferencia de electrones desde el grupo heme y la
inhibición del complejo de transporte de electrones puede ser
causa de debilidad muscular, fatiga, hipertensión, cefalea,
enrojecimiento facial, náuseas, confusión y agravamiento de
angina de pecho preexistente.
Según sus funciones, los blancos se agrupan en cuatro categorías:
receptores, transportadores, enzimas y otras proteínas. La base
de datos actualmente incluye 147 entradas para blancos proteicos.
Para los blancos enzimáticos se brindan datos sobre capacidad
catalítica y función. Se describen 187 reacciones adversas
distintas y 1b337 ligandos diversos como sustratos naturales,
químicos sintetizados y otros compuestos. Se categorizan como
agonistas o activadores y antagonistas o inhibidores de las
moléculas blanco.
Acceso a la base de datos
Se ingresa por el nombre del blanco o del ligando. También puede
accederse por el tipo de reacción adversa, función fisiológica o
vías biológicas. Todos los blancos toxicológicos están incluidos
en la lista por el nombre de la proteína o de los genes. Para un
blanco enzimático se dan las vías biológicas correspondientes y
la reacción catalítica. Hay una sección que permite conectarse
con otras bases de datos relevantes, como la SwissProt para
obtener información adicional.
La estructura tridimensional del blanco puede obtenerse mediante
el acceso a la base de datos Protein Data Bank (PDB). La
literatura relacionada se obtiene mediante el acceso a dos
entradas importantes: PubMed y TOXNET.
La base de datos de actualizará trimestralmente y se ha diseñado
un formato especial para las nuevas reacciones adversas que
pudieran aparecer. Sin embargo, la nueva información no formará
automáticamente parte de la base de datos principal hasta tanto
se valide en otras publicaciones.
Análisis preliminar de la base de datos
En la actualidad, la base consiste en 147 efectos adversos; las
enzimas representan el mayor número, 74. Se incluyen las seis
clases enzimáticas: 27 hidrolasas, 4 isomerasas, 2 ligasas, 27
oxidorreductasas, 9 transferasas y 5 liasas. La base también
incluye 47 receptores, 19 transportadores y otras 17 proteínas.
Entre la totalidad de los ADR, 36 proteínas también representan
los blancos terapéuticos más probablemente asociados con efectos
adversos tipo A, cuando el rendimiento terapéutico se afecta en
forma sustancial.
Conclusiones
La DART fue diseñada a partir de la información disponible en la
literatura mediante un esfuerzo sostenido y colectivo llevado a
cabo durante años; integra la información general de toxicidad y
función de los fármacos y sus respectivos blancos. El avance
rápido de la toxicología y la farmacología seguramente aportará
nuevos datos en forma constante. Más aun, el progreso en el
estudio de proteómicos y vías biológicas relacionadas con la
posible toxicidad y efectos adversos facilitará la comprensión de
los mecanismos subyacentes en las ADR. La información nueva puede
incorporarse a esta base de datos o puede conectarse con ella
para brindar una descripción adecuada acerca de los efectos
normales y adversos de las drogas, señalan finalmente los
autores.
EFICACIA DE UNA HERRAMIENTA INFORMATICA PARA LA DETECCION DE REACCIONES FARMACOLOGICAS EN ANCIANOS
Erlangen, Alemania
Las bases de datos de fármacos computarizadas constituyen una herramienta más en la detección y prevención de reacciones farmacológicas adversas en ancianos.
Drugs and Aging 20(10):769-776, 2003
Autores:
Egger T, Dormann H, Ahne G y colaboradores
Institución/es participante/s en la investigación:
Department of Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology, Department of Internal Medicine, University Erlangen-Nuremberg; Department of Geriatric Rehabilitation, Waldkrankenhaus St. Marien, Erlangen, Alemania
Título original:
[Identification of Adverse Drug Reactions in Geriatric Inpatients Using a Computerised Drug Database]
Título en castellano:
Identificación de Reacciones Farmacológicas Adversas en Pacientes Geriátricos Internados mediante el Empleo de una Base de Datos de Fármacos Computarizada
|
Introducción
Las reacciones farmacológicas adversas (RFA) constituyen un
problema frecuente en pacientes internados. De acuerdo con la
bibliografía, la incidencia de las RFA varía entre 1.5% y 35%,
con mayor riesgo en los ancianos debido a la elevada frecuencia
de patologías asociadas y de terapias farmacológicas múltiples.
