Introducción y objetivos
Los neuroesteroides (NE) actúan sobre el cerebro y son sintetizados en el sistema nervioso central (SNC) y periférico. La alopregnanolona es el NE más importante y se sintetiza en las células gliales del SNC. Entre los productos intermedios de su for mación se encuentran la dehidroepiandosterona (DHEA) y el sulfato de dehidroepiandosterona (DHEA-S), cuya síntesis cerebral no fue demostrada. Sin embargo, según un estudio previo, los niveles centrales de DHEA y de DHEA-S no dependerían de la síntesis p eriférica.
Los NE modifican la excitabilidad neuronal mediante su unión con los canales iónicos de los receptores de membrana de varios neurotransmisores. Serían relevantes en la fisiopatología de diversos trastornos psiquiátricos como la depresión, podrían modular la expresión del estado de ánimo, la ansiedad, la agresión, la cognición, el bienestar y la actividad en general. Además, tendrían un papel en la fisiopatología de los trastornos de la alimentación.
La alopregnenolona es un modulador positivo de los receptores inhibidores del ácido gamma-aminobutírico tipo A (GABA-A) y de la glicina y podría provocar un aumento de la ingesta y del peso. La DHEA y el DHEA-S modulan negativamente los receptores mencio nados pero tienen un efecto positivo sobre los receptores excitatorios de glutamato y de serotonina. Por lo tanto, tendrían el efecto contrario en cuanto a la ingesta y al aumento de peso.
Con respecto a la modulación de la conducta alimentaria, la interacción entre los NE y la serotonina sería relevante debido a la regulación por disminución de la serotonina hallada en pacientes con bajo peso y anorexia nerviosa (AN) y a la actividad elev ada detectada en pacientes recuperados. Además, la elevación de la actividad serotonérgica podría incrementar varias características de la AN como los rasgos obsesivos, el perfeccionismo, la depresión y la ansiedad.
Los individuos con bajo peso y AN presentan niveles elevados de cortisol plasmático, lo cual podría reflejar el aumento del factor liberador de corticotrofina (CRF) y la puesta en marcha del sistema CRF/adrenocorticotrofina (ACTH). En la AN, la secreción de CRF y de ACTH se normaliza una vez recuperado el peso, lo cual conduce a la normalización de los niveles de cortisol y, supuestamente, de DHEA y DHEA-S. Como la secreción de DHEA y DHEA-S por parte de la glándula suprarrenal es controlada por el sist ema CRH/ACTH, los pacientes con AN podrían tener alteraciones de dichos NE.
El objetivo del presente estudio fue evaluar los cambios en el nivel circulante de NE en los pacientes con AN una vez recuperado el peso en comparación con la etapa de disminución ponderal aguda de la enfermedad. Además, se evaluó si dichas modificacione s se correspondían con los cambios psicopatológicos relacionados o no con la alimentación. Los autores supusieron que los niveles plasmáticos de DHEA, DHEA-S y cortisol estarían aumentados en los pacientes con AN y bajo peso, en comparación con individuo s sin trastornos alimentarios, mientras que la recuperación del peso se relacionaría con la normalización de los niveles de NE.

Pacientes y métodos
Se incluyeron dos grupos de mujeres judías de 15 a 19 años. Uno estuvo conformado por 19 pacientes hospitalizadas con AN de tipo restrictivo (ANR). Se excluyó a las pacientes con antecedentes de trastorno bipolar, trastornos del espectro esquizofréni co, síndrome cerebral orgánico, uso indebido de sustancias y cualquier entidad que pudiera afectar la ingesta de alimentos y el peso. Dos pacientes tenían amenorrea primaria, y 17, secundaria.
El grupo control estuvo conformado por 16 voluntarias adolescentes sin antecedentes de trastornos psiquiátricos o médicos y sin indicios de trastornos de la alimentación. Su peso y sus ciclos menstruales eran adecuados. No se hallaron diferencias entre l os grupos en cuanto a la edad, el lugar de residencia y el origen étnico.
