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Volumen 7, Número 1, Septiembre 2003 |
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Resúmenes
SIIC
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 CELULAS
DENDRITICAS SINOVIALES RANK+ EN LA ARTRITIS IDIOPATICA JUVENIL. SU
INTERVENCION EN LA PATOGENESIS
Amsterdam, Países
Bajos
Hay un aumento en la
expresión de RANK y RANKL en las células mononucleares sinoviales
de los niños con artritis juvenil. El RANK se expresa en una
población de células con hallazgos compatibles con células dendríticas.
Las interacciones RANK/RANKL pueden contribuir a la sobrevida de las
células inflamatorias dentro de las articulaciones, así como a las
erosiones y a la aparición de osteoporosis
Rheumatology
42(4):583-590 2003
Autores:
Varsani H, Patel A, Van Kooyk Y y colaboradores
Institución/es
participante/s en la investigación:
Rheumatology Unit,
Institute of Child Health, Department of Molecular Pathology and
Immunology, University College London; Great Ormond Street Hospital
for Children NHS Trust, Londres, Reino Unido; Department of
Immunology, Free University Medical Centre, Amsterdam, Países Bajos
Título
original:
[Synovial Dendritic Cells in Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA)
Express Receptor Activator of NF-KAPPAB (RANK)]
Título en
castellano:
Las Células Dendríticas Sinoviales en la Artritis Idiopática
Juvenil (AIJ) Expresan el Activador del Receptor NF-KAPPAB
(RANK)
Introducción
La artritis idiopática juvenil (AIJ) se caracteriza por un
infiltrado inflamatorio persistente dentro de la capa sinovial de
las articulaciones. En la AIJ oligoarticular y poliarticular, las células
T son activadas dentro de la sinovial hipertrofiada en forma
oligoclonal, con una tendencia hacia el fenotipo de linfocitos T1
ayudantes (T helper 1, Th1). Se desconoce la causa de la
persistencia, por largos períodos de tiempo, del infiltrado
inflamatorio linfocítico clonal dentro de la articulación. Un
mecanismo puede ser a través de señales recibidas desde las células
presentadoras de antígenos como las células dendríticas (CD).
Esta interacción puede ser también de 2 vías: de las células T a
las CD mediante pares de ligandos tales como CD40L/CD40.
Recientemente se identificaron 2 miembros de la familia del factor
de necrosis tumoral (FNT): el activador del receptor NF-KAPPAB
(RANK) y el ligando RANK (RANKL) que participan en la interacción
entre las células T y las CD y entre los osteoclastos y
osteoblastos. El RANKL es expresado por las células T activadas (en
especial, Th1). La estimulación de las CD a través del RANK
produce el incremento en su sobrevida y la producción de citoquinas
inflamatorias. El RANK también es expresado por los osteoclastos y
la interacción con el RANKL produce su activación y maduración,
con el aumento consiguiente de la resorción ósea. Tanto la expresión
del RANK como la del RANKL se demostraron en las células y tejidos
de pacientes con artritis reumatoidea (AR). Según los autores, no
hay hasta el momento estudios publicados sobre la expresión de RANK
o de RANKL en la AIJ. Los niños con AIJ tienen destrucción local
del cartílago y en algunos casos erosión ósea. Puede aparecer
osteopenia u osteoporosis franca, la cual puede ocurrir precozmente,
es más grave que lo esperado por el uso de esteroides y puede
llevar a un pico menor de masa ósea, con consecuencias en la vida
adulta. La dilucidación de los mecanismos moleculares que
contribuyen a la aparición de osteoporosis es importante. Los
investigadores sugieren que las interacciones entre RANK y RANKL
tienen un papel en la patogénesis de la AIJ al permitir la
sobrevida de las células inflamatorias e incrementar la actividad
de los osteoclastos. El objetivo de los autores del presente
trabajo, fue analizar la expresión del RANK y RANKL en las células
sinoviales de los niños con AIJ, caracterizar el fenotipo de las células
RANK+ y probar la hipótesis de algunas de éstas son del
tipo dendrítico.
Materiales y métodos
Se obtuvieron muestras pareadas de células mononucleares de sangre
periférica (CMSP) y de líquido sinovial (CMLS) de niños con AIJ
oligoarticular (n = 14) o poliarticular (n = 4) y de 10 controles.
Las células adherentes al plástico se enriquecieron mediante la
incubación a 37ºC, mientras que las células T se purificaron por
selección negativa para evitar la estimulación.
Los especímenes se estudiaron, por medio de la reacción en cadena
de polimerasa-transcriptasa reversa (PCR-RT) y citometría de flujo
de 3 colores, para determinar la expresión de RANK y RANKL y los
receptores de adhesión específicos de CD como la molécula de
adhesión intercelular (DC-ICAM) y la no integrina de captura (grabbing
non-integrin, DC-SIGN). Otras proteínas de superficie
estudiadas fueron: CD14 (CD14hi, CD14dim), CD13, la proteína HLA-DR
del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (CMH-II), CD86,
CD11c y la subunidad ALFA de la integrina ALFAXb2
y CD51 (un marcador de osteoclastos).
Se realizó el cultivo de las CD inmaduras con el factor estimulante
de colonias de granulocitos-macrófagos (FEC-GM) e interleuquina 4
(Il4) y después de 1 semana se determinó la expresión de DC-SIGN
y RANK. En cuanto a la metodología estadística se utilizaron las
pruebas de Kolmogorov-Smirnov para determinar la normalidad de los
datos y pareada de Student para comparar la expresión de la proteína
RANK en las CMSP y CMLS.
