ELEVADA EFICACIA DEL VALDECOXIB EN ANCIANOS
Kansas, EE.UU.
La falta de efecto sobre la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado de valdecoxib sugieren que puede tener un perfil clínico mejorado con respecto a los AINE no selectivos, particularmente en pacientes que presentan complicaciones hemorrágicas.
Journal of Clinical Pharmacology 43:504-513, 2003
Autores:
Leese Ph, Recker D y Kent J
Institución/es participante/s en la investigación:
Quintiles Phase I Services, Lenexa, Kansas, EE.UU.
Título original:
[The COX-2 Selective Inhibitor, Valdecoxib, Does Not Impair Platelet Function in the Elderly: Results of a Randomized Controlled Trial]
Título en castellano:
El Valdecoxib, un Inhibidor Selectivo de la COX-2, No Altera la Función Plaquetaria en los Ancianos: Resultados de un Estudio Controlado Aleatorizado
Introducción
Las drogas antiinflamatorias no esteroides (AINE) son ampliamente utilizadas en el tratamiento
del dolor y de la artritis, y son inhibidoras no selectivas de las ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y
COX-2), que producen prostaglandinas por la vía del ácido araquidónico. Las prostaglandinas
elaboradas por la COX-1 están involucradas en la homeostasia gastrointestinal y en la función
plaquetaria normal, mientras que las generadas por la COX-2 median el dolor y la inflamación.
Por lo tanto, al inhibir la COX-1, los AINE no selectivos se asocian con alto riesgo de úlceras,
perforaciones y hemorragias. La inhibición de la agregación plaquetaria dependiente de la COX-1
por los AINE no selectivos, sumada a su efecto deletéreo sobre la mucosa gastrointestinal,
exacerba aún más el riesgo de hemorragia. Los nuevos inhibidores selectivos de la COX-2, los
primeros de los cuales fueron celecoxib y rofecoxib, inhiben específicamente la COX-2 sin actuar
sobre la COX-1 aun en dosis superiores a las terapéuticas, y tienen por lo tanto actividad
analgésica y antiinflamatoria similar a los AINE no selectivos, sin muchos de sus efectos
adversos.
Material y métodos
Se trató de un estudio con un grupo en paralelo, aleatorizado, a doble ciego, en 47 adultos sanos
con edades de entre 65 y 95 años. Los individuos fueron asignados aleatoriamente a recibir
valdecoxib (en dosis de 40 mg 2 veces por día), ibuprofeno (800 mg 3 veces por día) o placebo.
Se requirió que los voluntarios no presentaran anormalidades clínicas significativas en el examen
físico o en las pruebas de laboratorio durante la visita de inclusión al estudio, y por lo menos
agregación plaquetaria del 60% en respuesta al araquidonato de sodio y al colágeno en
condiciones basales.
El período de pretratamiento fue el intervalo de 21 días anteriores a la administración de la
primera dosis del ensayo, y consistió en el monitoreo, la admisión y el período inicial, durante el
cual se recolectó la sangre para los estudios a realizar.
Durante el período de tratamiento, los individuos fueron referidos a la unidad de estudio dentro de
las 48 horas previas a recibir la primera dosis de la medicación analizada. Recibieron la
medicación de estudio o el placebo a los 15 minutos posprandiales en forma oral, a las horas 7, 15,
19 y 23 desde los días 1 a 7 que duró el ensayo. Al 8vo. día recibieron 1 dosis a los 15 minutos
posprandiales luego de las 7 de la mañana. Durante el último día de tratamiento se efectuó un
nuevo examen físico, y dentro de las 24 horas luego de la dosis final, se extrajo sangre para los
estudios finales de laboratorio.
Las variables de evaluación primarias fueron la agregación plaquetaria, las respuestas al
araquidonato de sodio, al colágeno y al adenosindifosfato (ADP), los tiempos de sangrado, las
concentraciones séricas de tromboxano B2 y la seguridad clínica general.
Se efectuaron análisis estadísticos no paramétricos debido a la pequeña cantidad de la muestra y a
la gran variabilidad de los datos; las comparaciones se realizaron por medio de las pruebas de
Kruskal-Wallis o exacta de Wilcoxon, con un nivel de significación de 0.05.
