Introducción
En determinadas circunstancias la hormona paratiroidea produce un efecto anabólico sobre el hueso. En algunos estudios se demostró que la administración de teriparatida (TP), su análogo recombinante humano, disminuye entre un 53% y 69% la fragilidad ósea en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Los mecanismos por los cuales la TP aumenta la densidad mineral ósea (DMO) aún no han sido establecidos totalmente; no obstante, ello podría suceder por cambios en la geometría del hueso, por mejorías en la resistencia del material óseo o por una combinación de ambos factores.
Para identificar los mecanismos por los que la TP produce su efecto beneficioso sobre la estructura ósea los autores utilizaron el método de análisis de la estructura de la cadera (HSA [Hip Structure Analysis]) y absorciometría de rayos X de energ ía dual (DXA [dual energy X-ray absorptiometry]) en un grupo de pacientes que habían participado en un estudio de prevención de fracturas.

Material y métodos
La muestra analizada estuvo constituida por un grupo de mujeres entre los 42 y 86 años, que habían participado de un estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el cual se evaluó la eficacia de la TP mediante el aná lisis de la DMO y del riesgo de fracturas. Los criterios de inclusión del estudio habían sido los siguientes: estado posmenopáusico de por lo menos 5 años y presencia de fracturas vertebrales no traumáticas (por lo menos una moderada o 2 leves); se exclu yó de este trabajo a las mujeres que recibían tratamiento con fármacos que provocan alteración del metabolismo mineral u óseo.
Las participantes habían sido asignadas aleatoriamente a recibir placebo, o bien 20 µg (TP20) o 40 µg (TP40) de TP en inyecciones subcutáneas autoadministradas. Todas recibieron también 1 000 mg/día de calcio y 400 UI de vitamina D. Se analizaron los res ultados de la DXA de 558 pacientes (placebo [n: 189], TP20 [n: 186] y TP40 [n: 183]) de 61 centros participantes.
Las evaluaciones con DXA se efectuaron al momento de la selección de las pacientes, al inicio del período de estudio, después de aproximadamente un año de tratamiento y al finalizar la investigación (1.5 a 2.1 años). El estudio culminó antes de lo previs to debido al hallazgo de casos de osteosarcoma en evaluaciones toxicológicas en ratas.
Mediante los estudios de HSA se evaluó la superficie del corte transversal del hueso, el módulo de sección (Z) y el índice de estabilidad cortical. Los sitios del fémur donde se registraron los datos fueron la zona más estrecha del cuello, la regi ón intertrocantérea y una zona preestablecida de la diáfisis. También se determinó el diámetro externo del hueso y un parámetro denominado inestabilidad cortical local (ICL). Los equipos de pesquisa fueron calibrados apropiadamente para la obtención de r esultados reproducibles. No se reveló el tratamiento administrado a las participantes hasta registrar y procesar los datos apropiadamente. Para el análisis estadístico se utilizó el análisis de variancia de una vía (ANOVA) o ANOVA de medidas repetidas se gún fuese apropiado. Se estableció que existían diferencias estadísticamente significativas cuando los valores de p eran < 0.05 y cuando los intervalos de confianza (IC) no contenían al cero.

Resultados
Los grupos no difirieron significativamente en sus características iniciales –edad, estatura, peso– ni en los cambios de altura y peso entre los valores del inicio y el final del estudio, o en el ángulo entre diáfisis y cuello, longitud del cuello y duración del período de evaluación.
En comparación con el placebo, a nivel del cuello femoral la TP produjo efectos beneficiosos y dependientes de la dosis –que alcanzaron significación estadística– en la DMO y en la geometría transversal objetivables a partir del año de tratamiento, y qu e se acentuaron hacia el final del seguimiento. Con la administración de TP20 la diferencia media (IC) fue de 2.2% (0.7%-3.7%) después de un año y de 3.5% (1.8%-5.3%) hacia el final del seguimiento; en el caso de TP40 fue de 3.8% (2.3%-5.3%) y 6.3% (4.5% -8.2%), respectivamente. La TP también aumentó significativamente el Z y redujo significativamente la ICL (5.5% para TP20 y 8.6% para TP40) en comparación con el placebo.
En el grupo placebo no se observaron cambios significativos en la mayoría de los parámetros evaluados, pero sí se advirtió un aumento en los diámetros interno y externo, que fue significativamente mayor en comparación con los grupos de TP. Además, respec to de los registros iniciales, la corteza resultó un 4.0% (TP20) y 7.2% (TP40) más gruesa al momento de finalización del estudio. Los resultados obtenidos en la región intertrocantérea fueron semejantes, mientras que en la zona diafisaria los cambios cau sados por la TP no fueron significativos.

