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Introducción Aunque la incidencia de la esquizofrenia es baja (3 por cada 10 000 habitantes), su prevalencia es elevada porque dura toda la vida. Aunque los resultados a largo plazo de los pacientes que padecen trastorno esquizoafectivo son, por lo general, mejor es que los que presentan esquizofrenia, esta patología crónica todavía está considerada como un problema importante de salud pública. Las drogas antipsicóticas, como los agentes convencionales haloperidol y clorpromazina, y los agentes atípicos como clozapina, olanzapina y risperidona se utilizan para el tratamiento de los síntomas esquizofrénicos de los pacientes con trastorno esquizo afectivo o esquizofrenia; los que presentan el primero son habitualmente medicados con antidepresivos. Se emplean también otras intervenciones terapéuticas, como las estrategias psicológicas o psicosociales; no obstante, la terapéutica medicamentosa es l a piedra angular del tratamiento de los pacientes con estas enfermedades. El aripiprazol es un antipsicótico atípico nuevo, con un mecanismo de acción propuesto diferente de las otras drogas antipsicóticas. En esta revisión se examina la eficacia y la tolerancia de este agente en el manejo del trastorno esquizoafectivo y en la esquizofrenia.

Propiedades farmacológicas
El aripiprazol en un derivado de las quinolinonas que posee elevada afinidad por los receptores dopaminérgicos D₂ y D₃ y por los serotoninérgicos 5-HT_1A, 5-HT_2A y 5-HT_2B. Presenta afinidad modera da por los receptores dopaminérgicos D4, los serotoninérgicos 5-HT_2c, 5-HT₇, adrenérgicos ?_1A y ?_1B e histaminérgicos H₁. Tiene una moderada a baja afinidad por el sitio de recaptación de la serotoni na. Si bien su mecanismo de acción todavía no se conoce, los datos sugieren que su eficacia para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y su menor propensión al desarrollo de síntomas extrapiramidales (SEP) pueden atribuirse a su actividad agonista parcial de los receptores D₂. La ocupación de estos recepores, al igual que la de los D₃, fue de entre 40% y 95% en 15 voluntarios sanos y dependiente de la dosis empleada. En los receptores 5-HT_1A, los estudios realizados in vitro mostraron que actúa como agonista parcial mientras que es antagonista de los receptores 5-HT_2A. Su metabolito activo principal, el dihidro-aripiprazol, tiene afinidad por los receptores D₂ y por lo tanto retiene algo de la actividad farmacológica similar a la del compuesto madre. Se absorbe con rapidez luego de su administración oral. El tiempo medio hasta lograr la concentración plasmática pico es de 3 horas luego de la administración de dosis múltiples de 10 mg o de 15 mg y la biodisponibilidad absoluta de la droga es de 87%. Luego de 14 días de alcanzan concentraciones plasmáticas estables. La vida media de eliminación de una sola dosis es de aproximadamente 75 horas, lo que explica en parte su acumulación, ya que la tasa de absorción es más rápida que la de la distribución y excreción en modelos bicompartimentales abiertos. Tiene una distribución extravascular amplia y más del 99% de la droga y de su metabolito principal se une a las proteínas plasmáticas. La eliminación es principalmente hepática; los sistemas enzimáticos del citocromo P450 (CYP) 3A4 y CYP2D6 transforman el agente en dihidro-aripiprazol, el cual tiene una vida media de eliminación terminal de 94 horas. De esta manera, se requiere ajuste d e la dosis cuando se administra junto con inhibidores de estos sistemas enzimáticos como ketonocazol, paroxetina, quinidina o fluoxetina (lo que incrementa la dosis de la droga) y con inductores del sistema CYP3A4, como la carbamazepina. Existe una depuración renal mínima de la droga, ya que menos del 1% se excreta sin cambios por la orina o por las heces luego de la administración de una dosis única. El deterioro de la función hepática o renal, la edad, el tabaquismo, el sexo y la raza no tuvieron efec tos significativos sobre el perfil farmacocinético de la droga.