Resultados
Mediante la PCR-RT, se detectó ácido ribonucleico mensajero (ARNm)
para RANK tanto en las células adherentes como en las células T de
la sangre periférica y el líquido sinovial de pacientes con AIJ y
en las CMSP de los controles. En cambio, el ARNm RANKL se identificó
en bajos niveles en las células T pero no en las adherentes de
ambos compartimientos de los niños con AIJ pero en ningún tipo
celular de los controles normales. El análisis por citometría de
flujo reveló que un gran subgrupo de células mieloides dentro de
las articulaciones de 11 pacientes con AIJ expresaron altos niveles
de proteína RANK, mientras que se detectaron muy pocas células
RANK+ en sangre periférica (p < 0.001). No hubo
diferencias significativas en la expresión RANK entre las CMSP de
los niños con AIJ y los controles. En cuanto al fenotipo, las células
RANK+ fueron CD13+ CD14dim y
evidenciaron altos niveles de CD86, CMH-II (HLA-DR) y CD11c.
También se demostró la expresión de la proteína DC-SIGN en la
mayoría de las células sinoviales RANK+, aunque en
bajos niveles.
En cambio, no se detectaron células CD51+. Las CMSP,
tanto de los controles como de los pacientes con AIJ, expresaron
valores muy bajos o indetectables de DC-SIGN. Después del cultivo
de las CMSP y CMLS, se identificó una población de CD que fueron
CD13+ CD14- y expresaron altos niveles de
proteína DC-SIGN. Las CD mieloides derivadas de sangre periférica
también evidenciaron la proteína RANK, mientras que en las
provenientes del líquido sinovial la misma disminuyó tras el
cultivo.
Discusión y conclusión
Comentan los autores que su trabajo demostró que RANK y RANKL están
sobreexpresados en las células mononucleares sinoviales de niños
con AIJ, lo que sugiere que ambos llevan al aumento de la actividad inflamatoria y osteoclástica locales. La
demostración de RANKL en las células T de los pacientes pero no de
los controles indica que puede haber una alteración sistémica en
la expresión RANKL que contribuiría a la osteoporosis generalizada
en la AIJ. Por otro lado, si bien los datos de este trabajo no
pueden excluir la posibilidad de que el ARNm RANK se origine de los
osteoclastos, no se identificó el receptor de vitronectina (CD51),
un marcador de osteoclastos. Resaltan que el fenotipo hallado en las
células RANK+ del líquido sinovial podría corresponder
a células mieloides inmaduras derivadas de las CD, ya que a medida
que las CD mieloides maduran se vuelven CD14 negativas. Según los
autores, estos hallazgos brindan una explicación alternativa del
papel de las CD en el líquido sinovial. En efecto, dicen los
autores, se ha demostrado que las CD inmaduras son capaces de
inducir células T regulatorias (Treg) que pueden suprimir la
respuesta inmune o inducir tolerancia. Las interacciones RANK/RANKL
parecen estar involucradas en la generación de Treg. De este modo,
las CD RANK+ inmaduras pueden tener un papel
inmunorregulatorio en la AIJ. Hay evidencias de inmunorregulación
en la AIJ oligoarticular, en la cual, en el 60% de los niños con
remisiones espontáneas prolongadas, se identificaron citoquinas
regulatorias y Treg en las articulaciones. Es posible que las CD
sinoviales obtenidas de la AIJ oligoarticular en remisión sean
capaces de generar Treg, mientras que las de la AIJ poliarticular
severa sean más proinflamatorias. Esto no pudo determinarse en este
estudio debido al pequeño número de casos analizados, pero los
investigadores planean hacerlo en un futuro.
En conclusión, señalan los autores, en este estudio se demostró
la existencia de una población de CD DC-SIGN+ y RANK+
dentro de las articulaciones de los niños con AIJ. Los mecanismos
que favorecen su sobrevida dentro de las articulaciones inflamadas
son multifactoriales. Las células que expresan DC-SIGN son capaces
de entrar en el sitio de la inflamación en forma selectiva,
mediante el incremento de la unión al ICAM-2. Además, la interacción
entre RANK/RANKL puede liberar señales de activación y sobrevida a
las CD y contribuir, por ende, a la persistencia del infiltrado
inflamatorio, las erosiones y la osteoporosis. El conocimiento de la
regulación de RANK/RANKL permitirá el diseño de terapias
adyuvantes para bloquear la inflamación y el daño óseo en la
artritis juvenil.
Autoevaluación de Lectura
¿Qué efectos se cree que produce
la interacción del activador del receptor NF-KAPPAB (RANK) y
su ligando (RANKL) en las células sinoviales de los niños con
artritis idiopática juvenil (AIJ)?
A. Disminución de la sobrevida de
las células inflamatorias y de la actividad de los osteoclastos
B.Aumento de la sobrevida de las células inflamatorias pero
disminución de la actividad de los osteoclastos.
C.Disminución de la sobrevida de las células inflamatorias pero aumento de la actividad de los osteoclastos.
D.Aumento de la sobrevida de las células inflamatorias y de la actividad de los osteoclastos.
