El trasplante renal permite corregir la mayoría de las anomalías
metabólicas que causa la osteodistrofia renal. Sin embargo, una gran proporción
de los pacientes desarrollan osteoporosis y otras lesiones óseas luego del
trasplante, relacionadas en parte al tratamiento inmunosupresor. Investigadores
del Centro de Urología y Nefrología, Mansoura, Egipto, se propusieron en este
estudio analizar la utilidad de diversos agentes farmacológicos sobre la
enfermedad ósea postrasplante en una población pediátrica.
Se incluyeron en un análisis prospectivo 60 pacientes pediátricos con osteopenia
u osteoporosis que habían recibido un trasplante renal alogeneico de donante
vivo. La edad media al momento del trasplante fue de 13.4 años. Los pacientes
fueron divididos en forma aleatoria en 4 grupos: el grupo 1 correspondió al
control, el grupo 2 recibió alfacalcidol oral en una dosis diaria de 0.25 μg,
el grupo 3 recibió alendronato oral en una dosis diaria de 5 mg y el grupo 4
recibió 200 UI/día de calcitonina nasal. Todos los pacientes recibieron además
500 mg diarios de calcio por vía oral. Se evaluaron parámetros de recambio óseo
y metabolismo cálcico. La densidad mineral ósea (DMO) se determinó por
absorciometría de rayos X de energía dual antes y luego de 12 meses de
tratamiento. Se determinaron también parámetros bioquímicos séricos incluyendo
creatinina, calcio, fósforo, albúmina y fosfatasa alcalina, así como los niveles
de paratohormona. Como medida del recambio óseo se midió la osteocalcina sérica
como marcador de formación ósea y la deoxipiridinolina urinaria como marcador de
la resorción.
Cada grupo de tratamiento comprendía 15 pacientes. No existían diferencias
significativas entre las características de los pacientes en los distintos
grupos. No se registraron diferencias de importancia entre los grupos pre y
postratamiento con respecto a los parámetros bioquímicos analizados. Tampoco se
detectaron diferencias estadísticas entre los marcadores de composición corporal
y masa grasa entre los grupos antes y después del estudio. Sin embargo, al final
del mismo, el grupo control evidenció pérdida significativa de la masa ósea,
mientras que todos los grupos que recibieron tratamiento mostraron mejoras de
consideración en su DMO. El análisis estadístico demostró que los pacientes que
recibieron alfacalcidol tuvieron una mejor evolución de su DMO comparados al
resto.
Este estudio demostró mejora significativa en la DMO de los pacientes
postrasplante renal que recibieron tratamientos antiresortivos con diferentes
drogas comparados al grupo control. Estos resultados sugieren la posible
utilidad de estas drogas como tratamiento profiláctico antes o luego de un
trasplante renal para evitar el consecuente desarrollo de osteopatías médicas.
Todos los tratamientos fueron seguros y fáciles de administrar.
ETIOLOGIA Y TRATAMIENTO DE LAS ALTERACIONES OSEAS EN ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES
Pittsburgh, EE.UU.
Los pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino tienen más riesgo de presentar osteoporosis y fracturas patológicas que afectan considerablemente la calidad de vida. Los bifosfonatos representan una de las estrategias de tratamiento farmacológico de mayor eficacia.
Journal of Clinical Gastroenterology 38(3):218-224, Mar 2004
Autores:
Harpavat M, Keljo DJ y Regueiro MD
Institución/es participante/s en la investigación:
Inflammatory Bowel Disease Program, Children's Hospital of Pittsburgh; Division of Pediatric Gastroenterology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, EE.UU.