El fenómeno ejerce un impacto económico importante debido a la
prolongación de la internación y al incremento de los costos en
el sistema asistencial. En los últimos años aumentaron los
esfuerzos para emplear sistemas de computación que permitan la
detección temprana de las RFA. Estos programas evitan los
problemas de medicación asociados con prescripción inadecuada.
Sin embargo, es escasa la información disponible acerca de estos
sistemas en la prevención de RFA. En la presenta experiencia los
autores evaluaron la capacidad de una base de datos (BD)
computarizada para predecir RFA mediante alertas electrónicas al
comparar los pronósticos de la computadora con las RFA que se
producen.
Métodos
La experiencia se llevó a cabo en el departamento de
rehabilitación geriátrica del hospital St. Marien de Alemania.
Todos los pacientes internados entre octubre de 2001 y febrero de
2002 fueron incluidos en la experiencia. Los fármacos
administrados y los diagnósticos fueron codificados. Un grupo de
trabajo (GT) compuesto por 2 farmacéuticos y un médico
controlaron la aparición de RFA durante la internación. De
acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) una RFA es
"una respuesta a un fármaco que es nociva y no buscada, y que se
produce con dosis normalmente utilizadas para la profilaxis,
diagnóstico o tratamiento de una enfermedad, o para la
modificación de una función fisiológica". La probabilidad de que
un fármaco produjera una RFA fue determinada mediante el puntaje
de Naranjo, con un espectro de -4 a 14 puntos; posible (1-4
puntos), probable (5-8 puntos) y categórica (9 puntos o más). Las
RFA se codificaron de acuerdo con una terminología de la OMS
(WHO-ART). Los eventos fueron clasificados como reacciones
predecibles (efectos adversos, reacciones farmacológicas
secundarias e interacciones farmacológicas) o impredecibles
(intolerancia, reacciones por idiosincrasia y alergia inducida
por el fármaco). La gravedad de las RFA se valoró de acuerdo con
una puntuación de -1 a 13. Para evaluar la posibilidad de evitar
cada RFA los autores utilizaron el criterio de Schumock y
Thornton.
En otro orden, la BD utilizada por los autores incluye las
características más esenciales de la información de cada droga.
La BD detecta automáticamente señales de posibles interacciones
farmacológicas (IF) y RFA cuando se ingresan al sistema los
fármacos utilizados por un paciente. El sistema clasifica las RFA
como frecuentes, ocasionales, raras, muy raras y posibles. En la
comparación de las RFA detectadas por el GT y la BD los autores
sólo tomaron en cuenta las señales de eventos frecuentes. La
sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo fueron
calculados sobre la base de las RFA detectadas por el GT como
medida de referencia.
La sensibilidad se definió como el porcentaje de pacientes que
experimentaron RFA detectados por la BD, y la especificidad, como
el porcentaje de sujetos RFA negativos no descubiertos por la BD.
El valor predictivo positivo se determinó como el porcentaje de
señales de la BD indicativas de RFA. Por último, los autores
calcularon la tasa de detección de la BD de acuerdo con los
síntomas, mecanismo de RFA y fármacos.
Resultados
La población de estudio comprendió 163 pacientes, quienes
recibieron en promedio 14 fármacos durante la internación. El
análisis reveló la detección de 309 señales de RFA por caso de
acuerdo con la BD. La herramienta informática detectó 3 533
señales cuando se consideraron sólo las RFA frecuentes. El GT
identificó 153 RFA en el 60.7% de la muestra. La cantidad
absoluta de RFA en cada paciente varió entre 0 y 5. La
sensibilidad de la BD ascendió al 47.5% y la especificidad al
1.6%. La BD predijo 64 RFA con la ayuda de 3 533 señales, con un
valor predictivo positivo de 1.8%. Por otra parte, la BD señalizó
un promedio de 12 posibles IF por paciente, con 2 198 señales en
total. En 24 casos (14.7%) el GT observó un total de 26 IF (0.16
eventos por individuo). Para este tipo de reacciones, la
sensibilidad ascendió al 58.3%, la especificidad al 1.4% y el
valor predictivo positivo al 0.9%. El GT clasificó las RFA como
posibles (53.6%), probables (45.8%) y definitivas (0.7%). Las
reacciones con menor probabilidad de aparición fueron detectadas
con mayor frecuencia por la BD respecto de las más probables.