Resultados
De los 47 individuos incluidos, 15 entraron en el grupo que recibió placebo, 17 en el de
valdecoxib y 15 en el de ibuprofeno. Las características demográficas basales resultaron similares
en los 3 grupos. Para las 3 pruebas de coagulación utilizadas en la evaluación, valdecoxib no
presentó efectos observables sobre la agregación plaquetaria, mientras que ibuprofeno disminuyó
significativamente la agregación plaquetaria inducida por el araquidonato de sodio, con respecto a
valdecoxib y placebo en los días 1 y 8. La respuesta plaquetaria a la estimulación por colágeno o
ADP siguió el mismo patrón, aunque mostró mayor magnitud.
Se observaron pequeños cambios en el promedio del tiempo de sangrado en el grupo tratado con
valdecoxib, aunque no fueron significativamente diferentes de los del placebo en ningún
momento. Por el contrario, ibuprofeno incrementó el tiempo promedio de sangrado de 75 a
113 segundos en los días 1 y 8, con respecto a los valores iniciales.
El tratamiento con valdecoxib produjo pequeños cambios con respecto a los valores basales en la
concentración sérica de tromboxano B2, si bien no fueron diferentes estadísticamente a los del
placebo. Por el contrario, ibuprofeno produjo reducciones marcadas de 87% al 97% en los niveles
de tromboxano B2.
Valdecoxib fue bien tolerado a lo largo de todo el estudio. La incidencia de eventos adversos
fue del 53% en el grupo placebo, 59% en el grupo tratado con valdecoxib y 87% en el grupo
de ibuprofeno, si bien la mayoría de ellos fueron leves. Los más comunes fueron flatulencia,
cefaleas y somnolencia.
Discusión
En este ensayo, la dosis de valdecoxib de 40 mg 2 veces por día, superior a la aprobada en los
EE.UU. (10 mg/día) para el tratamiento de la osteoartritis y la artritis reumatoidea del adulto, no
afectó la función plaquetaria, como se determinó por medio de las respuestas a la agregación de
las plaquetas, tiempo de sangrado o producción de tromboxano B2. Estos hallazgos confirman la
falta de actividad de valdecoxib sobre la COX-1 y la selectividad sobre la COX-2. Por el
contrario, el AINE no selectivo ibuprofeno disminuyó marcadamente la agregación plaquetaria y
prolongó los tiempos de sangrado dentro de las 2 horas posteriores a una dosis única.
La vía del tromboxano A2 es una de las que llevan a la activación plaquetaria, aunque la respuesta
al araquidonato de sodio es una medición más sensible de los efectos sobre la COX-1, ya que
depende enteramente de la capacidad de las plaquetas para convertir el araquidonato de sodio en
tromboxano B2 por la vía de la COX-1. La agregación inducida por el colágeno no es mediada
totalmente a través de esta vía, y el ADP actúa por medio de un mecanismo diferente. EL ADP y
el colágeno fueron utilizados como controles, para demostrar que valdecoxib tampoco altera la
agregación plaquetaria a través de vías independientes de
la COX-1.
La falta de efecto sobre la agregación de las plaquetas con valdecoxib a 40 mg 2 veces por día
observada en este ensayo, sugiere que valdecoxib no parece estar asociado con hemorragias
durante la cirugía. Debido a que no inhibe la agregación plaquetaria, debería ser más seguro que
los AINE no selectivos para su uso en los pacientes añosos que van a ser sometidos a cirugía.
Además, la falta de efectos colaterales opioides, así como su eficacia analgésica, lo convierten en
un elemento adicional de utilidad para la terapia multimodal en los regímenes analgésicos
perioperatorios.
Conclusión
Este estudio demostró que en contraste con el AINE no selectivo ibuprofeno, valdecoxib no inhibe
ni disminuye la función plaquetaria en los individuos sanos añosos, aún cuando sea administrado a
una dosis de 40 mg 2 veces por día, superior a la dosis terapéutica de 10 mg/día aprobada en los
EE.UU. para el tratamiento de la osteoartritis y la artritis reumatoidea del adulto. El inhibidor
selectivo de la COX-2 valdecoxib probablemente no se asocia con hemorragia intraoperatoria
excesiva y presenta potencial clínico para el manejo del dolor posquirúrgico, particularmente en
los pacientes añosos.
Autoevaluación de Lectura
Los AINE no selectivos:
A. Disminuyen la agregación plaquetaria.
B. Aumentan la agregación plaquetaria.
C. No presentan efectos adversos gastrointestinales.
D. Disminuyen el tiempo de sangrado.
Respuesta
Correcta
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