Resúmenes SIIC 

    EXPRESION DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO Y CARCINOGENESIS BRONCOPULMONAR

Título original: 
[Epidermal Growth Factor Receptor Expression in Pre-invasive and Early Invasive Bronchial Lesions] 
Título en castellano: 
Expresión del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico en las Lesiones Bronquiales Preinvasivas e Invasivas Incipientes

Introducción
El cáncer pulmonar es la causa más común de muerte por neoplasias en los países desarrollados y menos del 15% de los pacientes obtiene la curación o una sobrevida prolongada. La estadificación tumoral constituye el factor pronóstico más significativo de sobrevida, por lo cual el interés está centrado en la detección precoz del cáncer pulmonar y de las anomalías de la mucosa bronquial que pueden ser precursoras de éste. Los precursores del carcinoma pulmonar de células escamosas son bien conocidos e incluyen la displasia y el carcinoma in situ (CIS) que pueden ser detectados por broncoscopia con fluorescencia. El consenso de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la International Association for the Study of Lung Cancer (AIECP) elaboró un sistema de clasificación para las lesiones bronquiales preneoplásicas que demostró ser reproducible entre los patólogos con un nivel aceptable de variación interobservador e intraobservador. Sin embargo, poco se conoce acerca de su significación biológica, ya que algunos estudios sugirieron una evolución paralela de las anormalidades morfológicas y biológicas de estas lesiones. Los carcinógenos inhalados, como los benzopirenos y las nitrosaminas, pueden causar daños genéticos adquiridos en la mucosa de los fumadores y de los no fumadores.
La transformación maligna de las células epiteliales pulmonares es el resultado de una acumulación gradual de alteraciones genéticas y moleculares que involucran protooncogenes, genes supresores de tumores y los factores de proliferación y apoptosis. Estas alteraciones pueden perdurar por meses o años y su persistencia o regresión se asocia con la evolución de las lesiones. Entre los biomarcadores que se han implicado en el proceso de carcinogénesis se destaca el receptor del factor de crecimiento epidérmico (FCE-R) que participa en la motilidad celular, la adhesión, la invasión y la angiogénesis. El FCE-R se expresa solamente en la capa de células basales del epitelio pulmonar normal, pero está sobreexpresado en el 13% al 80% de los carcinomas pulmonares no microcíticos (CPNM): 24% a 89% de los tumores de células escamosas y 23% a 46% de los adenocarcinomas, y parece asociarse con un mal pronóstico. La amplificación de ADN (ácido desoxirribonucleico) ocurre en el 6% de todos los CPNM y en el 28% de los de células escamosas. El objetivo del presente trabajo fue evaluar la relación entre los cambios morfológicos del epitelio bronquial y la expresión del FCE-R para poder comprender mejor la clasificación de OMS/AEICP desde un punto de vista biológico.

Materiales y métodos
Participaron del estudio los pacientes con antecedentes de carcinoma de pulmón o cabeza y cuello o una exposición tabáquica mínima de 30 paquetes de cigarrillo/año. Se realizó broncoscopia fluorescente con anestesia local y se biopsiaron todas las áreas que hubiesen parecido anormales por fluorescencia entre febrero de 1996 y octubre de 2001. Los especímenes (fijados con formalina y embebidos en parafina) se examinaron histológicamente y por inmunohistoquímica para identificar el FCE-R. Tres observadores entrenados en el examen inmunohistoquímico evaluaron las muestras en forma independiente y se estableció un puntaje (0 a 3) sobre la base de la positividad (nivel del epitelio teñido) y de la intensidad de la tinción de las lesiones bronquiales, respectivamente. La sumatoria de ambos permitió obtener el índice de puntuación global de FCE-R. Para el análisis estadístico, las lesiones bronquiales se agruparon en 4 categorías de acuerdo con su histología (1: epitelio normal, hiperplasia y metaplasia, 2: displasia leve, 3: displasia moderada, 4: displasia grave y 5: CIS y tumores microinvasivos) y el puntaje global de FCE-R se dividió en 2: < 5 y > 5, Las comparaciones se efectuaron mediante las pruebas de chi cuadrado o exacta de Fischer.