Dos psiquiatras aplicaron independientemente la Eating Disorders Family History Interview (EDF
HI) para establecer el diagnóstico de ANR o de algún otro trastorno de la alimentación de acuerdo con el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastorn os Mentales (DSM-IV). Además, se evaluó la existencia de otros trastornos psiquiátricos mediante la Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders Patient Edition (SCI
D-I/P).
Se administraron los siguientes cuestionarios: Eating Disorders Inventory 2 (EDI-2); Beck Depression Inventory; Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS); Yale Brown Cornell Eating Disorders Scale (YBC-EDS). Las pacientes con ANR recibieron los cuestionarios al inicio y a los 4 meses, en tanto que las voluntarias, sólo una vez.
En cuanto a las determinaciones de laboratorio, en las pacientes se evaluaron los niveles de DHEA, DHEA-S y cortisol dentro de los 7 días de admisión y luego de 1 y 4 meses de hospitalización. En las voluntarias las determinaciones se efectuaron sólo una vez. Las muestras de sangre se obtuvieron mediante una técnica cuidadosa entre las 8 y las 9 de la mañana. La noche anterior las participantes debían haber cenado.
Las pacientes con ANR fueron evaluadas dentro de los 7 días de la admisión, mediante la EDFHI y la SCID-I/P. Además, se efectuaron evaluaciones médicas y neurológicas al momento de admisión y una vez por mes hasta el final del estudio. Se realizó electro cardiograma y análisis de laboratorio completos. Sólo participaron las pacientes cuya condición médica era estable. Ocho pacientes recibieron diferentes inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) a los 4 meses de la admisión. No se hal laron diferencias en los parámetros evaluados entre las pacientes que recibieron ISRS y las demás. En cuanto a las voluntarias, los hallazgos fueron normales.
Una vez recuperado el peso, las participantes que estuvieran menstruando fueron evaluadas durante la fase folicular de su último ciclo. Se controló el despertar, la actividad matutina y el consumo de cigarrillos y café, ya que estos factores pueden afect ar la secreción de cortisol. Se controló la actividad física antes de la toma de muestras de sangre, la altura, el peso y el índice de masa corporal (IMC).

Resultados
Entre las pacientes con ANR, se detectaron casos de trastorno depresivo mayor y de trastorno obsesivo compulsivo (TOC). No se hallaron diferencias en ningún parámetro fisiológico y psicológico entre las pacientes con una entidad comórbida o sin ningu na.
Las pacientes con ANR tuvieron un IMC basal significativamente menor. No se hallaron diferencias entre los grupos en los niveles plasmáticos de cortisol, DHEA, y DHEA-S. Sin embargo, el índice cortisol/DHEA-S fue significativamente menor en las pacientes . La duración de la enfermedad fue de 2.2 ± 2.5 años.
En cuanto a las evaluaciones psicométricas, las pacientes tuvieron puntuaciones mayores en el EDI-2, excepto para las escalas correspondientes al perfeccionismo, madurez y regulación de los impulsos. Las puntuaciones en cuanto a la depresión y a las cara cterísticas obsesivas también fueron mayores para las pacientes.
En las pacientes, se halló una mejoría significativa y progresiva en el IMC. A los 4 meses, el valor estaba dentro del rango normal. Se observó una disminución significativa de los niveles de cortisol, mientras que con respecto a la DHEA y al DHEA-S no s e hallaron cambios significativos. Se detectó una disminución, aunque no significativa, en los índices cortisol/DHEA y cortisol/DHEA-S.
No se hallaron cambios psicométricos significativos después de los 4 meses de hospitalización. Luego de recuperar el peso, las pacientes con ANR aun tenían puntuaciones elevadas en cuanto a las preocupaciones relacionadas con la alimentación, la depresió n y las características obsesivas.