Discusión
Este estudio demuestra que la TP aumenta de manera dependiente de la dosis de la DMO y la distribución del mineral en la cadera, lo que produce mejoría de la resistencia mecánica y la estabilidad del cuello femoral y la zona intertrocantérea. Este ef ecto parece estar vinculado con una recuperación de la masa ósea y reducción del espesor de recubrimiento perióstico.
Con el avance de la edad se pierde mineral óseo, pero el hueso aumenta su diámetro; los resultados de este estudio parecen corresponderse con esta observación. El aumento del diámetro contribuiría a mantener la estructura global y la resistencia del hues o y representaría un elemento homeostático principal. Estos cambios, que son más evidentes en la zona epifisaria y que no se observaron a nivel diafisario, contrastan con los comunicados previamente por otros autores.
Los efectos de la TP sobre la mineralización de tejidos al parecer son leves e indetectables por los métodos habituales de DXA; por ejemplo, en algunos estudios este análogo ha mostrado que reduce la densidad cortical de ciertos huesos, como la del radio o de la cresta ilíaca. Tomados en conjunto, los datos de este y varios otros estudios parecen sugerir que la TP mejora la resistencia del hueso, con lo que proporciona una optimización en la relación geometría-carga. La TP tendría mayor efecto sobre el hueso trabecular; pero ello, sumado a que mejora la estabilidad del hueso cortical, contribuye a reducir la fragilidad y la tendencia a las fracturas en los huesos largos.
La administración subcutánea de TP en mujeres posmenopáusicas produce cambios estructurales positivos en la región proximal del fémur que resultan finalmente en un aumento de la estabilidad cortical en comparación con el placebo. Además, concluyen los ex pertos, la identificación de la naturaleza de estos efectos servirá para optimizar el uso de estos fármacos o contribuir al desarrollo de otros.

Autoevaluación de Lectura

Introducción
La osteoporosis (OP) es un trastorno óseo caracterizado por compromiso de la fuerza y resistencia del hueso y por mayor riesgo de fracturas. Se trata de un importante problema de salud pública que afecta a casi 200 millones de personas de la població n mundial y a aproximadamente 20 millones de individuos mayores de 45 años en los EE.UU. Las fracturas más frecuentes son las vertebrales, cuyas consecuencias pueden ser dorsalgias, pérdida de estatura y deterioro de la calidad de vida.
La teriparatida (TP), hormona paratiroidea humana recombinante, es la primera droga formadora de hueso aprobada para el tratamiento de la OP. En un estudio multinacional realizado en mujeres posmenopáusicas con OP, el tratamiento con 20 µg/día durante un a mediana de tiempo de 19 meses redujo el riesgo de fracturas vertebrales en un 65% y el de no vertebrales en 53%, e incrementó la densidad mineral ósea en columna y cuello femoral y el contenido mineral óseo de todo el organismo.
Debido a que las fracturas vertebrales tienen importancia clínica relevante, se han descrito muchos métodos para ponerlas en evidencia, incluidos procedimientos de inspección morfométricos y visuales. Uno de los más estudiados en los ensayos clínicos es el método visual semicuantitativo descrito por Genant, que consiste en la inspección de las imágenes del perfil de la columna, luego de lo cual a cada vértebra desde T4 a L4 se la clasifica en normal (grado 0), leve si tiene 20-25% de compresión, moderad a si presenta 25-40% de compresión, y grave en los casos en que las modificaciones en la altura superan el 40%.
Muchos estudios mostraron que una primera fractura aumenta el riesgo de padecer otras ulteriores y que tanto el número de fracturas vertebrales previas como su gravedad son predictores de riesgo de futuros episodios. Debido a ello, se ha propuesto una co mbinación de la información mencionada para conformar una medición denominada índice de deformación espinal (IDE), que se calcula por la suma de los grados semicuantitativos de todas las vértebras desde T4 a L4. De esta manera, si un paciente tiene una f ractura leve y otra moderada, el IDE será 1 + 2 = 3. Los autores de este trabajo validaron recientemente este índice y demostraron que su valor al inicio estuvo altamente correlacionado con el riesgo de fractura durante el ensayo, y que este último mostr ó una elevada correlación con el riesgo determinado por un modelo de regresión logística que incorporó el número de fracturas leves, moderadas y graves y sus interacciones.
En el presente trabajo los autores usaron el IDE como variable predictora y de resultados para describir la importancia del valor basal como determinante del riesgo de fractura en pacientes tratadas con placebo y su reducción en las que recibieron TP. Ad emás, investigaron el efecto del incremento del índice en el grupo placebo sobre la pérdida de estatura y la dorsalgia.