Resultados
De los 124 participantes, 94 (74 hombres y 20 mujeres) proporcionaron material suficiente para evaluar la expresión del FCE-R. La edad mediana fue de 63 años (29-86 años), 28 pacientes eran fumadores, 49 ex fumadores, 2 no fumadores y 15 con hábitos desconocidos. El procedimiento broncoscópico se realizó en 20 individuos para la detección de cáncer pulmonar; en 14 preoperatoriamente por un carcinoma bronquial (n: 10) o de cabeza o cuello (n: 4); en 40 para seguimiento de un cáncer pulmonar previamente tratado; en 14 para seguimiento de un CIS, y en 6 por diferentes razones. Se evaluaron los siguientes especímenes: 13 epitelios pulmonares normales, 19 hiperplasias, 16 metaplasias, 10 displasias leves, 1 moderada y 10 graves, 14 CIS y 11 tumores microinvasivos. La tinción inmunohistoquímica reveló que el FCE-R estuvo presente sólo en las capas de células basales en el epitelio normal, la hiperplasia y las displasias leves y moderadas, mientras que más allá de las capas basales en 7 de 16 metaplasias (sólo en 2 en todo el epitelio), 7 de 10 displasias graves (en 6 de 10 en todo el epitelio, 60%), 12 de 14 (86%) CIS y 9 de 11 (82%) tumores microinvasivos (en estos 2 últimos en todo el epitelio). Estos resultados fueron estadísticamente significativos (p < 0.001). En cuanto a la intensidad de la tinción, los grados 2 y 3 se alcanzaron en 1 de 16 (6%) metaplasias, en ninguna displasia leve o moderada, en 6 de 10 (60%) displasias graves, en 6 de 14 (43%) CIS y en 6 de 11 (55%) tumores microinvasivos (p < 0.001). Un puntaje global de FCE-R > 5 se logró en 1 (6%) metaplasia, 6 (60%) displasias graves, 6 (43%) CIS y en 6 (55%) tumores microinvasivos (p < 0.001). Cuando todos estos datos se analizaron según la categorización histológica, sólo se mantuvo la diferencia estadística entre los grupos 2 y 4.

Discusión
Comentan los autores que los hallazgos de su estudio demuestran que la expresión del FCE-R cambia de acuerdo con el estadio de las lesiones bronquiales, se incrementa desde el epitelio normal al CIS y los tumores microinvasivos con un punto de corte estadísticamente significativo entre la displasia leve y la grave. Explican que estos resultados deben interpretarse en relación con los datos clínicos que muestran que en ausencia de tratamiento sólo el 2% de las biopsias no displásicas y el 3.5% de las displasias de bajo grado (leves y moderadas) progresan hacia lesiones de alto grado, mientras que el 37% de las displasias graves y el 87% de los CIS permanecen como lesiones de alto grado o recurren después de una regresión transitoria.
Basados en estos hallazgos, los investigadores recomiendan el seguimiento para las lesiones epiteliales de bajo grado, pero el tratamiento para la displasia grave que persiste por más de 3 meses y en forma inmediata para el CIS. Los factores clínicos y biológicos que influyen sobre la progresión o regresión de las lesiones bronquiales no han sido aclarados.
Por otro lado, como limitaciones a su estudio señalan, en primer lugar, el número reducido de pacientes, aunque según su conocimiento representa la serie más grande publicada sobre el FCE-R en lesiones pulmonares preneoplásicas. Hubo sólo un caso con displasia moderada que pudo evaluarse para FCE-R, por lo cual no se incluyó en el análisis estadístico y no pudo examinarse la hipótesis sugerida por otros autores de que la displasia moderada deba incluirse con las lesiones de alto grado. En segundo lugar, el análisis por inmunohistoquímica como el que se utilizó en este trabajo no está en la actualidad estandarizado ni validado para la identificación de FCE-R. La comparación con la técnica de biología molecular es importante para la interpretación correcta de los resultados y la obtención de una prueba de rutina reproducible. Sin embargo, las ventajas de la inmunohistoquímica son el mantenimiento de la arquitectura tisular y la posibilidad de localizar el antígeno en la lesión preneoplásica embebida en parafina. Por lo tanto, esta técnica probablemente sea la de mayor aplicabilidad y rentabilidad para el uso de rutina.
En conclusión, el presente estudio es el primero en evaluar la expresión del FCE-R en las lesiones bronquiales clasificadas de acuerdo con OMS/AIECP. Sus hallazgos sugieren que la displasia grave se comporta más como un CIS que como una lesión de bajo grado. El incremento en su tasa de expresión en la displasia grave, el CIS y los tumores microinvasivos en comparación con el epitelio normal, metaplásico y las displasias leve y moderada indican que el FCE-R puede ser un marcador temprano de la transformación maligna. Sin embargo, como la progresión neoplásica requiere factores adicionales, es necesaria la investigación de otros marcadores biológicos para determinar si realmente existe una diferencia biológica entre la displasia leve y la grave