Respuesta
Correcta
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UTILIDAD
DE LOS MARCADORES INFLAMATORIOS EN ASMA
Southampton,
Reino Unido
La combinación
de diversos marcadores de inflamación es de ayuda en la
categorización de enfermos con asma y en la identificación
de aquellos candidatos a mejorar con tratamientos específicos
American
Journal of Respiratory Medicine 2(1):11-19
2003
Autores:
Wark PA y Gibson PG
Institución/es
participante/s en la investigación:
Research Division,
Respiratory Cell and Molecular Biology, Southampton General
Hospital, Southampton, Reino Unido
Título
original:
[Clinical Usefulness of Inflammatory Markers in Asthma]
Título en
castellano:
Utilidad Clínica de los Marcadores Inflamatorios en Asma
Introducción
La enfermedad asmática es una patología inflamatoria
crónica de las vías aéreas que se caracteriza por
obstrucción variable del flujo de aire e hiperreactividad
bronquial (HRB). Se acepta que la inflamación es un proceso
esencial en el inicio y progresión del asma. De hecho, los
tratamientos antiinflamatorios -corticoides inhalados- se
asocian con mejoría sintomática y funcional importante. A
pesar de ello, la medición directa de marcadores de
inflamación no forma parte del abordaje de los enfermos con
asma, señalan los autores.
Para que la determinación de un cierto marcador pueda ser
aplicable en la práctica diaria debe ser reproducible y
aceptable en términos de costo y seguridad.
Esputo inducido
Tiene por finalidad la obtención de células inflamatorias
del tracto respiratorio inferior mediante la inhalación de
solución salina hipertónica. En asma, origina indirectamente
broncoconstricción mediante la desgranulación de células
cebadas.
Además, induce mayor producción de moco.
El esputo es una mezcla de saliva y de secreciones del árbol
bronquial inferior. La prevalencia de células inflamatorias
difiere en los distintos compartimientos de la vía aérea.
En la luz bronquial, las células predominantes son (en orden
decreciente) macrófagos, neutrófilos, linfocitos y células
epiteliales bronquiales. En el esputo sólo rara vez se
observan eosinófilos.
Método de inducción y examen de esputo
Se emplean soluciones salinas a distinta concentración (desde
0.9% a 7%). En pacientes con asma estable -aunque no con
crisis asmática- la solución salina hipertónica es más
eficaz en la inducción de esputo que la solución al 0.9%. La
tonicidad de la solución no parece influir en el recuento de
células pero la influencia sobre la concentración de
marcadores no se conoce.
Las inhalaciones más prolongadas permiten obtener muestras de
bronquios más distales y los nebulizadores ultrasónicos son
los mejores dispositivos para efectuar el procedimiento.
Con la finalidad de reducir el riesgo de broncoespasmo, la
inducción puede ir precedida por la inhalación de un b2-agonista.
Además, la prueba puede combinarse con una prueba de
provocación bronquial a diversas sustancias o alergenos.
Dicha combinación es útil no sólo para obtener muestras de
esputo sino también para comprobar la existencia de HRB. Sin
embargo, es menos cómoda para el enfermo y puede inducir
mayor broncoconstricción. La función pulmonar debe ser
monitoreada en forma continua durante el procedimiento. En el
60% al 100% de los adultos y niños de más de 6 años se
obtienen muestras adecuadas de esputo.
El recuento celular total y diferencial es reproducible en un
mismo individuo y en la actualidad se dispone de parámetros
de normalidad obtenidos a partir del estudio de adultos y
niños normales, hecho esencial si el procedimiento se realiza
para establecer la existencia de una determinada enfermedad.
En voluntarios sanos, los macrófagos y neutrófilos son las
células predominantes. Los eosinófilos suelen representar
menos del 2.75% de las células.
Relación entre los marcadores de inflamación en esputo
inducido y enfermedad La eosinofilia del esputo se
asocia con asma. Estas células liberan mediadores y
citoquinas proinflamatorias involucrados en la patogenia de la
enfermedad. Existe eosinofilia en el esputo en el 80% de los
pacientes asmáticos que no han sido tratados con esteroides.
Asimismo, la proteína catiónica de eosinófilos (ECP), la
albúmina y el fibrinógeno se elevan en sujetos con asma. Por
su parte, la eosinofilia en el esputo se relaciona con la
actividad de la enfermedad, exacerbaciones asmáticas y asma
ocupacional. La evitación de alergenos inhalantes se ha
asociado con descenso de los eosinófilos en esputo de niños.
Sin embargo, existe poca correlación entre los eosinófilos
de esputo o la ECP y asma evaluada en forma espirométrica,
sintomática o por la HRB. Este hecho refleja la
heterogeneidad y complejidad de los mecanismos
fisiopatológicos en la enfermedad asmática.
La heterogeneidad en la inflamación parece ser
particularmente importante en asma grave aguda y en asma no
eosinofílica. En el primer caso se ha detectado un aumento en
el número de neutrófilos; este hecho es importante porque
estas células liberan elastasa que predispone a infección y
a mayor duración y gravedad de los síntomas asmáticos. Por
su parte, los pacientes con asma no eosinofílica responden
escasamente a los esteroides.
Utilidad en la valoración de la respuesta al
tratamiento
La administración de budesonida se asocia con reducción
marcada del número de eosinófilos en esputo, tanto en asma
como en enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Finalmente,
la evaluación de eosinofilia permite identificar la entidad
clínica denominada "bronquitis eosinofílica sin
asma" que puede ser una causa importante de tos crónica.