Eficacia terapéutica
La eficacia de esta droga ha sido demostrada en pacientes con esquizofrenia y con trastorno esquizoafectivo. La dosificación aprobada es de 10 a 15 mg administrados una vez al día. En general, se observaron reducciones significativas en el puntaje de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANNS) y en los valores del Clinical Global Impression Severity of Illness con respecto a las puntuaciones basales en pacientes con recaída aguda de esquizofrenia crónica o de trastorno esquizoafectivo que recibieron las dosis recomendadas (10 a 15 mg/día) o dosis mayores (20 a 30 mg/día) en comparación con placebo en tres estudios bien controlados y de corto plazo. No se observaron beneficios terapéuticos adicionales con el empleo de dosis más elevada s que las recomendadas. La droga es efectiva en la primera o segunda semana de iniciada la terapéutica. Se mantuvo su eficacia hasta 52 semanas; fue significativamente más efectivo que el placebo para la prevención de las recaídas con esquizofrenia crónica estable en un ensayo aleatorizado de 26 semanas. En otro ensayo, realizado durante un período de 52 s emanas en el cual se incluyeron pacientes con recaídas agudas de la esquizofrenia, el porcentaje de casos que respondieron y que mantuvieron respuesta al final del estudio fue de 77%, en comparación con el valor de 73% alcanzado con el haloperidol. Puede mejorar la función cognitiva. En un ensayo abierto de 26 semanas de duración, los pacientes con esquizofrenia crónica que recibieron 30 mg diarios tuvieron cambios similares (en cuanto a la función cognitiva general) o mejores (en relación con el a prendizaje verbal) con respecto a los parámetros neurocognitivos iniciales al ser comparados con aquellos casos que recibieron 10 mg a 15 mg diarios de olanzapina.

Tolerancia
En general, las dosis de entre 10 mg y 30 mg fueron bien toleradas. Su perfil de tolerancia fue ampliamente similar al observado con el placebo en un metanálisis que incluyó ensayos a corto plazo con pacientes con recaída aguda de la esquizofrenia o con trastorno esquizoafectivo y en un ensayo de 26 semanas en pacientes con esquizofrenia crónica estable. Los efectos adversos observados con mayor frecuencia fueron insomnio y ansiedad, cefalea, temblores, nerviosismo, excitación (en ensayos a corto plazo), o acatisia y reacciones esquizofrénicas (en un ensayo de 52 semanas). La mayoría de estos eventos adversos fueron leves a moderados. El único efecto adverso surgido durante el tratamiento y por el cual puede existir una relación dependiente de la dosis es con la somnolencia. La incidencia de efectos adversos graves fue similar entre los grupos tratados con aripiprazol, haloperidol o placebo y el más importante fue la aparición de psicosis. Por lo general, se asoció con una incidencia de SEP similar al placebo y con eventos adversos relacionados con el SEP. En un ensayo de 52 semanas de duración una proporción significativamente menor de pacientes que recibieron aripiprazol sufrieron efecto s adversos relacionados con SEP que los tratados con haloperidol. Los cambios en la gravedad de los SEP fueron mínimos y por lo general sin diferencias con respecto al placebo. Más aun, en un ensayo a largo plazo se encontró menor cantidad de SEP graves entre los tratados con aripiprazol que entre los que recibieron haloperidol. Se informó el surgimiento de discinesia tardía en el 0.2% de los pacientes incluidos en ensayos a corto plazo (incidencia similar a la observada en quienes recibieron placebo). El aripirazol presenta además una tendencia baja a provocar aumento de peso clínicamente significativo en relación con la olanzapina; así como hiperprolactinemia o prolongación del intervalo QT en los pacientes que lo reciben. Además, no se hallaron diferencias significativas en parámetros hematológicos, hepáticos y de función renal entre pacientes tratados con la droga o con placebo en un ensayo de 26 semanas controlado con placebo. El aripiprazol está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos en los Estados Unidos, la Unión Europea, Australia, México y varios países de América del Sur, en dosis de 10 a 15 mg administrados una vez al día. Aunque fue solamente comparado en forma directa con haloperidol y con olanzapina en cuanto a su respuesta, los datos actuales indican que tiene un perfil beneficioso en términos de bajo potencial para la ganancia de peso corporal. La titulación de la dosis no se requiere y la droga comienza a ser efectiva en las primeras semanas de tratamiento. Los autores consideran que es una nueva opción de valor para el manejo de pacientes con esquizofrenia.

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Durante los últimos 20 años el aumento en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer (EA) provocó el desarrollo de numerosas drogas para su tratamiento. En la actualidad, se estima que existen al menos 60 fármacos en desarrollo para su tratamiento sint omático. Los agentes que se encuentran actualmente en uso pueden dividirse en aquellos que incrementan la función colinérgica, los que reducen la síntesis de radicales libres, los agentes antiinflamatorios, los estrógenos y un grupo variado de productos naturales que incluyen los alcaloides de Gingko biloba. Algunas drogas en desarrollo están dirigidas a contrarrestar las posibles causas de la pérdida de células neuronales mediante el bloqueo de los efectos neurotóxicos del péptido beta-amiloide (Ab). Estas incluyen los inhibidores de la gamma secretasa y las vacunas contra el Ab.