Discusión
No se hallaron diferencias en los niveles plasmáticos de cortisol, DHEA y DHEA-S entre las pacientes hospitalizadas con ANR y las voluntarias sanas. En cambio, en estudios previos se informó un aumento en los niveles de cortisol, así como aumento o d isminución en los niveles de DHEA y DHEA-S en las pacientes con cuadros agudos de ANR. Sin embargo, en uno de dichos estudios se tomaron los valores promedio de todo el día, mientras que en el presente estudio las muestras sanguíneas fueron matutinas. Ad emás, puede haber diferencias en las características clínicas de las pacientes.
Mientras que en todos los estudios previos se incluyeron adultos, los autores solamente investigaron adolescentes. Esto es importante ya que la secreción de DHEA y DHEA-S se acelera en la pubertad y alcanzan su máximo nivel entre los 20 y los 30 años. La secreción de cortisol, en cambio, no muestra diferencias considerables a lo largo de la vida.
El valor significativamente más bajo del índice cortisol/DHEA en las pacientes podría ser relevante en la fisiopatología de la AN. Ya que el cortisol puede aumentar el apetito y el peso, y el DHEA-S disminuirlos, el índice bajo podría contribuir en parte con la disminución de la ingesta hallada en la etapa aguda de la AN.
Adicionalmente se propuso la disociación en la secreción de cortisol y de DHEA, lo cual acarrearía una elevación de cortisol y una disminución de DHEA y DHEA-S. El aumento del índice cortisol/DHEA en la AN aguda luego de la pubertad podría deberse al res tablecimiento del funcionamiento del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHA). Sin embargo, en otro estudio no se hallaron evidencias sobre esto. Los niveles plasmáticos de cortisol, DHEA y DHEA-S hallados en el presente estudio no difirieron entre las pacientes y las voluntarias. No obstante, la disminución en el índice cortisol/DHEA en las pacientes agudas podría deberse a la regresión del eje HHA al funcionamiento prepuberal.
Las pacientes presentaron un aumento significativo en la incidencia de psicopatología. Previamente no se detectaron correlaciones entre la concentración de NE y la gravedad de la psicopatología. Esto sugiere que, si bien la gravedad de la depresión y de la ansiedad puede aumentar debido al cortisol y disminuir por la acción de la DHEA y del DHEA-S, aun no hay evidencias de la influencia de los NE sobre las características psicopatológicas de la AN. La falta de mejoría en la psicopatología una vez reinic iada la alimentación podría deberse al aumento de los niveles de serotonina una vez restablecido el peso.
En coincidencia con estudios previos, se halló una reducción significativa en los niveles de cortisol una vez reiniciada la alimentación, mientras que los niveles de DHEA y DHEA-S no se modificaron significativamente. Los autores refieren que la disminuc ión no significativa de DHEA y DHEA-S una vez reiniciada la alimentación podría deberse a la disminución de la ingesta una vez alcanzado el peso deseado. Además, dicha disminución de la ingesta también podría deberse a la interacción entre la serotonina, la DHEA y el DHEA-S.
Según lo comunicado en estudios previos, los pacientes esquizofrénicos y depresivos tienen un índice cortisol/DHEA elevado, lo cual se relacionaría con la alteración en la regulación del estrés. Sin embargo, en el presente estudio, los índices hallados f ueron bajos con respecto al grupo control. Además, se detectó una tendencia a la disminución una vez recuperado el peso. Los autores no hallaron una explicación adecuada, ya que la AN puede considerarse como una enfermedad estresante crónica. Sin embargo , la desregulación de la actividad serotonérgica podría asociarse al procesamiento inadecuado del estrés.
En cuanto a las limitaciones del estudio, se menciona el número reducido de pacientes y las determinaciones de los valores sanguíneos exclusivamente matutinas. Además, debido a que las pacientes estaban hospitalizadas, los resultados no son generalizable s para los cuadros más leves de AN. Según los autores, éste es el primer estudio sobre NE en adolescentes con AN en el que se evaluaron las condiciones previas y posteriores a la recuperación del peso.