  PROGRESOS EN EL TRATAMIENTO DE LOS TUMORES TESTICULARES GERMINALES

Título original: 
[Progresos en el Tratamiento de los Tumores Germinales de Testículo (TGT)] 
Título en castellano: 
Progresos en el Tratamiento de los Tumores Germinales de Testículo (TGT)

Introducción
El 90% de los tumores germinales de testículo avanzados de buen pronóstico, según la clasificación de la International Germ Cell Cancer Conference Group (IGCCCG), se curan con el esquema de quimioterapia con bleomicina, VP16 y CDDP (BEP). Pero en los pacientes de mal pronóstico, este mismo esquema de tratamiento proporciona menos de 50% de éxitos. Por lo tanto, los objetivos principales de la investigación clínica de los tumores germinales de testículo son intentar reducir la toxicidad en pacientes con buen pronóstico (dada la excelente tasa de curación que tienen) y aumentar la sobrevida en los casos de mal pronóstico.

Reducción de la toxicidad
La correcta estadificación reduce la toxicidad. Los medios de exploración disponibles (principalmente tomografía computada) tienen una alta incidencia de falsos positivos y falsos negativos, lo que conlleva la necesidad de costosas medidas, en tiempo o en toxicidad, o en ambos, para compensar los defectos.
Así, cuando una orquiectomía muestra invasión vascular, con riesgo de recidiva de 30% a 40%, se debería realizar una linfadenectomía de estadificación retroperitoneal o dos ciclos de BEP complementarios. La duda diagnóstica en la evaluación de la enfermedad residual luego de la quimioterapia puede obligar a realizar una resección, quimioterapia adicional o ambas. En ambos casos, la tomografía por emisión de positrones (PET) parece tener valor pronóstico y diagnóstico.
En el estudio de la enfermedad residual posquimioterapia, la PET demostró tener un gran valor predictivo en tumores no seminoma, discriminando fibrosis de teratoma o tumor viable. Su utilidad en el caso de los seminomas es más controvertida. En un estudio realizado, el resultado de la PET condicionó el manejo terapéutico de menos del 50% de los pacientes.
El valor pronóstico de la PET en la afectación retroperitoneal posorquiectomía también debe ser investigado. Un trabajo publicado informó de un valor predictivo positivo del 100%.
Para ayudar a resolver estas cuestiones, recientemente fue aprobado un ensayo de cáncer de testículo en el que se analiza el valor discriminatorio de la PET en cánceres en estadio I con criterios locales de mal pronóstico.

Mejoría de la sobrevida
Pese al éxito conseguido en el tratamiento de los tumores diseminados de células germinales, el 20% de los pacientes no responde y pasan a ser candidatos para tratamientos de investigación.
En los pacientes con tumores germinales de testículo de mal pronóstico, o en los que no responden a la BEP, se requiere de terapias más eficaces. La aternativa disponible en la actualidad consiste en quimioterapias basadas en ifosfamida, a la que responden alrededor del 10% al 15% de los pacientes, y regímenes de quimioterapia a dosis altas, que brinda respuestas positivas en alrededor del 20% al 30% de los pacientes. Nuevos fármacos han abierto más posibilidades de tratamiento, incluso como drogas de primera línea.

Taxol
Es un citostático con actividad en algunas neoplasias sólidas como los cánceres de mama, ovario y pulmón. En el caso de tumores germinales testiculares, se lo probó en pacientes refractarios a CDDP. En combinación con ifosfamida y cisplatino constituye el régimen TIP que obtuvo tasas de respuesta completa de 77% en estudios en fase II de pacientes previamente tratados. En la actualidad se está llevando a cabo un ensayo aleatorizado comparativo en un grupo de pacientes con tumores germinales de testículo de pronóstico intermedio, en que se compara BEP con una combinación de taxol y BEP. El objetivo es superar la barrera de eficacia del BEP (70% de curaciones en dicho grupo) y establecer su papel como droga de primera línea de tratamiento.