La patología se observa en el 15% al 20% de los enfermos con
tos crónica y predice la respuesta de la tos a los
esteroides.
Oxido nítrico en aire espirado
La medición de gases en aire espirado es una forma no
invasiva de evaluar inflamación. El óxido nítrico (ON) es
el gas mejor caracterizado, tiene propiedades
broncodilatadoras y vasodilatadoras y actúa como un
neurotransmisor. Es producido por la sintetasa de ON (ONS).
Existe una isoforma de ONS -dependiente de calcio y
calmodulina- que se expresa normalmente en células
epiteliales, endoteliales y macrófagos, responsables de la
liberación basal y sostenida de ON en el tracto bronquial.
Diversos estímulos inflamatorios (factor de necrosis tumoral
alfa, interferón, interleuquina-1b
y endotoxinas) aumentan sustancialmente la síntesis de ON.
Por su parte el ON es capaz de inducir un fenotipo de
linfocitos colaboradores Th2 al reducir los niveles de
interferón gamma.
Medición de ON en aire espirado
El procedimiento ha sido validado en adultos, niños y
ancianos así como en enfermos con intubación traqueal o
traqueostomizados.
Los analizadores disponibles en la actualidad son capaces de
detectar hasta un nivel mínimo de 1 parte por billón (ppb)
en menos de 3 segundos. Los valores normales de ON en aire
espirado son de 8 a 14 ppb.
Relación entre ON y enfermedad
El nivel de ON es mayor en pacientes con asma que no han
recibido esteroides en comparación con sujetos normales. El
nivel de ON aumenta durante las exacerbaciones asmáticas
agudas y en las pruebas con alergenos y su concentración se
correlaciona con la eosinofilia de esputo y la HRB. El
tratamiento con corticoides induce una rápida caída en la
cantidad de ON en aire espirado. En forma llamativa se
comprobó que el tratamiento con corticoides por vía
inhalatoria se asocia con mejoría considerable de la HRB y
con descenso de los eosinófilos en esputo y del ON. Sin
embargo, la correlación entre estas determinaciones es
escasa, lo cual sugiere que reflejan diferentes fenotipos en
asma.
Marcadores séricos de inflamación bronquial
El procedimiento es de gran utilidad en la población
pediátrica, en la que hay mayor dificultad para realizar
otras pruebas. En sangre periférica puede efectuarse sin
problemas un recuento de eosinófilos y puede valorarse el
nivel de ECP y de peroxidasa de eosinófilos (EPO) por
radioinmunoensayo. La determinación urinaria de ECP también
es factible.
La eosinofilia periférica aumenta en las exacerbaciones
agudas y la ECP y la EPO reflejan activación celular. El
nivel de ECP en suero es mayor en pacientes con asma
sintomática respecto de individuos sin síntomas y sujetos no
asmáticos. Una mayor concentración sérica de ECP y la
eosinofilia periférica predicen inflamación eosinofílica de
la vía aérea. Además, se vio que la concentración de ECP
se correlaciona estadísticamente con la funcionalidad
pulmonar y la HRB. Sin embargo, la correlación no es muy
fuerte y su importancia clínica aún se desconoce.
La ECP en suero es menor en pacientes con asma de larga data y
en sujetos de más edad, lo cual posiblemente limite la
utilidad de la determinación en enfermos adultos con asma. En
niños con asma estable, luego de la interrupción del
tratamiento con corticoides inhalados, el deterioro clínico
se relaciona con un incremento significativo de la eosinofilia
periférica y del nivel sérico de ECP y EPO. No obstante,
ninguna de estas valoraciones se correlaciona con el flujo
espiratorio forzado (FEV1) o la HRB.
Ninguno de los marcadores mencionados parece ser superior al
otro y su mayor aplicabilidad en la actualidad es en los
estudios de investigación. Su valor en la práctica diaria
aún no se ha establecido.
Aplicabilidad clínica de las mediciones no invasivas de
inflamación de la vía aérea Como se mencionó, los
hallazgos fisiopatológicos primordiales en asma son la HRB y
la inflamación bronquial. Los agonistas b2
adrenérgicos de acción sostenida brindan un mejor control de
la HRB mientras que los corticoides descienden la inflamación
bronquial hipereosinofílica. Debido a que el asma es una
enfermedad crónica cuya gravedad se modifica en el curso del
tiempo es importante ajustar el tratamiento regularmente.
Evitar la terapia subóptima y el uso innecesario de
medicación son objetivos esenciales en el manejo actual del
paciente con asma.
En la actualidad, los síntomas y el estudio funcional
respiratorio son los mejores parámetros para monitorear la
gravedad y adecuar el tratamiento. Empero, la utilización de
mediciones objetivas de HRB y de inflamación de la vía
aérea podrían asociarse con un mejor abordaje terapéutico.
De hecho, cuando la terapia se basa en mediciones de HRB se
logra un mejor control funcional, menor variabilidad en el
flujo aéreo, menor índice de exacerbaciones y declinación
en el espesor de la lamina reticularis. Las mediciones
de HRB y de eosinofilia bronquial son útiles cuando se planea
disminuir la dosis de esteroides.
Varios laboratorios han incorporado el esputo inducido al
manejo de pacientes con asma. La variabilidad en la
obstrucción al flujo de aire (VOA) se define como HRB, mayor
variabilidad diurna del pico de flujo o mejoría del FEV1
mayor al 20% en respuesta a los broncodilatadores. La
realización de esputo inducido -luego de los estudios
convencionales- permitiría identificar cuatro grupos de
pacientes según la presencia o ausencia de HRB y de
inflamación de la vía aérea.
