LOS LINFOCITOS T Y LA BIOLOGIA DE LOS OSTEOCLASTOS
Cambridge, Reino Unido
La interacción entre linfocitos T y células dendríticas y la liberación específica de ciertas citoquinas parecen eventos cruciales en la diferenciación de precursores a osteoclastos en situaciones patológicas particulares.
Rheumatology 43(2):122-130, 2004
Autores:
O'Gradaigh D y Compston JE
Institución/es participante/s en la investigación:
Bone Research Group, University of Cambridge School of Clinical Medicine; Department of Medicine, Addenbrooke's Hospital, Cambridge, Reino Unido
Título original:
[T-Cell Involvement in Osteoclast Biology: Implications for Rheumatoid Bone Erosion]
Título en castellano:
Participación de las Células T en la Biología de los Osteoclastos: Consecuencias para la Erosión Osea Reumatoidea
Introducción
La erosión periarticular es el hallazgo patognomónico de la artritis reumatoidea (AR) cuya
expresión clínica son la deformidad articular, el dolor y la incapacidad. Los osteoclastos son células
especializadas del linaje macrofágico responsables de la resorción de hueso durante el
remodelamiento óseo. Estas células se ven en los sitios de erosión al igual que en modelos animales
representativos de la enfermedad. Los avances moleculares recientes permitieron comprender
mejor la regulación de los osteoclastos en aquellas situaciones que se caracterizan por resorción
ósea excesiva, como ocurre en la AR. La señal derivada de osteoblastos que regula la acción de los
osteoclastos (receptor activator of nuclear factor B ligand, RANKL) es idéntica a
la de la citoquina inducida por activación relacionada con el factor de necrosis tumoral (TRANCE).
A partir de esta similitud ha surgido el concepto de "osteoinmunología".
En este artículo, los autores hacen una breve revisión de la expresión de RANKL por linfocitos T y
de la interacción con células dendríticas (CD). La regulación osteoclástica por la expresión de
RANKL y otras citoquinas se comenta en tres situaciones en particular: en modelos animales
específicos, en osteoporosis y en periodontitis del adulto. Además, se proponen nuevas estrategias
terapéuticas en AR en función de estos hallazgos.
Remodelamiento óseo
A lo largo de la vida adulta el esqueleto sufre un remodelamiento continuo durante el cual
pequeñas zonas de hueso son absorbidas y reemplazadas por hueso nuevo. El proceso se lleva a
cabo en un compartimiento de remodelamiento (en el caso de hueso trabecular) o en la unidad
básica multicelular. En el espacio vascular los osteoclastos reabsorben hueso en los márgenes de la
estructura, paso seguido por la síntesis de sustancia osteoide por los osteoblastos, posteriormente
mineralizada. En condiciones normales existe un equilibrio entre la resorción y la formación de
hueso de manera tal de que en cada evento de remodelamiento no se produzca pérdida de hueso. En
forma opuesta, la osteoporosis surge como consecuencia de un desequilibrio entre la resorción y
formación ósea, con predominio de la primera.
La resorción ósea por parte de los osteoclastos requiere una señal de iniciación proveniente de los
osteoblastos y de células símil osteoblastos en estado de inactividad sobre la superficie ósea. Dicha
señal ha sido identificada en forma simultánea por dos grupos en 1988. El RANKL (antiguamente
denominado como osteoclast differentiation factor u ODF) se expresa en la superficie de
los osteoblastos e interactúa con el receptor específico RANK en la superficie de los osteoclastos y
de los precursores monocíticos circulantes. A través de una secuencia de proteínas adaptadoras, los
factores asociados con el receptor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) (TRAF), la señal se
asocia con la diferenciación de precursores, fusión y formación de osteoclastos multicelulares y
activación. Los osteoblastos también sintetizan factor estimulante de colonias de macrófagos (M-
CSF) un factor esencial en la sobrevida de los osteoclastos y osteoprotegerina. Esta última actúa
como un receptor soluble para el RANKL e inhibe la interacción entre RANKL y RANK. Al igual
que en otros muchos sistemas biológicos, la cantidad relativa de RANKL y de osteoprotegerina
regula la actividad de los osteoclastos. El equilibrio puede estar afectado por factores sistémicos y
locales como fuerza mecánica, citoquinas (como TNF-a) e interleuquina (IL) 1; prostaglandina
(PG) E2 y hormonas (estradiol, 1,25 dihidroxivitamina D3 y hormona paratiroidea
[PTH]).