Título original:
[Metabolic Bone Disease in Inflammatory Bowel Disease]
Título en castellano:
Patología Metabólica Osea en Enfermedades Inflamatorias del Intestino
La osteoporosis (OP) se caracteriza por descenso de la masa ósea;
tiene un efecto negativo sustancial sobre la calidad de vida. La
OP se asocia con elevado índice de morbilidad y se estima que el
20% de las personas que experimentan una fractura de cadera morirá
en el transcurso del año siguiente. Cada vez se reconoce más que
los enfermos con patologías intestinales inflamatorias tienen
mayor riesgo de OP por diversos mecanismos. Varios estudios
confirmaron el descenso de la densidad mineral ósea (DMO) en
sujetos con enfermedad de Crohn y, en menor medida, con colitis
ulcerosa en comparación con individuos sanos. Sin embargo, los
resultados no han sido uniformes en términos de mayor riesgo de
fracturas en pacientes con estas enfermedades inflamatorias del
intestino (EII). En este artículo, los autores revisan la
fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la OP en estos
pacientes.
Fisiología ósea normal
El hueso sano sufre permanentemente remodelamiento en las
denominadas unidades básicas multicelulares (BMU). Estas unidades
consisten en osteoclastos que participan en la resorción ósea y
osteoblastos, responsables de la formación de hueso nuevo. En
respuesta al estrés mecánico o a la agresión, los osteoblastos se
activan y envían una cascada de señales a los osteoclastos y a los
precursores de osteoclastos. El resultado final es la
diferenciación y activación de estos últimos. Los osteoclastos
maduros son atraídos a la superficie del hueso donde comienzan con
la resorción. Una vez que se completa la resorción, los
osteoclastos sufren apoptosis. Posteriormente los osteoblastos son
reclutados a la región; comienzan a sintetizar colágeno y empieza
el proceso de mineralización. Cuando este proceso culmina, el
remodelamiento comienza nuevamente. La actividad de los
osteoclastos y osteoblastos está estrechamente regulada, de manera
tal que la resorción ósea es igual que la formación de hueso.
Cuando la primera es superior, hay pérdida neta de masa ósea.
Alteraciones en cualquier etapa del proceso de reclutamiento,
activación, diferenciación o apoptosis pueden asociarse con
desequilibrio en el remodelamiento óseo con pérdida de hueso y OP.
OP en la población general
La edad avanzada, el sexo femenino, el antecedente familiar o
personal de OP o fracturas, la raza blanca, el bajo peso, la
menopausia precoz, tabaquismo y ciertos tratamientos son algunos
de los factores de riesgo de OP.
El pico de masa ósea se logra entre los 20 y los 30 años; tanto
los hombres como las mujeres pierden masa ósea en relación con la
edad, esto se inicia en la cuarta a la quinta década de la vida. A
medida que se envejece, la masa ósea disminuye y el riesgo de OP
aumenta. La pérdida de hueso se acelera en las mujeres luego de la
menopausia. Las pacientes caucásicas y asiáticas tienen más riesgo
de OP que las afroamericanas.
OP en EII
La causa de la OP en estas patologías es multifactorial.
Obedece al tratamiento con corticoides, a la presencia de
citoquinas inflamatorias y a trastornos en la nutrición y
absorción.
Corticoides
Contribuyen de manera importante con la desmineralización del
hueso. Ejercen un efecto inhibitorio directo sobre los
osteoblastos, inhiben factores de crecimiento e incrementan la
apoptosis de osteoblastos. Asimismo, aceleran la resorción ósea al
reducir la producción de andrógenos y estrógenos y al incrementar
la producción de hormona paratiroidea. Los glucocorticoides
también afectan la absorción intestinal de calcio y elevan su
eliminación renal. Independientemente de la enfermedad, más del
50% de las personas que son tratadas con esteroides en forma
prolongada presentan OP. La mayor parte de la pérdida de masa ósea
tiene lugar en las primeras semanas a meses de terapia. Varios
estudios demostraron una correlación directa entre los esteroides
y el descenso de la DMO en pacientes con EII. Un estudio
transverso en 117 individuos con enfermedad de Crohn mostró que
los sujetos con OP tenían una mayor dosis acumulada de corticoides
a lo largo de la vida en comparación con aquellos que no habían
recibido estos fármacos. Otra investigación mostró un descenso en
la formación de hueso nuevo en los enfermos tratados con
corticoides. Los esteroides que se metabolizan rápidamente
(budesonida) tienen menor absorción sistémica en comparación con
los esteroides estándar (prednisona y prednisolona). Sin embargo,
hasta la fecha el único trabajo publicado al respecto mostró que
los enfermos tratados con budesonida no tenían ventajas en
términos de preservación de la masa ósea en comparación con los
pacientes que recibieron dosis bajas de prednisona.