Los enfermos con VOA y eosinofilia en el esputo (asma con
bronquitis eosinofílica) son candidatos a terapia con
esteroides u otros antiinflamatorios.
Un segundo grupo de enfermos podría estar representado por
VOA en ausencia de eosinofilia en esputo. Esta situación de
asma no eosinofílica se observa más a menudo en pacientes
con asma tratados con esteroides. Se asume que en ellos la
medicación reduce el número de eosinófilos pero no revierte
la HRB. Estos sujetos pueden beneficiarse con el agregado de
beta agonistas de acción sostenida que reducen los síntomas
y mejoran la funcionalidad del pulmón. En cambio, el
incremento en la dosis de esteroides no parece ser de ayuda en
esta situación. Más aún, se sabe que el uso de beta
agonistas permite reducir la dosis de corticoides.
El tercer grupo está integrado por pacientes con eosinofilia
en el esputo sin VOA en quienes los esteroides son eficaces.
En ellos puede ser de ayuda la búsqueda de rinitis alérgica
o sinusitis, ya que ambas se asocian con bronquitis
eosinofílica.
Finalmente, en individuos sin eosinofilia y sin VOA debe
buscarse otro motivo para explicar la tos crónica, como
sinusitis crónica, tos posviral, disfunción de la vía
aérea alta o hiperventilación.
También cabe considerar la posibilidad de bronquitis crónica
esencialmente en ex fumadores mientras que la neutrofilia en
esputo sugiere bronquitis del fumador, exposición ocupacional
a irritantes o infección.
El ON puede reemplazr en parte el esputo inducido y orientar
hacia inflamación eosinofílica de la vía aérea. No
obstante, sin una medición de HRB, el ON en forma aislada no
permite distinguir pacientes con bronquitis eosinofílica de
aquellos con eosinofilia y VOA, señalan finalmente los
expertos.
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Autoevaluación
de Lectura
¿Cuál es la mejor
opción terapéutica en pacientes con asma no eosinofílica?
A.Broncodilatadores de acción sostenida.
B.Aumento de la dosis de esteroides inhalatorios.
C.Esteroides por vía oral.
D.Teofilina.
Respuesta
Correcta
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INTOLERANCIA A
LA GLUCOSA EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CON OBESIDAD MARCADA
New
Haven, EE.UU
La intolerancia a la glucosa es altamente
prevalente entre niños y adolescentes con obesidad importante,
independientemente del origen étnico
The New England Journal of Medicine 346(11):
802-810, 2002
Autores:
Sinha R, Fisch G, Teague B y colaboradores
Institución/es participante/s en la investigación:
Departments of Pediatrics and Internal Medicine, the Children's
General Clinical Research Center, New Haven, EE.UU
Título
original:
[Prevalence of Impaired Glucose Tolerance among Children and
Adolescents with Marked Obesity]
Título en castellano:
Prevalencia de Intolerancia a la Glucosa en Niños y Adolescentes
con Obesidad Marcada
Introducción
La epidemia de obesidad en niños de los Estados Unidos se acompañó
de un incremento marcado en la frecuencia de diabetes tipo 2. En
adultos, la alteración endocrina surge después de un período
prolongado y casi todos tienen inicialmente intolerancia a la
glucosa (IG). Los cambios favorables en el estilo de vida pueden
evitar la progresión de la IG a diabetes franca. De allí que en la
actualidad la detección precoz de la IG es un objetivo esencial de
la atención primaria.Aunque la obesidad marcada ejerce un papel
protagónico en el desarrollo de diabetes tipo 2 en niños y
adolescentes, no se sabe aún si representa un factor de riesgo de
IG.En el trabajo, los autores determinan la prevalencia de IG en una
cohorte de niños y adolescentes de origen étnico diverso.
Los expertos
recuerdan que la función anormal de las células beta, reflejada
por la liberación desproporcionada de proinsulina en relación con
la de insulina, es común en pacientes con diabetes tipo 2 franca.
Cuanto más precoz es el aumento en la relación entre proinsulina e
insulina en la fase prediabética, mayor es la probabilidad de que
el procesamiento anormal de la insulina por las células beta sea
esencial en el proceso patogénico.En este estudio, los autores
analizan el procesamiento intracelular de la proinsulina para
establecer la aparición temporal de la alteración.
Métodos
Se incluyeron 55 niños de 4 a 10 años de edad y 112 adolescentes
de 11 a 18 años, estudiados por obesidad entre 1999 y 2001. Todos
los participantes tenían un índice de masa corporal (IMC) superior
al percentilo 95 para la edad y sexo y, por ende, se los consideró
obesos. El 58% era de origen blanco no hispano, el 23% negro no
hispano y el 19% era hispano.
Casi el 40% de las adolescentes tenía hirsutismo, oligomenorrea,
acné y mayor concentración de testosterona, combinación sintomática
que sugirió síndrome de ovario poliquístico. Se determinaron las
concentraciones de glucosa en ayunas, insulina, péptido C,
proinsulina y lípidos. Las mediciones se repitieron cada 30
minutos, durante 2 horas, luego de la administración de 1.75 g/kg
de glucosa (máximo 75 g) por vía oral.