Sólo las RFA leves (60.8%) y moderadas (39.2%) fueron reconocidas
por el GT cuando se centró en la intensidad de la reacción.
El programa de computación indicó principalmente las RFA leves.
Por otra parte, la mayoría de las RFA (80.4%) no fueron evitables
de acuerdo con el criterio de Schumock. La BD identificó más RFA
evitables que no evitables. La mayoría de las RFA (67.3%) fueron
predecibles, con dominio de efectos adversos e IF. Las reacciones
no predecibles, 32.7% de los casos, se debieron principalmente a
mecanismos de idiosincrasia. Las IF predecibles fueron
identificadas mejor por la BD que los efectos adversos,
reacciones secundarias y toxicidad. Respecto de las reacciones no
predecibles, un mayor porcentaje de reacciones por idiosincrasia
fue detectado en comparación con intolerancia y alergia inducida
por fármacos. Las RFA comprendieron principalmente complicaciones
gastrointestinales (26.1%), seguidas de trastornos hepáticos y
biliares (17.6%), cambios metabólicos (17%), efectos
cardiovasculares (8.5%) y reacciones dermatológicas (6.5%) de
acuerdo con la clasificación WHO-ART. La BD identificó
fundamentalmente RFA asociadas con trastornos hepáticos y
biliares y cambios metabólicos. Los agentes productores de RFA
reconocidos por el GT incluyeron fármacos cardiovasculares y
agentes que afectan la sangre, órganos hematopoyéticos y sistema
nervioso central. La mayor tasa de detección de la BD incluyó
drogas asociadas con sangre y órganos hematopoyéticos.
Conclusión
Los hallazgos indican que el empleo de una base de datos
computarizada para el monitoreo de reacciones farmacológicas en
ancianos tiene un uso limitado. Sin embargo, pueden alertar a los
médicos y aumentar la atención respecto de la aparición de
posibles eventos adversos. El sistema evaluado produjo demasiados
falsos negativos que atentaron contra la necesidad del paciente y
consumieron tiempo. Empero, la situación podría ser diferente con
el empleo de menos fármacos. En vista de los resultados, los
autores estiman necesario el diseño de algoritmos que incluyan
datos de laboratorio, diagnósticos y observación física para
aumentar la eficiencia de la herramienta informática en la
detección y prevención temprana de reacciones farmacológicas
adversas en la práctica clínica.
Autoevaluación de Lectura
¿Cuál es la principal limitación que presentan las bases de datos computarizadas utilizadas en la detección de reacciones farmacológicas adversas en ancianos?
A. Especificidad muy baja.
B. Costo elevado.
C. Necesidad de personal especializado.
D. Escasa colaboración de los pacientes.
Respuesta
Correcta
|
ANALIZAN LAS UTILIDADES Y LIMITACIONES DE LOS INDICES FARMACOLOGICOS
Bonn, Alemania
Aunque algunos índices farmacológicos pueden ser de gran ayuda para establecer la dosis óptima de determinado antibiótico en una infección particular, ciertos parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos deben ser tenidos en cuenta muy cuidadosamente.
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 52(6):893-898, Nov 2003
Autores:
Barger A, Fuhst C y Wiedemann B
Institución/es participante/s en la investigación:
Pharmaceutical Microbiology, University of Bonn, Bonn, Alemania
Título original:
[Pharmacological Indices in Antibiotic Therapy]
Título en castellano:
Indices Farmacológicos en Terapia Antibiótica
|
Desarrollo histórico de los índices farmacológicos
Con la introducción de las sulfonamidas en 1935 y de la penicilina en 1942 comenzó una
nueva era de tratamiento antibacteriano. Inicialmente, los esquemas de dosificación eran
empíricos a partir de las observaciones en animales y en virtud del éxito o fracaso en los
enfermos. La primera relación entre eficacia terapéutica y concentración de la droga en el suero
fue observada por Eagle y colaboradores en 1950, quienes encontraron que en animales «la acción
bactericida se detenía en forma abrupta tan pronto como los niveles séricos de penicilina
descendían a valores ineficaces». Más aún, observaron un estrecho paralelismo entre el tiempo
durante el cual la penicilina se mantenía en concentración bactericida y la eficacia terapéutica de
un determinado esquema. Un nivel mayor no se asociaba con curación más rápida de los animales.