Los esteroides son drogas ampliamente indicadas en niños con EII.
Se ha visto que la dosis de más de 7.5 mg por día o la exposición
durante más de 12 meses a lo largo de la vida se asocian con un
descenso significativo de la DMO. Cuanto mayor la dosis acumulada
de prednisolona, menor la DMO de columna lumbar. No obstante, no
todas las investigaciones han mostrado una relación entre el uso
de corticoides y DMO baja en pacientes con EII. Por otra parte, se
ha diagnosticado OP en niños con estas patologías, nunca tratados
con esteroides.
Otros factores de pérdida de masa ósea
Las citoquinas proinflamatorias circulantes aumentan la
actividad de los osteoclastos. El factor de necrosis tumoral α
inhibe la diferenciación de los osteoblastos e induce la
diferenciación y supervivencia de los osteoclastos.
La nutrición inadecuada en pacientes con EII es consecuencia de la
anorexia, malabsorción, pérdida excesiva de nutrientes y aumento
de la demanda metabólica. La absorción escasa de calcio y de
vitamina D puede contribuir con la reducción de la DMO en algunos
pacientes. Se detectaron niveles bajos de 1,25 dihidroxivitamina D
en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa respecto
de los controles. Finalmente, añaden los autores, las proteínas
necesarias para la mineralización del hueso dependientes de la
vitamina K pueden absorberse mal por alteraciones en la flora del
colon y por trastornos en la absorción de las grasas que conducen
a deficiencia de la vitamina.
Evaluación de la OP
DMO
La medición de la DMO representa el mejor método para
diagnosticar OP, para predecir el riesgo de fracturas y para
monitorear la progresión de la pérdida de masa ósea y la respuesta
al tratamiento. La densitometría (DXA) es la herramienta estándar
de medición ya que es rápida, económica, requiere mínima radiación
y es reproducible. Se utilizan varias partes del cuerpo para
calcular el contenido mineral óseo y el área de hueso. El
contenido mineral en gramos se divide por el área en
cm2 y se obtiene la DMO en g/cm2. La DMO
calculada se compara con valores de referencia que se basan en el
pico de masa ósea de adultos sanos jóvenes y que se expresan como
puntaje T: número de desviaciones estándar alejadas del
promedio. La Organización Mundial de la Salud define
osteopenia al puntaje T de –1 a –2.5 y OP al puntaje T
de –2.5 o inferior. En niños se emplea el puntaje Z que
representa el número de desviaciones estándar alejadas de la DMO
esperada en función de la edad, sexo y raza. La mineralización
ósea en niños se correlaciona con el tamaño del cuerpo y con la
maduración sexual; a menudo se compromete en niños con EII. Por el
momento no se dispone de definiciones de osteopenia y OP en
poblaciones pediátricas.
La tomografía computarizada cuantitativa (QCT) brinda una medición
volumétrica verdadera. La desventaja de la DXA, en comparación con
la QCT, es que la DMO real en personas de baja estatura puede ser
subestimada. Por este motivo, los niños con retraso del
crecimiento por EII pueden tener DMO baja por DXA pero DMO normal
por QCT. Aun así, se prefiere la DXA por la menor exposición a
radiación, por el menor costo y por el mayor índice de precisión.
La medición cuantitativa por ultrasonido (QUS) se está explorando
cada vez más en términos de DMO y estructura del hueso. No emplea
radiación y podría ser otro instrumento útil en la determinación
de la DMO.