La IG se definió, según la Asociación Americana de Diabetes,
en presencia de glucemia en ayunas inferior a los 126 mg% y glucemia
a las dos horas de la prueba de sobrecarga, entre 140 y 200 mg%.
Valores superiores definieron diabetes. La función de las células
beta se conoció mediante el índice insulinogénico (II): cambio en
la concentración de insulina/cambio en la glucemia en los 30
minutos que siguieron a la administración de glucosa. Un II bajo
predice el desarrollo de diabetes en adultos.
La resistencia a la insulina (RI) fue el producto entre la insulina
y glucemia en ayunas dividido por 22.5. Valores inferiores de RI
indican mayor sensibilidad a la insulina.
Resultados
El 25% de los niños y el 21% de los adolescentes tenía IG. Se
diagnosticó diabetes silente en el 4% de los adolescentes. Entre
los pacientes con IG, el 51% era blanco no hispano, el 30% negro no
hispano y el 19% era de origen hispano. Catorce adolescentes con
aparente síndrome de ovario poliquístico tenían prueba de
tolerancia a la glucosa normal. En forma global, el 30% de los
pacientes con IG o diabetes franca tenía antecedentes familiares.El
IMC fue más alto en adolescentes con IG o con diabetes.La glucemia
en ayunas fue similar en los niños, independientemente de la
existencia de IG o de prueba de tolerancia normal. En cambio, los
adolescentes con IG tuvieron mayor concentración de glucemia en
ayunas en comparación con los que presentaron curva normal de
tolerancia a la glucosa. Los adolescentes con diabetes fueron los
que tuvieron mayor nivel de glucosa en ayunas.Después de la prueba
de tolerancia, la glucemia en ayunas fue superior en niños y
adolescentes con IG y mayor aun en pacientes con diabetes franca.
Los niveles de
insulina y péptido C en ayunas fueron más elevados en niños y
adolescentes con IG o con diabetes aun después del control según
diferencias en el IMC. Asimismo, en respuesta a la prueba de
glucosa, los niveles plasmáticos de insulina y de péptido C se
incrementaron en forma muy importante en niños y adolescentes con
IG. En forma opuesta, los adolescentes con diabetes tuvieron
respuestas de péptido C y de insulina similares a la de los
individuos con tolerancia normal a la glucosa.
Los niveles de
proinsulina en ayunas fueron de casi el doble en niños y
adolescentes con IG y diabetes. La relación entre proinsulina e
insulina fue de 0.11 en niños con tolerancia normal a la glucosa y
de 0.17 en aquellos con IG. Los valores, en adolescentes, fueron de
0.16 y 0.17, respectivamente.
La IG en niños no
se acompañó de modificaciones significativas en los niveles de
glucosa, de insulina o en el II. En cambio, en adolescentes con IG,
las modificaciones en la glucemia a los 30 minutos fueron
notablemente mayores que las que se observaron en adolescentes con
tolerancia normal a la glucosa. Sin embargo, el cambio no se asoció
con aumento significativo en los niveles plasmáticos de insulina y,
en consecuencia, el II fue inferior, aunque no significativamente,
que el de adolescentes con tolerancia normal. En adolescentes con
diabetes, el II se redujo considerablemente. Después del ajuste según
edad e IMC, los sujetos con IG o diabetes tuvieron un índice de RI
significativamente más elevado. Sólo se detectó aumento en la
concentración de triglicéridos en adolescentes con IG.El índice
de RI predijo fuertemente el nivel de glucemia a las dos horas y se
asoció con un índice de riesgo de IG de 1.27.En cambio, el IMC,
edad y el II no anticiparon IG.
Discusión
Este estudio, señalan los autores, demuestra que los niños y
adolescentes obesos, independientemente del origen étnico, tienen
una prevalencia elevada de IG. El índice de RI fue el mejor parámetro
predictivo de IG aun después del control según el IMC.
De hecho, luego de
considerar el IMC, el índice de RI fue mayor en la cohorte con IG.
La IG se asoció con resistencia a la insulina aun en presencia de
función normal de las células beta, señalan por último los
autores.
Autoevaluación
de Lectura
¿Cuál de los siguientes parámetros
predijo intolerancia a la glucosa en adolescentes obesos?
A. Indice de masa corporal (IMC).
B. Indice insulinogénico (II).
C. Indice de resistencia a la insulina (RI).
D. Todos ellos.
Respuesta
Correcta
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CARACTERISTICAS
DEL ANGIOEDEMA HEREDITARIO EN LA INFANCIA
Budapest, Hungría
El angioedema
hereditario es una patología infrecuente pero potencialmente fatal.
El diagnóstico preciso y precoz es esencial para indicar el
tratamiento apropiado
Pediatric
Allergy and Immunology 13: 153-161 2002
Autores:
Farkas H, Harmat G, Füst G y colaboradores
Institución/es
participante/s en la investigación:
Semmelweis University, Kútvölgyi
Directory, ENT Allergology and Angioedema Outpatient Clinic,
Budapest, Hungría
Título
original:
[Clinical Management of Hereditary Angio-Oedema in Children]
Título en
castellano:
Manejo Clínico del Angioedema Hereditario en Niños
Introducción
El angioedema hereditario (AEH) es consecuencia de la deficiencia del
inhibidor de esterasa C1-INH, una proteína que participa en la regulación
de la vía clásica de activación del complemento.