Material y métodos
Los autores analizaron un ensayo de prevención de fracturas, multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado, con grupo control que recibió placebo. Este estudio estuvo integrado por 1 637 mujeres posmenopáusicas, de las cuales 544 recibieron placebo, 541 TP en dosis de 20 µg/d (TP20) y 552 TP en dosis de 40 µg/d (TP40), en todos los casos por vía inyectable. Se prescribió diariamente sin excepción 1 000 mg de calcio y de 400 a 1 200 UI de vitamina D. El estudio fue suspendido después de 19 meses de inic iado. En el presente trabajo, los autores informan los resultados sobre la dosis TP20 por ser ésta la aprobada, aunque refieren que con TP40 los resultados fueron similares.
Para evaluar las fracturas se tomaron radiografías laterales de columna dorsal y lumbar con el objeto de realizar los estudios basal y final. La gravedad de la fractura se valoró por el método visual semicuantitativo (SC). Se asignaron los siguientes pun tajes a cada vértebra desde T4 a L4: 0, normal; 1, deformidad leve; 2, moderada; y 3, grave; de acuerdo con los parámetros descritos en la introducción.
El IDE se calculó por la suma del grado SC de cada una de las 13 vértebras observadas; por ejemplo: IDE = SC _L1 + ... + SC _L4 + SC _T4 + SC T₁₂. El índice puede aumentar debido a una nueva fractura vertebral o a l empeoramiento de fracturas prevalentes de grado leve o moderado.
Para evaluar la dorsalgia se obtuvieron datos durante los episodios adversos y se los ponderó en cada consulta. De este modo, se consideró el incremento del dolor previo o la aparición de dolor según hubiera aumentado el existente o se tratara de un epis odio que antes no se había presentado. Para valorar la pérdida de estatura se empleó un escalímetro al momento de la aleatorización y también al final, realizándose 3 mediciones a las mismas horas del día con registro del promedio.
Para el tratamiento estadístico de los datos se compararon los 2 grupos mediante la prueba de chi cuadrado de Pearson para variables categóricas y la prueba de la t para variables continuas. Para la pérdida de estatura se empleó el modelo d e regresión simple lineal. El nivel de significación fue igual a 0.05.

Resultados
De las mujeres posmenopáusicas asignadas aleatoriamente a placebo y TP20, 398 (73%) y 403 (74%), respectivamente, presentaron radiografías evaluables tanto al comienzo como al final y tuvieron, por lo menos, una fractura vertebral prevalente. Las car acterísticas basales, que incluyen la edad, los años trascurridos desde la menopausia, la terapia previa para OP, la densidad mineral ósea de columna lumbar y el número y grado de fracturas vertebrales, fueron similares en los grupos placebo y TP20. El I DE basal fue de 3.9 ± 2.5 en el grupo placebo y de 3.7 ± 2.3 en el asignado a TP20.
El incremento promedio del IDE en el primer grupo fue de 0.485, mientras que en el grupo tratado resultó de 0.134; es decir, significativamente reducido en comparación con el placebo (p < 0.001). El grado de riesgo incrementado se redujo ampliamen te en el grupo TP20. Al mismo tiempo, el aumento del IDE durante el ensayo en el grupo placebo se correspondió con un significativo incremento del riesgo de fracturas o el agravamiento de la dorsalgia (p < 0.0001), al igual que la pérdida de estatura (p < 0.0001).

Discusión
Estudios anteriores demostraron que tanto el número como la gravedad de las fracturas vertebrales previas son importantes predictores individuales del riesgo de futuros episodios. Un índice que combine ambos elementos puede resultar valioso para medi r la carga total de fracturas de columna, tal como los autores refieren haber demostrado en el grupo placebo. El cálculo de este índice resulta más útil que considerar sólo los antecedentes de fracturas o la ausencia de ellos. Los resultados obtenidos de muestran que, en las pacientes tratadas, el riesgo de fracturas se redujo significativamente. Si bien esto es compatible con los beneficios conocidos de la droga, los autores señalan haber aportado información más detallada sobre su efectividad. Las paci entes tratadas no mostraron un riesgo aumentado, hecho que sugiere reducción o eliminación de la cascada que representa la secuencia fractura previa-mayor riesgo futuro, característica de la historia natural de la OP.
Desde que el tratamiento con TP20 suprimió el aumento en el IDE, la relevancia clínica de este incremento se evaluó en relación con la pérdida de estatura y la dorsalgia en el grupo placebo. Los pacientes con mayores incrementos en el IDE tuvieron incide ncia más elevada de dorsalgia y mayor pérdida promedio de estatura; lo cual, para los autores, demuestra la asociación entre el IDE y las consecuencias clínicas.
El empleo del IDE requiere que las imágenes de la columna vertebral se obtengan con el uso del sistema de puntaje visual SC. Dada la significación pronóstica importante de las fracturas vertebrales, los autores sugieren que las mujeres en riesgo de tales trastornos deben ser evaluadas en la primera visita; es decir, aquellas con dorsalgia, pérdida de estatura, edad avanzada y otros factores de riesgo. Las imágenes de la columna pueden obtenerse por medio de radiografías de rutina torácicas y lumbares; o bien con el empleo de máquinas DXA de nueva tecnología, que exponen a las pacientes a más baja radiación.

Conclusión
El IDE es una forma simple para caracterizar la carga total de fracturas de la columna, que incorpora tanto el número como la gravedad de éstas. Puede utilizarse para describir fracturas previas, como variable predictora y para detectar futuras modif icaciones en el estado de la columna. La información que brinda es mejor que la simple clasificación de los pacientes en las categorías de fracturados y no fracturados; además, muestra importante correlación con los resultados clínicos. Se lo puede calcu lar con el uso de radiografías convencionales o de las nuevas técnicas de imágenes laterales disponibles en densitometría ósea.
La TP produjo reducción importante de la carga de fracturas y puede disminuir las discapacitantes y onerosas consecuencias de la OP en las mujeres con antecedentes de fracturas.

Autoevaluación de Lectura