Marcadores de recambio óseo
Parece existir relación entre los marcadores bioquímicos de
recambio óseo y las mediciones de DMO. Los marcadores son
productos del metabolismo óseo que circulan en plasma y se
eliminan por orina. Se los relaciona con la formación y resorción
ósea en un momento determinado. Se vio que los pacientes que
responden a los tratamientos que inhiben la resorción ósea tienen
menor concentración de N-telopéptidos, marcadores de resorción
ósea y de actividad de osteoclastos en orina. También se vio que
los N-telopéptidos urinarios son marcadores sensibles de la
resorción ósea y de la pérdida de masa ósea en vértebras en
pacientes con EII. La concentración de osteocalcina, un marcador
de formación ósea, es inhibida por la prednisona.
Tratamiento
Los tratamientos aprobados por la Food and Drug
Administration (FDA) para la prevención y tratamiento de la OP
en adultos incluyen la terapia hormonal de reemplazo, el
raloxifeno, los bisfosfonatos y la calcitonina. Las
recomendaciones actuales de la National Osteoporosis Foundation
establecen el tratamiento farmacológico en las siguientes
situaciones: mujeres con una fractura de vértebra o cadera;
pacientes con puntaje T mayor de –2 en ausencia de factores
de riesgo; mujeres con puntaje T inferior a –1.5 y factores
de riesgo y enfermos tratados con corticoides con puntaje T
inferior a –1.
La información en términos de tratamiento de la DMO baja en
pacientes con EII es escasa. Un estudio en sujetos con enfermedad
de Crohn tratados con 1 g de calcio y 400 UI de vitamina D o
placebo no encontró beneficio en la DMO al año en las
determinaciones de la DXA. En cambio, en otra investigación se
observó que la administración de 1 000 UI de vitamina D por día en
pacientes con enfermedad de Crohn evitaba la pérdida ósea en
muñeca.
Aunque el beneficio de los bisfosfonatos en la prevención y
tratamiento de la OP ha sido bien establecido, la información en
pacientes con EII es limitada. En el único estudio a doble ciego,
aleatorizado y controlado con placebo la administración de 10 mg
diarios de alendronato se asoció con aumento de la DMO de columna
lumbar. La FDA aprobó el uso de esta droga en la prevención de la
OP posmenopáusica y en el tratamiento de la pérdida de masa ósea
en hombres y mujeres en asociación con el uso prolongado de
corticoides.
Abordajes para lograr la salud ósea en pacientes con EII
Los sujetos con fractura vertebral, las mujeres
posmenopáusicas y los pacientes tratados con esteroides durante 3
meses o más deberían ser sometidos a DXA. En presencia de un
puntaje T inferior a –1 (normal) están indicadas las
medidas preventivas como la ingesta de cantidades adecuadas de
calcio y de vitamina D, ejercicio físico, interrupción del hábito
de fumar, evitar el consumo excesivo de alcohol, minimizar el uso
de esteroides y corregir el hipogonadismo. Los enfermos con DXA
normal pero con factores de riesgo deben ser sometidos a un nuevo
estudio en 2 a 3 años. En presencia de un puntaje T de –1 a
–2.5 (osteopenia) corresponde indicar medidas profilácticas y
repetir la DXA. En cambio, si se registra osteopenia en un enfermo
que ha recibido esteroides en forma prolongada está indicado el
tratamiento con bisfosfonatos.
Aunque no hay recomendaciones pediátricas puntuales, el abordaje
en términos de rastreo y de ingesta adecuada de calcio y vitamina
D parece semejante.
Conclusión
Los enfermos con EII tienen más riesgo de tener reducción de
la DMO y OP. La DXA está indicada en sujetos con enfermedad de
Crohn o colitis ulcerosa con fracturas vertebrales o con uso
prolongado de esteroides. Los pacientes con osteopenia u OP deben
comenzar las medidas preventivas y debe plantearse en ellos el
inicio del tratamiento con bisfosfonatos.
Autoevaluación de Lectura
¿Qué elementos contribuyen a la osteoporosis que suele observarse en pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino?
A. Tratamiento prolongado con esteroides.
B. Citoquinas proinflamatorias.
C. Trastornos de nutrición y absorción.
D. Todos ellos.
Respuesta
Correcta
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LA MASA Y LA FUERZA MUSCULAR PUEDEN SER INCREMENTADAS POR INACTIVACION DE LA MIOSTATINA
Berlín, Alemania
Los resultados de este estudio sugieren la posibilidad de que la masa y la fortaleza muscular puedan ser terapéuticamente incrementadas por medio de inactivación de la miostatina en pacientes con patologías de emaciación muscular.