Drogas que aumentan la función colinérgica
La hipótesis colinérgica de la EA se basa en la pérdida de marcadores histoquímicos de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo que se correlacionan con la disminución de la función cognitiva y con el grado de acumulación de placas neuríticas y la maraña neurofibrilar. Se ha especulado que los agonistas colinérgicos –a través de una acción directa o indirecta– deberían corregir los síntomas de la enfermedad, al suponer que la EA tiene alguna semejanza con la enfermedad de Parkinson, en la cual la administración exógena de dopamina corrige la deficiencia endógena de dopamina. De esta manera, en la última década el desarrollo se centralizó principalmente sobre las drogas anticolinesterasas de acción central y, en un menor grado, sobre agonistas muscarínicos y agentes liberadores de acetilcolina. Otros abordajes incluyeron la administración de dosis altas de precursores de la acetilcolina (como lecitina y colina) –las cuales demostraron no ser eficaces desde el punto de vista terapéutico–, y más re cientemente, los antagonistas de los receptores de la galanina. Debido a la pérdida neuronal progresiva que tiene lugar en la EA, los fármacos que aumentan el sistema colinérgico endógeno están, inevitablemente, limitados en su duración de acción. Sin embargo, los tipos de receptores colinérgicos M1 y M4 parecen esta r intactos en pacientes con EA post mortem, lo que refuerza el interés en los agentes que tienen efectos colinomiméticos.

Anticolinesterasas
La tacrina, el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina son inhibidores de la colinesterasa que conservan la acetilcolina luego de su síntesis. La inhibición de la colinesterasa puede ser reversible, irreversible o seudoirreversible. Además, esta inhibición puede ser competitiva o no competitiva para la verdadera colinesterasa (acetilcolinesterasa), para la seudocolinesterasa (butirilcolinesterasa) o para ambos tipos. Algunas anticolinesterasas tienen también una afinidad débil por los receptores nicotínicos. Estas drogas difieren en sus propiedades farmacocinéticas y en su interacción con otros fármacos. La tacrina es un inhibidor no competitivo e irreversible de la acetilcolinesterasa y de la butirilcolinesterasa, con una potencia mayor sobre esta última enzima. Sobre la base de los resultados de estudios controlados con placebo y a doble ciego, fue la primera anticolinesterasa autorizada para el tratamiento sintomático de la EA en EE.UU. La principal desventaja radica en su hepatotoxicidad (se halló que aproximadamente 50% de los pacientes presentaron elevaciones de las transaminasas hepáticas, las cuales se normalizaron con la discontinuación de la droga). Debido a su eficacia limitada y a estos efectos adversos, la tacrina ya no es ampliamente recetada. El donepezilo es primariamente un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa con una vida media de eliminación prolongada. Carece de la hepatotoxicidad de la tacrina pero causa náuseas, vómitos y diarrea con frecuencia. Estos efectos adversos, junto con la presencia de bradicardia ocasional, síncope y cambios en el patrón de sueño, están directamente asociados con un refuerzo central y periférico de la función colinérgica. En el presente, el donepezilo es el agente anticolinestarasa más recetado en EE.UU. y Europa. La rivastigmina es un inhibidor seudoirreversible de la acetilcolinesterasa y de la butitilcolinesterasa. Aunque bloquea inicialmente las enzimas, es metabolizada por ellas, por lo cual su vida media es relativamente corta. Para lograr eficacia terapéutica, por lo general se necesita administrar la dosis máxima, con la cual aparecen efectos adversos colinérgicos centrales y periféricos. La galantamina, a diferencia de otras anticolinesterasas de uso clínico, deriva de los alcaloides del narciso trompón y de la familia del amarilis. Es un inhibidor reversible y competitivo de la acetilcolinesterasa y tiene alguna acción inhibitoria sobre la butirilcolinesterasa. También es agonista en los sitios de receptores nicotínicos. Aunque es una droga efectiva desde el punto de vista clínico, causa con frecuencia efectos adversos gastrointestinales. Otra anticolinesterasa en desarrollo es el metrifonato. Es un organofosforado inhibidor irreversible de la acetilcolinestersa y es una prodorga de los diclorvos. Su desarrollo ha sido aplzado debido a que algunos pacientes presentaron debilidad muscular y se describió la presencia de neurotoxicidad retardada para algunos compuestos que están químicamente relacionados con la droga. Para completar la lista de anticolinesterasas, la fisostigmina de liberación prolongada mostró tener eficacia terapéutica, pero su desarrollo fue restringido debido a la elevada frecuencia de náuseas y vómitos. Además de su capacidad para incrementar las concentraciones endógenas de acetilcolina, las anticolinesterasas incrementan la síntesis –en estudios in vitro– de la proteína precursora de la amiloide no amiloidogénica (APP) y disminuyen la neurotoxicidad de el Ab. En relación con el efecto de algunas anticolinesterasas sobre los receptores nicotínicos existen datos de que retrasan la neurodegeneración, lo que sugiere que estas drogas pueden ser neuroprotectoras.