Conclusión
No se hallaron diferencias significativas en los niveles plasmáticos de cortisol, DHEA y DHEA-S en las pacientes adolescentes con AN y bajo peso con respecto a las voluntarias sanas. Sin embargo se halló un índice cortisol/DHEA-S significativamente m enor. Los niveles de cortisol disminuyeron a los 4 meses y el índice cortisol/DHEA-S exhibió una tendencia a la disminución. Las variaciones en la actividad de los NE y del cortisol serían relevantes en las alteraciones de la ingesta de la AN. En cambio, no se halló relación entre las características psicopatológicas y las alteraciones de los NE. En el futuro debería estudiarse cada fase de la AN en un número mayor de pacientes ambulatorias.




Autoevaluación de Lectura

Introducción
Cuando se prescriben antibióticos a la población pediátrica, los médicos toman en cuenta distintas características como la farmacocinética, el espectro antibacteriano, la eficacia terapéutica y la tolerancia; así como el número de dosis diarias, la durac ión de la terapia, el sabor de la suspensión y el costo. En los niños, el gusto de la suspensión antibiótica cumple un papel importante en la adhesión al tratamiento. La falta de cumplimiento con las dosis o la duración de la terapia, o la poca adhesión terapéutica debido al sabor de la preparación, producen consecuencias desfavorables tales como la recurrencia de la enfermedad y las complicaciones, el ausentismo escolar, más consultas al médico, riesgo mayor de transmisión y la necesidad de prescripcio nes adicionales. Por ello, los agentes que pueden administrarse una o 2 veces por día y tienen mejor sabor, además de una eficacia probada, son de primera elección. El objetivo de este estudio consistió en analizar los resultados de 7 ensayos para compar ar el sabor y el olor, mediante puntajes de aceptación con la utilización de una escala visual, del cefdinir en suspensión oral y 4 preparaciones: cefprozil, amoxicilina/ácido clavulánico, azitromicina o amoxicilina genérica.

Pacientes y métodos
Este análisis combinó los resultados de 7 ensayos aleatorizados, a simple ciego y cruzados que compararon la suspensión oral de cefdinir con una de 4 suspensiones orales de cefprozil, amoxicilina/ácido clavulánico, azitromicina o amoxicilina genérica en niños sanos entre 4 y 8 años. Los estudios se seleccionaron para el análisis si el informe y los datos clínicos en bruto aparecían en la base de datos clínicos de patentes farmacéuticas. La base de datos identificó todos los ensayos que evaluaron el sabo r del cefdinir en niños. Los resultados de 4 de estos estudios se publicaron previamente, mientras que los otros 3 no se publicaron. En todos los estudios, cada niño probó la suspensión de cefdinir y una de las otras 4 preparaciones antibióticas evaluada s y asignó un puntaje de sabor y olor a cada una. Dos de los ensayos fueron realizados en un solo centro (ambos se llevaron a cabo en Scottsdale, Arizona, EE.UU.) y 5 fueron multicéntricos y se realizaron en diversos sitios de los EE.UU. (3 en Arizona, F lorida y Ohio y 2 en Florida, Ohio, Arizona y Nueva Jersey). Cada estudio consistió en una visita clínica de 2 horas y en una llamada telefónica de seguimiento al padre o tutor legal. Los participantes se incorporaron por una firma de investigación clíni ca. Los niños, varones y mujeres, fueron elegibles si tenían una edad entre 4 y 8 años, se