Interacción entre células dendríticas (CD) y células T
Los linfocitos T CD4+ son las células que interactúan predominantemente con las CD, células
especializadas en la presentación antigénica. Sin embargo, los linfocitos T CD8+ también dependen
en gran medida de la activación de las CD. Las células T CD4+ se activan a partir de la unión del
antígeno al receptor de superficie (TCR). Sin embargo, a menos que existan otras señales de
coestimulación, el linfocito no se activa. Estas señales están representadas por la interacción entre
el CD28 en la célula T y el B7.1 (CD80) o el B7.2 (CD86) en la CD. El CTLA4 es un ligando
alternativo de CD80 y CD86 e inhibe la activación de las células T. La expresión de las moléculas
de coestimulación CD80 y CD86 se regula por la interacción entre el ligando de CD40 en linfocitos
T (CD40L) y el CD40 en las CD. La expresión de B7 también es inducida por los receptores símil
Toll (TLR), un grupo de receptores transmembrana que reconocen antígenos microbianos
compartidos (peptidoglucanos, lipopolisacáridos y ADN mitocondrial) con lo que se generan
señales adicionales de "peligro". El CD40L, un miembro de la superfamilia del receptor de TNF- a,
también induce maduración de CD y producción de citoquinas y protege contra la apoptosis de las
CD.
El RANKL, expresado por las células T, podría participar en la activación de células T por ciertos
virus, independientemente de la interacción entre el CD40 y el CD40L. La expresión de RANKL
aumenta luego de la activación del TCR, simultáneamente con la coestimulación atribuible al
CD28. Asimismo, los estudios in vitro mostraron expresión de RANKL en células T
cultivadas en presencia de concanavalina A o fitohemaglutinina. Llamativamente, el RANKL en la
superficie celular es fragmentado por una enzima convertidora de TNF-a (ADAM17), con la
formación de RANKL soluble biológicamente activo. Las dos formas de RANKL se inhiben por
osteoprotegerina; el ligando de CD40 aumenta la expresión de osteoprotegerina en células
dendríticas. De esta forma se inhibe la actividad del RANKL en un circuito de retroalimentación
negativa que limita la activación de células T y CD. La interacción RANKL-RANK entre células T
y CD también podría ser importante en la regulación de ciertas patologías autoinmunitarias, por
ejemplo diabetes. Recientemente se descubrió la participación de otra molécula en la interacción de
células T/CD en hueso, la DAP12. Esta última es una molécula de adaptación involucrada en la
transducción de señales de activación en muchas células inmunes, incluso células asesinas
naturales, granulocitos, macrófagos y CD.
Activación de células T y osteoclastos en enfermedad
Varios estudios mostraron expresión de RANKL en células T en sitios de mayor resorción
ósea. Las CD, los macrófagos tisulares y los osteoclastos comparten un precursor común de linaje
monocítico (CD14+). Estas células podrían diferenciarse en CD maduras, macrófagos u
osteoclastos según las características del microambiente tisular, especialmente en términos de
citoquinas. El factor transformante de crecimiento (TGF) ß actúa primariamente como un
desactivador de macrófagos inflamatorios, pero los efectos sobre los osteoclastos son complejos.
Un mecanismo alternativo en la diferenciación de precursores en osteoclastos o CD podría
depender de la expresión de TLR. Se ha visto que la activación de TLR-2, 3, 4 o 9 inhibe la
diferenciación de las células precursoras a osteoclastos, con lo cual se evitaría la invasión de
patógenos en hueso. El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)
también interviene en el pasaje de precursores a CD u osteoclastos. En conjunto, la evidencia
sugiere que la formación de osteoclastos es una respuesta específica a varias señales que actúan en
forma combinada, derivadas de hueso y de células inflamatorias más que la consecuencia inevitable
de la expresión de RANKL por parte de las células T.