Estas investigaciones forman la base del índice farmacológico T>CIM. El término
farmacocinética -que describe la relación entre concentración y tiempo de las drogas en el
hombre- fue originariamente usado por el pediatra F. Dost en 1953.
Durante las primeras etapas del tratamiento antibacteriano no se consideraba con precisión la
susceptibilidad o la resistencia de determinado germen a una droga. Hacia fines de la década del
50, cuando la farmacocinética se comenzó a estudiar en forma más detallada, comenzaron a surgir
las primeras observaciones en la relación entre concentración y tiempo en pacientes. Muchos
grupos evaluaron el patrón según la vía de administración del medicamento y la influencia del
peso corporal sobre la concentración de la droga. La mayoría de los grupos asoció la
concentración plasmática con la eficacia y Goodman & Gilman establecieron que el nivel en
sangre debía mantenerse dos o tres veces por encima de la concentración inhibitoria mínima
(CIM) encontrada in vitro.
En 1971 Naumann identificó la relación entre la concentración de la droga en un enfermo y la
susceptibilidad de un determinado germen. Sugirió que la eficacia de un antibiótico en una
infección particular podía definirse en términos de concentración farmacológica in vivo y
actividad antibacteriana según la CIM. El nivel sanguíneo apropiado para definir susceptibilidad
se relacionó con el nivel promedio de la droga en la mitad del intervalo entre las dosis (t = t/2).
Según Naumann, un patógeno es sensible cuando su CIM es igual o inferior que el nivel t /2. La
separación entre susceptibilidad intermedia y resistencia se define por el t /2 promedio en sangre
con dosis altas.
En 1974, el grupo de Klastersky evaluó la actividad bacteriostática y bactericida en el suero y
orina de 317 pacientes con cáncer e infecciones bacterianas. Comprobaron que cuando el título
pico de la actividad bacteriostática en suero era superior o igual a 1:8 había curación en el 80% o
más de los enfermos. La respuesta a la terapia en pacientes con infecciones del tracto urinario se
correlacionaba mejor con el nivel inhibitorio en orina; había curación clínica en al menos el 90%
de los casos cuando el título de la actividad bacteriostática en orina era igual o superior a 1:4. Este
parámetro -título pico de la actividad bacteriostática- se reflejó en el índice farmacológico
Cmáx/CIM. Aún hoy muchos grupos asocian un Cmáx/CIM
por encima de 8 con mejor evolución clínica.
Jaffe y colaboradores fueron los primeros en relacionar el área bajo la curva (ABC) de
concentración-tiempo con la CIM mediante el estudio de pacientes con uretritis gonocócica
tratada con penicilina. Se comprobó buena correlación entre curación e índice ABC > CIM/ABC
(área del ABC por encima de la CIM dividida por el ABC total).
Luego se aplicó el ABC bactericida (ABCB, inversa del título bactericida versus tiempo) a
la terapia con esteroides y warfarina; posteriormente el índice se utilizó en la comparación de la
eficacia de la terapia combinada con dos antibióticos. El área bajo la curva inhibitoria sérica
(ABCI) fue inicialmente empleada por Flaherty y colegas en 1988 en el contexto del tratamiento
de seis voluntarios con clindamicina. En 1993, este parámetro se integró con el índice
farmacológico ABC/CIM.
Un gran avance se obtuvo con el estudio de la eficacia de antibióticos en modelos animales. Craig
y su grupo dividieron la farmacología de los antibióticos en la farmacocinética (FC, perfil de la
relación entre concentración y tiempo de la droga en el huésped) y farmacodinámica (FD, efecto
antimicrobiano del antibiótico sobre el patógeno).