encontraban en buen estado de salud, pesaban > 16.3 kg (36 lb) y eran capaces de cumplir las instrucciones necesarias para completar el estudio. Se registraron los datos referentes a la historia clínica, el peso, la estatura, la temperatura, la frecuencia respiratoria, la presión arterial y el pulso. Después de esta evaluación, el entrevistador llevó al participante a un área privada para que probara las drogas es tudiadas, luego de explicar los procedimientos de la investigación y la escala visual en base a caritas de gusto y disgusto. La explicación se repitió o modificó si el niño no entendió la primera vez. En cada ensayo, los niños se dividieron al azar para equilibrar el orden de presentación de las drogas a evaluar, para que cada una fuese probada en primer lugar en aproximadamente igual número de veces. El farmacéutico local reconstituyó todos los fármacos el día del estudio y se almacenaron a temperatura ambiente (25º C ± 3º C). En ninguno de los ensayos clínicos se enmascaró el color de las drogas examinadas. Antes de evaluar el primer fármaco, se instruyó a los niños a que comieran una galletita sin sal y tomaran varios sorbos de agua. El investigador colocó 2.5 ml de los 3 ml de la preparación antibiótica, que dispensaba en un vasito medidor el personal del estudio que conocía la aleatorización, en una cucharita premedida, e instruyó al participante a tomar todo el contenido. A continuación, se hizo oler la droga restante del vasito medidor. Luego se pidió a los niños que indicasen su preferencia en cuanto a gusto y olor en una escala visual en base a caritas. Las preferencias en la escala visual se convirtieron a un puntaje numérico que varió entre 5 (muy bueno) a 1 (muy malo). Luego de completar la primera evaluación se indicó a los niños que comieran otra galletita y tomaran varios sorbos de agua antes de ingerir la segunda droga; ésta se probó dentro de los 3 a 5 minutos de la primera preparación. Después de examinar el sabor y olor de las suspensiones orales, los participantes permanecieron en el sitio de estudio por aproximadamente una hora para controlar la aparición de efectos adversos. Además, se realizó una llamada telefónica de seguimiento al padre o tutor legal 48 a 72 horas después de la prueba para evaluar los posibles efectos adversos.
En cuanto a la metodología estadística, la aceptación respecto del sabor fue el primer criterio de valoración, mientras que la aceptación en cuanto al olor fue el segundo. Los participantes fueron incluidos en el análisis de sabor y olor si cumplieron lo s criterios de inclusión, probaron ambas drogas y asignaron una preferencia. Los niños que completaron las fases de evaluación del sabor y olor de las preparaciones y fueron contactados dentro de las 48 a 72 horas después de completarse la prueba se incluyeron en el análisis de efectos adversos. Los puntajes de aceptación en cuanto al gusto y al olor fueron objeto de un análisis de variancia. Además, el mismo análisis estadístico se efectuó para cada subgrupo de combinación de edad y sexo. El significado de la comparación de las drogas evaluadas se determinó mediante la utilización de los factores variables y el error residual del análisis de variancia. Se consideró significativo un valor de p < 0.05. Todos los efectos adversos se tabularon por secuencia de tratamiento. No se realizó un análisis estadístico de estos datos.