Enfermedad periodontal en adultos: Un ejemplo de pérdida de hueso mediada por linfocitos T
La enfermedad periodontal es una patología inflamatoria común, asociada con resorción de
hueso alveolar. Aunque están involucradas muchas bacterias, P. gingivalis y A.
Actinomycetemcomitans son los más frecuentes. Las células T son importantes en el proceso,
esencialmente aquellas con producción de citoquinas correspondientes a un patrón colaborador
(Th) 1. Varios modelos animales mostraron en forma convincente que las células T CD4+ son
activadas en forma clásica dependiente de la presentación del antígeno y con la participación de
señales de coestimulación B7.1 y B7.2 inducidas por lipopolisacáridos. El resultado final es la
expresión de RANKL y de citoquinas inflamatorias. Se ha visto que la inhibición de la
coestimulación de B7 es suficiente para evitar la pérdida de hueso alveolar.
Expresión de RANKL en artritis reumatoidea (AR)
Aún se debate el papel preciso de los linfocitos T en AR. Sin embargo, se acepta que los
linfocitos y macrófagos interactúan en la producción de citoquinas responsables de muchas
características de la enfermedad. Las interleuquinas reflejan un patrón inflamatorio Th1 aunque
también se han documentado bajos niveles de interferón (IFN)α . Varios grupos mostraron
expresión de RANKL por las células T del tejido sinovial en pacientes con AR. Diversos estudios
demostraron expresión de RANKL por células T y su participación en la formación de osteoclastos
en AR. Aunque se han propuesto múltiples antígenos en la activación de linfocitos T en AR, la
evidencia aún es especulativa. Sin embargo, las células T activadas en tejido sinovial expresan
significativamente menos IFN-α que linfocitos T activados por otros mecanismos. Este fenómeno
es particularmente interesante ya que se ha visto que el IFN-α es un inhibidor crítico de la
formación excesiva de osteoclastos.
Células T en la osteoporosis por deficiencia de estrógenos
Los ratones sin timo, y por ende sin células T, no presentan osteoporosis luego de la
extirpación de ovarios. Estos animales tienen un fenotipo óseo básicamente normal, fenómeno que
sugiere que el remodelamiento óseo fisiológico no depende de células T. La información disponible
–aunque todavía no definitiva– sugiere que la expresión de TNF-a es crítica en la excesiva
resorción ósea mediada por RANKL que caracteriza la osteoporosis por deficiencia de estrógenos.
El hecho de que la terapia anti-TNF-a en dosis altas reduzca e incluso revierta la progresión
radiológica de la AR sugiere que dicha citoquina tiene un papel crucial en la erosión ósea, además
de su acción inflamatoria.
Interferón (IFN)-α
Debido a que la expresión de RANKL por linfocitos T es una consecuencia casi universal de
la presentación antigénica debe existir un mecanismo de regulación para evitar la formación
excesiva de osteoclastos. El IFN-α representa uno de ellos. El equilibrio de las señales en el tejido
inflamatorio adyacente al hueso influye decisivamente en la resorción final. El pretratamiento de
los precursores de osteoclastos con RANKL los torna resistentes a los efectos inhibitorios del IFN-
α, lo cual pone de manifiesto la importancia de la exposición precoz a células T que expresan
RANKL.
Otras citoquinas expresadas o reguladas por células T
De la interacción entre linfocitos y monocitos surgen factores solubles con actividad sobre los
osteoclastos, como TNF-a y ß e IL-1ß. Estas citoquinas inducen la expresión de RANKL en
osteoblastos. Además, ambas citoquinas aumentan la capacidad de resorción de los osteoclastos en
forma independiente de células del estroma. La formación de osteoclastos a partir de precursores
CD14+ –mediada por TNF-a e independiente de RANKL– es un proceso que depende de los
linfocitos T y que se bloquea con el agregado de antagonistas de los receptores de IL-1. La
expresión en células T de citoquinas inductoras de osteoclastos en respuesta al TNF-a e IL-1 está
mediada por la IL-7 que deriva de células del estroma. La IL-7 es producida por los fibroblastos
sinoviales en AR en respuesta al TNF-a e IL-1. Los fibroblastos y monocitos también expresan IL-
15, un fuerte activador de la expresión de TNF-a por células CD14+, que aumenta el número de
osteoclastos. La IL-15 también estimula la producción de IL-17, exclusivamente expresada en
células T de memoria activadas. Se la encuentra en cantidades altas en tejido sinovial de AR. La
mayor formación de osteoclastos en respuesta a la IL-17 requiere la expresión de RANKL por los
osteoblastos. La IL-17 también induce la formación de IL-6, TNF-a e IL-1 que interactúan en la
patogenia de la erosión articular. La concentración de IL-18 es mayor en tejido sinovial de AR
respecto del de osteoartritis. Paradójicamente, la expresión de IL-18 por los osteoblastos induce la
expresión de GM-CSF que inhibe la formación de osteoclastos.