Agonistas del receptor muscarínico
La primera generación de colinomiméticos, como arecolina, betanecol y pilocarpìna, no fue diseñada para el tratamiento de la EA y los resultados de ensayos clínicos fueron decepcionantes. Además de su escasa biodisponibilidad y de su corta duración d e acción, los beneficios terapéuticos se vieron limitados por sus efectos adversos de tipo colinérgico. De esta manera, se desarrollaron los agonistas muscarínicos de segunda generación para tratar específicamente la EA. Estas drogas, ejemplificadas por la milamelina y la xanomelina, tienen mejor perfil farmacocinético que las drogas de la primera generación. En ensayos clínicos controlados, la xanomelina mostró eficacia clínica moderada pero, a pesar de la presencia de acción selectiva in vitro para los receptores M1 y M3, provocó efectos adversos parasimpaticomiméticos leves a moderados. La milamelina tiene similar afinidad in vitro para los cinco subtipos de receptores muscarínicos; los efectos adversos de tipo colinérgico fueron notorios en los ensayos clínicos iniciales. Ninguno de estos colinomiméticos ha salido a la venta hasta el momento. A pesar del interés teórico de los agonistas nicotínicos específicos para el tratamiento de la EA, hasta el momento ninguno logró desarrollo clínico.

Antagonistas del receptor del glutamato
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro. Uno de sus receptores, el N-metil-D-aspartato (NMDA) desempeña un papel fundamental en la neuroplasticidad y en la formación de la memoria. Se postula que la activación excesiva de los receptores NMDA por el glutamato tiene un papel importante en los cambios neurodegenerativos que se encuentran en la EA; se vio que el Ab incrementa la liberación de glutamato y varios estudios experimentales demostraron que los antagonistas del NMD A evitan la neurotoxicidad inducida por el glutamato. De los diversos antagonistas del NMDA investigados, el memantine mostró ser el menos tóxico in vivo, además de tener propiedades neuroprotectoras. Esta droga fue estudiada en un ensayo controlado con placebo y a doble ciego y probó ser superior al placebo en la mejoría de la disfunción cognitiva en pacientes con EA leve. Esta droga está en el mercado alemán desde hace 10 años para el tratamiento de esta patología. Si los estudios controlados se confirman, es probable que esta droga aporte un tratamiento útil para las formas leves a moderadas de la enfermedad.

Drogas antiinflamatorias
Es bien conocido que los procesos inflamatorios están asociados con la EA. McGeer y col. observaron que el uso prolongado de drogas antiinflamatorias no esteroides para el tratamiento de la artritis y de patologías relacionadas se asoció con un descenso significativo en la incidencia de la EA. A pesar de los indicios acerca del compromiso de los procesos inflamatorios en la EA, los mecanismos por los cuales ejercen sus efectos son complejos. No obstante, parecería que la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) desempeña un papel crucial. Se sabe que l a actividad de esta enzima está elevada en el cerebro de pacientes con EA y que existe un incremento en la expresión de ARN mensajero de la COX-2 en la corteza frontal de estos pacientes. Más aun, la gravedad de los síntomas se correlaciona con la activi dad de la COX-2 y con el incremento en la expresión del Ab. Se realizaron pruebas con diferentes antiinflamatorios: los resultados con prednisolona fueron decepcionantes; la indometacina y el diclofenac mostraron beneficio clínico mínimo pero con una frecuencia elevada de eventos adversos. Quizás estos resultados no sean sorprendentes, ya que se espera que la inhibición de la COX tenga un escaso beneficio clínico sobre los síntomas una vez que la muerte cerebral ha tenido lugar. En estudios realizados in vitro, el celecoxib y el rofecoxib mostraron aumentar la formación de la forma altamente neurotóxica del Ab, Ab42. El resultado más positivo para la acción de una droga antiinflamatoria se obtuvo en estudios con propentofilina, la cual inhibe la acción de la microglía, que actúa como los macrófagos dentro del cerebro y libera citoquinas inflamatorias. Sin embargo, si bien se hallaron señales de beneficio terapéutico, los resultados fueron modestos e insuficientes para que la droga sea puesta a la venta en Europa o en América del Norte.