Gemcitabina
Es un fármaco citostático desarrollado en los últimos seis años, con actividad en el cáncer de vejiga y otros tumores sólidos. En el caso de los tumores germinales de testículo proporcionó un 22% de respuestas en pacientes con recidiva luego del tratamiento con quimioterapia a dosis altas. Es una buena opción en la terapia paliativa y su actividad sugiere que podría ser útil en fases precoces de la enfermedad.

Nuevos derivados del platino
El CDDP es el fármaco más activo en los tumores germinales testiculares. Sin embargo, es tóxico y su administración no es posible en situación de insuficiencia renal. En los últimos años han surgido una serie de derivados del CDDP con posible actividad en esta neoplasia. Uno de los fármacos en activa investigación es el oxaliplatino, útil en el cáncer de colon y que, a diferencia del carboplatino, tiene sólo una resistencia cruzada parcial con CDDP. En ensayos en fase II proporcionó 54% de respuestas en combinación con CDDP, isofosfamida, bleomicina o VP16. Un ensayo en marcha del grupo alemán de tratamiento de tumores germinales testiculares analiza la combinación de gemcitabina, oxaliplatino y taxol en pacientes con recaídas tras el tratamiento con BEP, resistentes o no a CDDP.

Biología molecular aplicada al diagnóstico y tratamiento del cáncer de células germinales La biología molecular en sus vertientes de diagnóstico y tratamiento es uno de los campos que más han crecido en la oncología general en los últimos años. El tumor germinal de testículo, por su excelente pronóstico, ha sido parcialmente marginado de este campo, en beneficio de otras neoplasias. Los estudios citogenéticos de los tumores germinales de testículo coinciden en que los cromosomas alterados con más frecuencia son el 1 y el 12. Pero la alteración más frecuente es el isocromosoma del brazo corto del cromosoma 12 (i12p), que se puede demostrar en 80% de los casos, así como la presencia de material aberrante de este cromosoma por técnicas moleculares más avanzadas en el restante 20%. Si la alteración del cromosoma 12 parece necesaria en la evolución a tumor germinal de testículo (se ha detectado su presencia incluso en CIS¹⁹), ¿podrían existir alteraciones moleculares específicas dentro de los i12+ que marquen diferencias pronósticas o terapéuticas?. El protooncogén c-kit que codifica una proteína de superficie que actúa como un receptor para el factor de crecimiento tirosinquinasa está localizado en 12q, y se expresa en el 100% de Cis, en la mayoría de los seminomas y en 20% de los tumores germinales testiculares no seminomatosos, lo que sugiere un posible papel en el proceso de desdiferenciación tumoral. La expresión de c-kit es también diferente en tumores germinales testiculares prepuberales y del adulto. Su sobreexpresión tiene además valor terapéutico, ya que está disponible en el mercado una molécula inhibidora de c-kit o STI-571. La STI ya demostró respuestas en la leucemia mieloide crónica y sarcomas del estroma gastrointestinal, y se aplicará próximamente en el tratamiento de tumores germinales testiculares refractarios a la quimioterapia.

Conclusiones
El cáncer de células germinales es un tumor curable y de excelente pronóstico. La cirugía agresiva de rescate, cualquiera que sea su localización posquimioterapia ha sido y seguirá siendo determinante para garantizar altas tasas de supervivencia, todo ello reflejo de una actividad investigadora preclínica y clínica que incrementó las tasas de supervivencia hasta el paradigma de la curación, pero desafortunadamente no en el 100% de los casos.
La apertura de la oncología a nuevos campos y tecnologías que ya se aplican puede evitar la muerte de muchos pacientes jóvenes. El cuánto y el cómo influirá en una mayor excelencia clínica en el manejo de estos pacientes se apreciará en los próximos años.

Autoevaluación de Lectura

¿Cuál es el cromosoma más frecuentemente afectado en los pacientes con tumores germinales testiculares?

A.El cromosoma 1.
B. El cromosoma 5.
C. El cromosoma 8.
D. El cromosoma 12.



Respuesta Correcta

POSIBLES MECANISMOS MOLECULARES DE LAS METASTASIS HEPATICAS DEL CANCER GASTRICO

RIESGO DE CANCER PULMONAR ENTRE LOS FUMADORES

Según el modelo aplicado por los autores, ¿cuál es el riesgo estimado a 10 años de aparición de un cáncer pulmonar en un individuo de 68 años fumador de 2 paquetes de cigarrillos/día desde hace 50 años?

A. 10%.
B. 15%.
C. 1%.
D. 0.07%.



Respuesta Correcta