La terapia génica de IL-4 inhibe por completo la expresión de IL-17 por las células CD4+, con lo
cual se evita la erosión ósea. Sin embargo, los resultados observados in vivo difieren de los
que se encontraron in vitro, fenómeno que demuestra una vez más la compleja interacción
entre citoquinas y células adyacentes, esencialmente entre células T y precursores de osteoclastos.
Osteopontina
La osteopontina es una proteína de la matriz ósea que promueve adhesión y diseminación de
osteoclastos en la superficie del hueso. En AR, la expresión de osteopontina casi se limita a
fibroblastos y se ha visto que es crucial en la resorción osteoclástica en estados patológicos. Los
estudios en ratones deficientes en osteopontina mostraron una reducción sustancial de la patología
articular.
Estrategias terapéuticas
Aunque hay evidencia de formación de osteoclastos en forma independiente del RANKL en
ciertas condiciones experimentales, varias líneas de investigación confirman la importante
participación de la molécula en la producción de osteoclastos en AR. En animales sin expresión de
RANKL, la erosión ósea aunque no la cartilaginosa se reduce en forma considerable. La
destrucción ósea mediada por TNF-a se suprime con el inhibidor de RANKL osteoprotegerina,
fenómeno que sugiere una vez más la importancia del RANKL en la formación y activación de
osteoclastos. En un modelo de artritis inducida por adyuvante, el tratamiento con osteoprotegerina
al inicio de la enfermedad se asocia con pérdida mínima de hueso trabecular y cortical y con
reducción importante del número de osteoclastos. Asimismo, se limita considerablemente el daño
cartilaginoso.
Una de las líneas de investigación terapéutica compara el efecto de osteoprotegerina y pamidronato
en forma aislada o en combinación y del anti-TNF-a infliximab. Como era de esperar, la
inflamación sólo se suprimió en forma notable en este último caso. Aun así, la valoración clínica y
radiológica demostró una eficacia similar de osteoprotegerina o pamidronato y un efecto más
importante en animales tratados con ambos agentes. Por su parte, los tratamientos combinados
destinados a contrarrestar el efecto de citoquinas erosivas (IL-17 e IL-1) e inflamatorias (IL-1 y
TNF-a) parecen promisorios. Lo mismo ocurriría con los inhibidores de ADAM17. La ciclosporina
retrasa considerablemente la progresión radiológica pero también se asocia con osteopenia. Otros
inhibidores de células T están siendo investigados ya que podrían ser importantes al inhibir la
expresión de RANKL.
Resumen
Las células T y especialmente las CD4+ con un fenotipo Th1 expresan RANKL en respuesta a
la presentación de antígeno o activación por citoquinas. El RANKL es necesario para la interacción
de los linfocitos T con las CD así como en la formación y activación de osteoclastos. La
participación de las células T en este proceso parece ser consecuencia de varios eventos que actúan
en forma combinada como expresión de RANKL, interacción con monocitos y formación de otras
citoquinas inductoras de osteoclastos (IL-17, IL-1, TNF-a y TGF-ß). Además podrían ser
necesarias otras señales adicionales a partir del microambiente óseo. La inhibición de RANKL con
osteoprotegerina reduce significativamente la erosión ósea en varios modelos animales de
enfermedad articular. La importancia in vivo aún es, no obstante, incierta, señalan
finalmente los autores.
Autoevaluación de Lectura
¿Cuál de las siguientes interleuquinas (IL) interviene en la formación de osteoclastos?
A. IL-15.
B. IL-7.
C. IL-1.
D. Todas ellas.
Respuesta
Correcta
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