La International Society for Anti-Infective Pharmacology (ISAP), fundada en 1991, es
una entidad multidisciplinaria que promueve el estudio de la FC y FD de los antibióticos con la
finalidad de mejorar los esquemas terapéuticos. En función de su mecanismo de acción, las drogas
antibacterianas se dividen en fármacos antiinfecciosos dependientes del tiempo o de la
concentración.
Terminología FC/FD según la ISAP
Los autores brindan una lista de las definiciones que más habitualmente se utilizan en
relación con los índices de FC/FD.
Tiempo > CIM (T> CIM): es el porcentaje
acumulado de tiempo (24 horas) durante el cual la concentración de la droga supera a la CIM.
Este parámetro (mejor expresado por tc > CIM) se utiliza esencialmente para
predecir la eficacia de antibióticos dependientes del tiempo (por ejemplo, en el caso de los ß
lactámicos, glucopéptidos, macrólidos, clindamicina y oxazolidinonas). Las drogas que
pertenecen a este grupo muestran aumento escaso o nulo del efecto cuando se incrementa la
concentración. Habitualmente, el nivel óptimo es más de dos a cuatro veces la CIM para el
patógeno.
Razón pico/CIM (Cmáx/CIM): es el nivel pico dividido por la CIM. En la
literatura, el Cmáx/CIM también se expresa como pico/CIM, índice o cociente
inhibitorio. El parámetro se utiliza para predecir o describir el efecto antibacteriano de los
antibióticos cuya eficacia depende de la concentración. Los aminoglucósidos y las quinolonas
muestran mayor actividad con concentraciones más elevadas.
ABC/CIM:
es el ABC de concentración-tiempo sobre 24 horas dividido por la
CIM. Cuando no se especifica ningún otro período se asume que el ABC es el valor de 24 horas
en estado de equilibrio. Desde el punto de vista práctico, añaden los autores, la expresión
ABC/CIM debería utilizarse para mostrar la relación entre FC/FD que involucra al ABC y a la
CIM.
Este índice (ABC/CIM) se emplea para predecir la eficacia de antibióticos cuyo efecto depende de
la concentración; algunos grupos utilizan el ABCI como un índice universal. Debido a que las
definiciones en la literatura son variadas es difícil realizar una comparación. Sin embargo, muchos
adoptan la definición propuesta por el grupo de Schentag en 1991 que describieron al ABCI como
el cociente del área del ABC cuando la concentración está por encima de la CIM para un
determinado patógeno y la CIM. Posteriormente, Forrest y colaboradores definieron el ABCI
como el cociente del ABC24 y la CIM. Según la ISAP, el índice ABC/CIM debe
ser utilizado en todas las situaciones prácticas mientras que el ABCI debe reservarse para los
casos cuyos títulos inhibitorios han sido calculados.
Aplicación de los índices farmacológicos a los breakpoints
En términos de terapia con antibióticos, los gérmenes se clasifican en susceptibles, con
susceptibilidad intermedia y resistentes, mediante el uso de CIM límite (breakpoint, bp).
Lamentablemente, las organizaciones oficiales de los distintos países definen los bp según
criterios distintos. Por ejemplo, los bp clínicos de amoxicilina varían de un país a otro: en Suecia
un patógeno con una CIM de 8 mg/l se considera resistente mientras que el mismo
microorganismo es clínicamente sensible a amoxicilina en Gran Bretaña y los Estados Unidos.
La FC y FD de los antibióticos también se utilizan para predecir la evolución del tratamiento en
modelos in vitro, en modelos animales o en trabajos clínicos. Con una dosis de antibiótico
(con ABC y Cmáx conocidos), los bp de la FC y la FD pueden utilizarse para el
cálculo de un valor que permita establecer el bp de susceptibilidad. Aunque derivan de modelos
in vitro, se considera que predicen con elevada probabilidad el éxito de la terapia en el
hombre.
La CIM bp clínica, derivada de los índices farmacológicos, puede utilizarse para clasificar a los
microorganismos en clínicamente susceptibles o resistentes.