Aunque no se conoce con precisión la prevalencia de la entidad en la
población europea, se ha estimado una frecuencia de 1 en 10 000 a 1
en 50 000. El gen del C1-INH se localiza en el cromosoma 11 y el
trastorno se hereda en forma autosómica dominante.
La deficiencia hereditaria del C1-INH se asocia con AEH de dos tipos. El
AEH tipo 1 se caracteriza por baja actividad antigénica y bajos niveles séricos
de la proteasa. En el AEH tipo 2, en cambio, hay niveles séricos normales
de una proteína funcionalmente anómala.
Los autores recuerdan que el C1-INH regula la actividad de cuatro sistemas
interrelacionados: el sistema de la coagulación, el fibrinolítico, de
quininas y del complemento. La falta de actividad del C1-INH se acompaña
de activación anormal del complemento por vía clásica con reducción de
los niveles circulantes de C2 y de C4. Los fragmentos de C2 que se
originan durante la activación generan sustancias vasoactivas símil
quininas (C2-quininas). Además, el daño tisular interviene en la
transformación de precalicreína en calicreína y en la formación de
bradiquinina a partir del quininógeno de alto peso molecular.
Estos mediadores aumentan la permeabilidad capilar y parecen cruciales en
el inicio de los ataques de angioedema en estos pacientes. El angioedema
puede aparecer en tejidos subcutáneos (extremidades, genitales, cara o
tronco) o involucrar membrana mucosa de vía aérea alta y tracto
gastrointestinal. El edema de la submucosa laríngea o de la faringe puede
ser causa de obstrucción respiratoria mientras que el compromiso
gastrointestinal puede motivar el diagnóstico erróneo de abdomen agudo.
Las recomendaciones actuales, en relación con el tratamiento, establecen
tres estrategias. Durante el episodio agudo (emergencia médica), la
administración de concentrado de C1-INH es el tratamiento de elección.
La profilaxis a corto plazo y a largo plazo se realiza con andrógenos
atenuados o con agentes antifibrinolíticos.
A pesar de que la literatura es amplia en relación con AEH en la población
adulta, sólo existen algunos trabajos en relación con la patología en
niños. En la revisión, los autores comentan los hallazgos más
importantes de una serie pediátrica asistida en su institución.
Pacientes y métodos
Entre 1987 y 2000 se registraron 90 pacientes en la base de datos del
Centro de Angioedema de Hungría. La revisión actual se basa en la
información de 26 niños pertenecientes a 19 familias. La relación
hombre:mujer fue de 11:15 y la edad en el momento del diagnóstico osciló
entre los 2.5 y los 15 años.
La medición de la actividad del complemento se realizó con eritrocitos
de carnero sensibilizados con anticuerpos, mientras que la concentración
de C4 y de C1-INH se conoció por inmunodifusión radial. La actividad del
C1-INH se valoró por un método cinético con un equipo comercial.
En todos los casos se efectuó un estudio genealógico. Se indicó
profilaxis a largo plazo en los pacientes con uno o más episodios por mes
o con antecedentes de un episodio grave que comprometiera la vida. Se
efectuó, además, profilaxis a corto plazo antes de cirugías o de
procedimientos diagnósticos en cabeza o cuello. En todos los enfermos con
compromiso abdominal se realizó ecografía.
Resultados
Las manifestaciones inciales de la enfermedad ocurrieron entre los 2.5 y
los 12 años con una media de 5.9 años. Seis pacientes estaban asintomáticos
en el momento del diagnóstico, establecido a partir del antecedente
familiar. En 24 enfermos de 19 familias se comprobó la ocurrencia
familiar, mientras que en los dos pacientes restantes no hubo
antecedentes, por lo que el angioedema se atribuyó a una nueva mutación
genómica. En el 76% de los enfermos el angioedema comprometió tejidos
submucosos mientras que en el 53% se registró afección gastrointestinal.
En 26% de los niños hubo edema laríngeo. El edema subcutáneo de
extremidades y genitales habitualmente persistió durante 2 a 3 días y
luego remitió espontáneamente. En forma característica, el edema no se
acompañó de prurito pero en 8 niños apareció una erupción
generalizada no pruriginosa (eritema marginatum) antes de los
ataques de AEH y durante su transcurso.
Invariablemente se comprobó el antecedente de trauma mecánico como
desencadenante de los episodios agudos. Sin embargo, las infecciones del
tracto respiratorio superior también representaron un factor común
desencadenante de crisis aguda. Un total de 21 pacientes tenía AEH tipo 1
mientras que los 5 restantes presentaban AEH tipo 2.
Todos los infantes con ataque agudo fueron internados. El tratamiento
consistió en la administración parenteral de 500 U de concentrado de
C1-INH en forma exclusiva, lo cual se asoció con mejoría de los síntomas
en el transcurso de los 30 a 60 minutos.
Sin embargo, la desaparición completa del edema ocurrió entre las 24 y
48 horas posteriores. En dos enfermos fue necesaria una dosis adicional de
500 U de concentrado de C1-INH.
Hubo ascitis en todos los enfermos mientras que ecográficamente se
comprobó edema de la pared intestinal en el 80% de los pacientes. Los
hallazgos abdominales desaparecieron por completo con el tratamiento con
C1-INH.