Antioxidantes
Los resultados de un ensayo de 2 años de duración controlado con placebo mostraron que la vitamina E, en particular con la combinación del inhibidor de la monoaminooxidasa B y el antioxidante selegilina, tuvo un efecto beneficioso significativo, pero se sabe que las dosis elevadas de vitamina E que se necesitaron causan trastornos de la coagulación, por lo que parece improbable que se convierta en una opción terapéutica.

Agentes quelantes
Se sabe que metales como el cinc y el cobre se concentran más en el cerebro con el incremento en la edad y que pueden inducir la agregación del Ab, con el aumento del depósito de placas seniles. Además, la presencia de estos metales con el Ab inicia la formación de peróxido de hidrógeno, lo que provoca daño oxidativo a las neuronas. Mediante el empleo de agentes quelantes como el cliquinol fue posible reducir las concentraciones de cinc y de cobre en el cerebro de pacientes con EA, lo que provocó un a mejoría cognitiva significativa pero leve. El empleo de quelantes puede tener algún beneficio terapéutico en el futuro.

Estrógenos
La noción sobre un potencial valor terapéutico de los estrógenos provino de su efecto protector de la EA en mujeres posmenopáusicas. Los estudios experimentales mostraron que los estrógenos protegen del daño las dendritas del hipocampo y además aumen tan la actividad de la colina-acetiltransferasa. Los ensayos clínicos con el empleo de estrógenos para la EA son desalentadores. Parece posible que los moduladores receptivos del receptor de los estrógenos, los cuales actúan como agonistas selectivos de los receptores centrales, puedan finalmente reemplazar los estrógenos no selectivos que se han estado empleando hasta la actualidad.

Inhibidores de la secretasa
El depósito de amiloide es considerado como uno de los cambios más tempranos que inician la EA. Parecería que, independientemente de la posición de la mutación, el resultado final es el incremento en el Ab42 neurotóxico en el cerebro y en el plasma. Se conoce que las secretasas beta y gamma son responsables de la descomposición del APP a Ab, por lo cual mediante la inhibición de estas enzimas sería posible bloquear la progresión de la enfermedad. De otra forma, aumentar la actividad de la secretasa alfa, la que conduce a la formación de un producto final no amiloidogénico, podría también resultar beneficioso. A pesar de algunos hallazgos experimentales interesantes en ratones que fueron manipulados genéticamente para desarrollar la forma humana del Ab, hasta el momento no existe evidencia que indique que las drogas inhibidoras de las secretasas ofrezcan posibilidades para el tratamiento de la EA. Existen datos de que el colesterol contribuye a la EA a través del incremento del Ab, lo que aporta una base teórica para el empleo de estatinas para disminuir las concentraciones de colesterol.

Vacunas
Estudios experimentales mostraron que la inmunización con el péptido Ab reduce los deterioros cognitivos y la formación de placas en modelos murinos de EA. Este hallazgo provocó el desarrollo de vacunas para uso humano. Si bien los ensayos de fase I realizados en el Reino Unido sugirieron que la vacuna era segura, otros ensayos más extensos en Europa fueron interrumpidos debido a que 5% de los pacientes desarrollaron meningoencefalitis. Se están llevando a cabo estudios adicionales para inducir una respuesta inmune contra el Ab sin iniciar la activación de las células T.

Conclusiones
En la última década se realizaron grandes progresos en el desarrollo de drogas para el tratamiento de los síntomas de la EA. Hasta la fecha, se lograron avances importantes en relación con la inversión del proceso de la enfermedad, en particular con respecto a la prevención de la acumulación de Ab y en la prevención de la respuesta inflamatoria central que parece iniciar los cambios neurotóxicos. La década entrante verá el desarrollo de vacunas y de otras estrategias que alterarán el curso de la enfermedad. Es por eso que se puede esperar que el pesimismo terapéutico del pasado sea reemplazado por optimismo terapéutico en el futuro.

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