New England Journal of Medicine 350(26):2682-2688, Jun 2004
Autores:
Schuelke M, Wagner KR, Stolz LE y colaboradores
Institución/es participante/s en la investigación:
Departments of Neuropediatrics, Pediatric Radiology and Neonatology, Charité, University Medical Center Berlin, Berlín, Alemania
Título original:
[Myostatin Mutation Associated with Gross Muscle Hypertrophy in a Child]
Título en castellano:
Mutación de la Miostatina Asociada con Gran Hipertrofia Muscular en un Niño
Introducción
La debilidad y la emaciación muscular se encuentran entre los trastornos más comunes hereditarios y adquiridos e incluyen distrofias musculares, caquexia, y emaciación relacionada con la edad. Debido a que no existe un tratamiento generalmente acepta
do para mejorar la masa y la fortaleza musculares, esas condiciones plantean un problema sustancial para los pacientes, así como para la salud pública. Consecuentemente, ha habido considerable interés en un inhibidor del crecimiento muscular recientement
e descrito, la miostatina o factor 8 de diferenciación y crecimiento muscular (GDF-8, por su sigla en inglés), que pertenece a la superfamilia de los factores ? transformadores del crecimiento de las proteínas secretadas, que controlan el desarrollo y la
diferenciación de los tejidos en todo el cuerpo. El gen de la miostatina se expresa casi exclusivamente en células del linaje musculoesquelético durante el desarrollo embrionario, así como en los animales adultos, y funciona como regulador negativo del
crecimiento muscular.
La función de la miostatina parece mantenerse a través de las especies, ya que se ha visto que las mutaciones del gen son responsables de la “musculatura doble” en el ganado. La observación de fenotipos de la falta de miostatina en ratones y ganado, y el
alto grado de conservación de la secuencia de la proteína miostatina en muchas especies de mamíferos, sugirió la posibilidad de que ayudara a regular el crecimiento muscular en los seres humanos. En este ensayo se informa la identificación de una mutaci
ón de la miostatina en un niño con hipertrofia muscular, lo que proporciona fuerte evidencia de que la miostatina debe cumplir una función importante en la regulación de la masa muscular en los humanos.
Material y métodos
Una mujer sana que fue atleta profesional tuvo un niño luego de un embarazo normal, con peso de nacimiento en el percentilo 75. El infante fue admitido en la guardia neonatológica debido a la aparición de mioclonías inducidas por los estímulos varias
horas después del nacimiento. Su apariencia era extraordinariamente musculosa con protrusión muscular a nivel de los muslos. Con excepción de la hiperreflexia tendinosa, el examen físico era normal y la hipertrofia muscular se verificó a los 6 días de v
ida por medio de ecografía. La ecocardiografía Doppler y el electrocardiograma efectuados luego del nacimiento y cada 6 meses fueron repetidamente normales. Las mioclonías inducidas por los estímulos comenzaron a desaparecer gradualmente a partir de los
2 meses de edad, y el desarrollo motor y mental del niño fue normal. Actualmente, a los 4.5 años de edad, continúa presentando aumento de la fuerza y de la masa muscular, y es capaz de sostener 2 pesas de 3 kg en suspensión horizontal con sus brazos exte
ndidos. Se había informado que varios miembros de la familia eran inusualmente fuertes. La madre del niño, de 24 años, parecía musculosa, si bien no en el grado observado en su hijo, y no informó problemas de salud.
Los 3 exones de miostatina y las secuencias laterales se amplificaron a partir del ADN genómico por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
Resultados
La ecografía mostró que el plano transversal del músculo cuádriceps del paciente estaba 7.2 desviaciones estándar por encima del valor medio, para 10 controles compatibilizados por sexo y edad. Por otra parte, el engrosamiento de la capa grasa subcut
ánea estaba 2.88 desviaciones estándar por debajo del valor medio para los controles. No se observó diferencia estadísticamente significativa en el diámetro del hueso femoral entre el paciente y los controles. La ecografía del músculo fue normal, sin datos que indiquen fibrosis o deposición de tejido graso.