Resultados
Un total de 1 011 niños sanos se dividieron al azar para probar los grupos de fármacos, 965 de los cuales fueron evaluables para el análisis de sabor y olor. Las características demográficas fueron similares entre los distintos estudios; lo mismo sucedió con los porcentajes de mujeres y varones (50.1% versus 49.9%), la mayoría de los participantes fue de raza blanca (84.1%) y hubo un leve predominio de niños entre 7 u 8 años en comparación con niños de menor edad (4 años: 16%, 5 años: 17.4%, 6 años: 18.7%, 7 años: 23.2% y 8 años: 24.8%). La razón más frecuente para que los participantes no fuesen evaluables fue el rechazo para probar una o ambas drogas examinadas. Cuando se analizaron los resultados de cada estudio, los puntajes de sabor y olor para el cefdinir fueron significativamente mejores que para las preparaciones que sirvieron como comparación: amoxicilina/ácido clavulánico y azitromicina en los estudios 2 y 3, respectivamente (en todos, p < 0.05). La media del puntaje del sabor, pero n o del olor, fue significativamente superior para cefdinir respecto de cefprozil en el ensayo 1 (p < 0.05). En el estudio 5, la media del puntaje del sabor para la amoxicilina genérica fue significativamente mejor comparada con cefdinir (p < 0.05). La med iana del puntaje de sabor para cefdinir varió entre 4.15 a 4.59, mientras que para las otras drogas que se utilizaron como comparación se encontró entre 2.99 a 4.60. La media del puntaje para el olor para cefdinir varió entre 3.61 a 4.06, mientras que pa ra los otros agentes utilizados para la comparación, entre 3.37 a 3.96. Cuando se combinaron los resultados de los 7 estudios, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la media del puntaje de preferencia en cuanto al sabor a favor del cefdinir respecto de los otros agentes utilizados como comparación (4.30 versus 3.99, respectivamente, p < 0.001). Un total de 798 niños (82.7%) calificó el gusto de cefdinir como muy bueno o bueno comparado con 712 (73.8%) participantes que asign aron igual puntaje de preferencia a las otras preparaciones en conjunto. Estos resultados no se evaluaron para establecer la significación estadística. La media del puntaje de preferencia en cuanto al olor fue de 3.92 para cefdinir y de 3.83 para las otras drogas (p = no significativa). Un total de 671 (69.5%) niños calificó el olor del cefdinir como muy bueno o bueno y 636 (65.9%) hicieron lo propio con las otras drogas analizadas (p = no significativa). Posteriormente se realizó el análisis para determinar las preferencias en cuanto a sabor y olor sobre la base de la edad y el sexo. Con la excepción de las niñas de 5 años (diferencia media: -0.22; intervalo de confianza del 95% [IC]: -0.63 a 0.20), los participantes prefirieron el sabor del cefdinir respecto de las otras drogas empleadas como comparación (diferencia global: 0.31; IC: 0.21 a 0.41). En cuanto al olor, con la excepción de las niñas de 5 años (diferencia media: -0.49; IC: -0.86 a -0.11), se prefirió el del cefdinir respecto de los otros agentes utilizados como comparación (diferencia media global: 0.09; IC: 0 a 0.19). Se informó un total de 62 efectos adversos en 48 niños; en 15 se los consideró como posiblemente relacionados con la droga estudiada (dispepsia, dolor de estómago, cólicos, diarrea o heces desligadas, vómitos, urticaria y trastornos gastrointestinales). No se comunicaron efectos adversos graves.

Discusión y conclusión
Según los autores, el análisis estadístico de los datos combinados de los 7 estudios evaluados indicó que el sabor del cefdinir fue significativamente mejor que el de las otras 4 preparaciones utilizadas como comparación (amoxicilina/ácido clavulánico, cefprozil, azitromicina o amoxicilina genérica). El puntaje de aceptación en cuanto al olor para cefdinir fue al menos tan bueno como para las otras preparaciones. No fue posible determinar la relación entre los efectos adversos y las drogas específicas debido a que los niños recibieron ambos fármacos con un intervalo entre 3 y 5 minutos. Una limitación de este análisis consistió en que el color de las preparaciones examinadas no se enmascaró en ninguno de los ensayos clínicos. Existe la posibilidad de q ue el color pueda cumplir un papel en determinar la preferencia en cuanto al sabor, aunque el efecto del color no fue bien definido. En los estudios analizados, el color de las suspensiones orales no se enmascaró para reflejar más exactamente el consumo de fármacos en la vida real. No se ha aclarado si los estudios de preferencia en cuanto al sabor y al olor de las preparaciones son predictivos de la preferencia o de la adhesión terapéutica de un paciente a los regímenes con múltiples dosis de antibióticos.
En conclusión, los niños entre 4 y 8 años prefirieron el sabor del cefdinir al de otras preparaciones tales como amoxicilina/ácido clavulánico, cefprozil, azitromicina y amoxicilina genérica, mientras que el olor fue similar.




Autoevaluación de Lectura