Adelman & Schentag desarrollaron un programa computarizado para profesionales que deseen
aplicar clínicamente los índices farmacológicos. El programa A.U.I.C (Antibiotic Utilization
Information and Consultation) está destinado a enseñar y contribuir a las decisiones
terapéuticas en pacientes con infecciones bacterianas. El programa calcula valores específicos de
ABC/CIM para una determinada dosis en función de parámetros estandarizados de funcionalidad
hepática y renal, y la CIM del patógeno. De acuerdo con el diagnóstico, datos demográficos y
factores relacionados con la infección, el programa selecciona posibles microorganismos a partir
de una escala de probabilidades.
Conclusiones
En virtud de lo señalado previamente, señalan los autores, es obvio que los bp de la FC/FD
fluctúa en relación con el punto de vista del investigador. Por ejemplo, al aplicar los bp promedio
de la FC/FD, el bp de la CIM de amoxicilina es de 0.6 o 1 mg/l. Las principales indicaciones de
amoxicilina son las infecciones respiratorias y urinarias. Si bien los valores de los gérmenes más
frecuentemente involucrados en las primeras están muy por debajo del bp de la CIM de 0.6 mg/l,
el valor de CIM para los microorganismos más comunes en infecciones urinarias están por encima
del bp. Es por ello que el éxito del tratamiento de infecciones urinarias con este antibiótico
obedece a las concentraciones elevadas que se logran en orina. El ejemplo muestra cómo la
aplicación directa de los bp a infecciones de distinta localización y por diferentes patógenos puede
conducir a conclusiones erróneas.
Según el paciente y el microorganismo, la FC puede variar considerablemente en el perfil de la
relación entre concentración y tiempo. El cálculo de la mayoría de los índices farmacológicos
habitualmente deriva de las concentraciones plasmáticas. Además, la penetración tisular de los
distintos fármacos es variable y puede modificarse aún más por la infección. Es por ello que en el
sitio de la infección las concentraciones por lo general son completamente distintas de las que se
registran en sangre.
La CIM para un determinado patógeno también varía sustancialmente en relación con su
determinación en sangre, orina o medios de cultivo. Es bien sabido que las condiciones
fisiológicas in vitro no se corresponden en forma absoluta con lo que ocurre in
vivo, aun cuando se empleen parámetros de cultivo perfectamente estandarizados. Aunque el
medio que se utiliza es aquel que permite el crecimiento óptimo de la bacteria, el tiempo de
generación en el sitio de infección o en membranas biológicas es mucho mayor. Más aún, la CIM
sólo hace referencia a la concentración que inhibe el crecimiento en forma visible luego de 18 a
24 horas de incubación. El efecto de un fármaco puede ser sustancialmente diferente del de drogas
del mismo grupo incluso cuando la CIM sea idéntica. Estos ejemplos muestran que la CIM puede
no ser de todo útil para poner de manifiesto el tipo de acción de un antibacteriano.
El incremento en el bp de FC/FD en asociación con una dosis mayor sugiere que esta última
característica debería acompañarse siempre de una eficacia más alta. Sin embargo, esta
correlación habitualmente sólo se da en un margen de concentraciones muy estrecho. Más aún,
algunos antibióticos pueden mostrar actividad reducida a altas concentraciones (efecto Eagle: este
investigador fue quien primeramente lo observó en relación con el uso de penicilina).
El programa A.U.I.C. es una ayuda para la mejor aplicación de los índices farmacológicos en la
práctica cotidiana; pero el programa, en opinión de los autores, debe utilizarse con cautela. Cabe
considerar también, señalan los autores, cuál es el verdadero beneficio: es evidente el riesgo de
dosis subóptimas o de sobredosis, ya que la variabilidad en los parámetros de FC/FD se asocia
per se con considerable variación de los bp. Estos deben evaluarse en estudios clínicos
prospectivos con un amplio número de pacientes para determinar la dosis óptima. Por último, es
esencial el ajuste de los bp de la FC/FD en función de la gravedad de la infección, la presencia de
patógenos gramnegativos y grampositivos, el efecto dependiente de la concentración y el tiempo y
de la localización de la infección es esencial.
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Trabajos Distinguidos, Medicina Farmaceútica
, integra el Programa
SIIC de Educación Médica Continuada
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