El fenotipo del paciente tenía reminiscencias del aumento muscular y la disminución grasa, informada en ratones y ganado con mutaciones para la pérdida de funciones en el gen de la miostatina. Por lo tanto, se secuenciaron todos los exones y las regiones
laterales del gen en el paciente y su madre. Si bien no se detectaron mutaciones en la región codificante, se observó una transición nucleótida en ambos alelos del paciente y en uno de la madre. La mutación se confirmó por análisis de restricción, y est
uvo ausente en los 200 alelos provenientes de los controles de etnia similar, lo que excluyó un polimorfismo común.
Para investigar el efecto de esa mutación sobre la maduración del ARNm de la miostatina se generaron tipos nativos genómicos y construcciones mutantes para la expresión del ARNm de la miostatina humana en células cultivadas musculares y no musculares y s
e efectuó la PCR sobre los aislamientos de ARN provenientes de las células transfectadas. La PCR a lo largo de las adyacencias entre los exones 1 y 2 desplegó una banda única de 405 bp para la construcción de tipo nativo. Para la construcción mutante, si
n embargo, se detectaron 2 productos de la PCR, una débil banda equivalente en tamaño a la obtenida luego de la transfección de la construcción del tipo nativo, y un nuevo producto de mayor peso molecular.
Se determinaron los valores de miostatina sérica en las muestras de sangre provenientes del paciente, la que es fácilmente detectada en ratones por medio de la técnica de Western blot. Dichas determinaciones resultan mucho más dificultosas en las
muestras séricas de los seres humanos, presumiblemente como consecuencia de que presentan menores valores de miostatina circulante. Utilizando un anticuerpo contra ésta se concentró inicialmente la miostatina en las muestras séricas por medio de inmunopr
ecipitación, y luego se detectó su presencia con un segundo anticuerpo contra la región propéptida. Se optó por el anticuerpo dirigido contra la región propéptida L8825, ya que se une más fuertemente y retira cantidades menores de proteína que el anticue
rpo dirigido contra la miostatina madura. Se identificó una banda de aproximadamente 36 kD en el suero de ratas, que correspondía al propéptido de la miostatina. Se encontró presente en menor grado en las muestras séricas de los individuos de control com
patibilizados de acuerdo con sexo y edad, si bien estuvo ausente en el suero proveniente del paciente. Debido a que el índice molar entre el propéptido y la miostatina madura en el suero es aproximadamente 1:1, se concluye que la ausencia de propéptido i
ndica la falta de miostatina madura en el paciente, comentan los autores.
Discusión
Los resultados descritos, concluyen los autores, indican fuertemente que el paciente presentaba una mutación con pérdida funcional en el gen de la miostatina, lo que sugiere que la inactivación de la miostatina tiene efectos similares en los seres humanos, los ratones y el ganado. De todas maneras, no se observó ningún problema de salud en el paciente. Dado que la miostatina también se expresa en el corazón, se evaluó con precisión la función cardíaca del paciente, pero no se detectaron aún signos d
e miocardiopatía o de trastornos de la conducción. De todas maneras, a los 4.5 años de edad, el paciente es todavía demasiado joven para que esas anormalidades puedan ser descartadas definitivamente. Los resultados sugieren la posibilidad de que la fuerza y la masa muscular puedan ser terapéuticamente incrementadas por medio de la inactivación de la miostatina, en pacientes con patologías que producen emaciación muscular.
Autoevaluación de Lectura
La miostatina:
A. Inhibe el crecimiento muscular.
B. Activa el crecimiento muscular.
C. Dilata los capilares sanguíneos.
D. Estimula la función inmunitaria.
Respuesta
Correcta
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Trabajos Distinguidos, Osteoporosis y Osteopatías Médicas
, integra el Programa
SIIC de Educación Médica Continuada
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