En once niños se comenzó el tratamiento profiláctico con agentes
antifibrinolíticos debido a la frecuencia mensual o semanal de los
ataques o por crisis graves. En tres niñas se logró la remisión
completa en relación con el tratamiento con 1 a 2 g de ácido tranexámico
por día. No obstante, en los restantes 8 pacientes los antifibrinolíticos
fueron ineficaces. La mejoría se obtuvo, en estos casos, con el pasaje a
danazol, en dosis de 100 a 200 mg diarios. El intervalo de la dosis del
andrógeno pudo alargarse en forma progresiva luego de 6 meses de remisión
clínica.
La profilaxis a largo plazo no se acompañó de efectos adversos.
La edad ósea, el crecimiento esquelético y el peso se desarrollaron
normalmente y no difirieron en forma significativa de los valores promedio
para la población pediátrica húngara.
Asimismo, el desarrollo sexual fue normal. Ningún enfermo desarrolló
hirsutismo y la eficacia del tratamiento con danazol quedó confirmada por
el incremento en la concentración sérica de C1-INH y de C4.
En dos pacientes fue necesaria la profilaxis a corto plazo por
procedimientos dentales. En ambos casos, una dosis de danazol de 300 mg
diarios, desde 4 días antes y hasta 4 días después del procedimiento
evitó eficazmente el desarrollo de ataques de AEH.
Discusión
Los autores recuerdan que el AEH es una patología infrecuente pero
potencialmente fatal. En casos sin diagnóstico, el índice de mortalidad
por episodios agudos puede llegar al 25% o 30%, lo que demuestra la
importancia de la deteción precoz de la patología.
En el 80% de los enfermos, el diagnóstico se facilita por el antecedente
familiar. En el 20% esto no ocurre, ya que el AEH se atribuye a una nueva
mutación genómica. Según la literatura, el 85% tiene AEH tipo 1 y el
15%, AEH tipo 2.
En general, las manifestaciones clínicas aparecen antes de los 6 años
pero no se han registrado casos en recién nacidos y sólo se ha publicado
un paciente con diagnóstico a los 19 meses de vida.
En la experiencia de los autores, la adolescencia se acompaña
habitualmente de cambios importantes en la actividad de la enfermedad,
particularmente en las niñas. Ello obliga a un seguimiento más cercano
durante este período. Asimismo recuerdan que los anticonceptivos pueden
desencadenar crisis agudas, por lo que no están indicados en estas
enfermas.
La incidencia y la gravedad de las manifestaciones clínicas varía
ampliamente de un sujeto a otro. Menos del 5% de los pacientes con AEH es
asintomático y el 25% sólo tiene síntomas muy esporádicamente. En
cambio, las manifestaciones clínicas son comunes en el 70% y graves en el
30% de los enfermos.
En niños, al igual que en adultos, el edema de las extremidades es una
manifestación habitual y los ataques abdominales son más frecuentes que
el edema de laringe.
Los fármacos tradicionalmente usados en otras formas de angioedema
-antihistamínicos, corticoides, epinefrina- son ineficaces, lo que pone
de manifiesto una vez más la importancia del diagnóstico preciso.
La presencia de fluido libre en el peritoneo y el edema de la pared
intestinal son hallazgos ecográficos de mucho valor en la distinción de
otras patologías que comúnmente generan ascitis.
El tratamiento específico en las crisis agudas es la infusión de
concentrado de C1-INH. El plasma fresco congelado -que también contiene
C1-INH- puede asociarse con aloinmunización y con mayor riesgo de
transmisión de enfermedades. Lamentablemente el costo elevado del
concentrado de C1-INH y su corta vida media no hacen posible el
tratamiento continuo.
En pacientes pediátricos, los agentes antifibrinolíticos son de elección
en la profilaxis a largo plazo, ya que su perfil de seguridad es más
favorable que el de los andrógenos. Los efectos adversos asociados con
los antifibrinolíticos incluyen debilidad muscular, mialgias, elevación
de la actividad de la creatinquinasa, trombosis vascular, hipotensión
vascular y mionecrosis. En la experiencia de los autores, el ácido tranexámico
se toleró mejor que el ácido épsilon-aminocaproico que
habitualmente se asocia con molestias gastrointestinales. Sin embargo,
cuando estas alternativas no son eficaces están indicados los andrógenos
atenuados. El danazol (17-etiltestosterona) se asocia con alivio sintomático
e incremento de la concentración de C4 y de C1-INH. Los efectos adversos
potenciales incluyen aumento de peso, mialgia, cefalea, cambios en la
libido, elevación de las transaminasas, microhematuria, irregularidades
menstruales e hirsutismo. En la serie presentada, esta terapia no se
acompañó de alteraciones en el desarrollo somático y mental, pero el
control clínico y bioquímico seriado es de rigor.
En la prevención de episodios agudos asociados con procedimientos odontológicos
o quirúrgicos de cabeza y cuello, los antifibrinolíticos o el danazol
son útiles si se los emplea en dosis más altas que las convencionales.
No obstante, la profilaxis con concentrado de C1-INH es de elección en
pacientes con historia de episodios agudos graves.
Es importante que el paciente lleve consigo una cartilla con el diagnóstico
y con la forma adecuada de tratamiento en caso de ataque agudo, ya que la
patología no es familiar para la mayoría de los profesionales.
Autoevaluación
de Lectura
¿Cuál es el tratamiento de elección
durante el ataque agudo en pacientes con angioedema hereditario?
A.
Epinefrina.
B. Hidrocortisona.
C. Concentrado de C1-INH.
D. Antihistamínicos de primera generación.
Respuesta
Correcta
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Trabajos Distinguidos, Serie Pediatría,
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