Introducción
Los ensayos aleatorizados y controlados (EAC) constituyen el método electivo para evaluar la seguridad y eficacia de los tratamientos con drogas nuevas. Una revisión reciente destacó varios factores claves a considerar al momento de interpretar los d atos relacionados con seguridad y eficacia sobre la disfunción eréctil (DE) en ensayos de drogas. El citrato de sildenafil es la principal droga empleada y con ella se ha acumulado una gran base de datos sobre seguridad y eficacia. De igual mecanismo de acción, 2 inhibidores nuevos de la fosfodiesterasa-5 (FDE5) –vardenafil y tadalafilo– se encuentran disponibles en el mercado desde hace poco. Sin embargo, para el sildenafil se han realizado por lo menos 4 veces más ensayos clínicos que para las 2 droga s mencionadas en último término. Los médicos, investigadores y pacientes están interesados en realizar comparaciones directas entre la eficacia clínica y la seguridad de los 3 inhibidores de FDE5. La Asociación Norteamericana de Urología establece que no es válido comparar la respuesta terapéutica y la tolerancia de estos agentes sobre la base de estudios comparativos mal diseñados y cumplimentados. Además, trasladar estudios de eficacia y seguridad a estudios de preferencia de pacientes requiere tomar en cuenta los factores que pueden influir en los resultados. Para una decisión informada sobre la opción terapéutica más apropiada, los médicos requieren entender la metodología de estos estudios. La comparación clínica o los ensayos de preferencia deben establecer la validación externa e interna si los datos se emplearán en una amplia población de pacientes.
Un ensayo clínico tiene validez interna, y también importancia generalizada, cuando se minimiza la extensión del error sistemático –sesgo y confusión–. Sin embargo, aun dentro del paradigma de los EAC, diferencias sutiles en el diseño del ensayo pueden a fectar mucho los resultados. El diseño, los criterios de elección, las características demográficas de la población en estudio, las medidas de los resultados y las técnicas analíticas pueden diferir entre los distintos estudios y no generar resultados si milares. Dentro de los diferentes diseños de EAC, aquellos en que los pacientes sirven como sus propios controles son los mejores para medir sus preferencias: la ventaja es la posibilidad de exponer a los pacientes a mediciones múltiples en menor cantida d de sujetos que los requeridos en estudios paralelos. Un buen diseño para un estudio de preferencia conlleva agrupar a los pacientes en forma aleatoria para recibir las drogas en diferentes secuencias (ABC, CAB, BAC, etc.) a fin de prevenir sesgos.
Un efecto periódico o un período de adaptación al tratamiento aparecen cuando se observan síntomas en desarrollo, independientemente del orden de las drogas, de modo tal que los resultados de los períodos terapéuticos tardíos en parte dependen de los res ultados de los períodos precoces. Los inhibidores de la FDE5 pueden ser susceptibles a efectos periódicos. La probabilidad de éxito en las relaciones sexuales con sildenafil aumenta con el incremento del número de intentos, hasta aproximadamente 8. Entre 54% y 58% de los hombres que no tienen éxito inicial pueden tenerlo después de reeducación y asesoramiento psicológico. Los efectos periódicos pueden relacionarse con ensayos de evaluación de preferencia con inhibidores de FDE5, dado que muchos períodos de tratamiento dentro de los EAC duran entre 8 y 12 semanas. La duración de los períodos terapéuticos diferentes puede asignar preferencia de manera falsa. Así, un autor incluyó en su estudio a hombres con DE que utilizaban sildenafil y concluyó que la mayoría prefería tadalafilo después de 9 semanas de tratamiento, aunque el sildenafil fue suministrado sólo durante 3 semanas.
Los efectos periódicos también pueden observarse en pruebas cruzadas a simple ciego de inhibidores de no FDE5 para el tratamiento de la DE. Uno de los primeros ensayos de preferencia fue abierto y evaluaba la preferencia por el sildenafil en hombres trat ados con éxito mediante inyección en cuerpos cavernosos por más de 6 meses. Realizar un estudio a doble ciego no sería posible en este caso, porque seguramente los pacientes habrían preferido el procedimiento menos invasivo: la terapéutica por boca. El e fecto remanente tiene su origen en un tratamiento precedente y, por lo tanto, depende del orden: el efecto del primer tratamiento empleado puede dejar un remanente sobre el que le sigue, lo que origina que el segundo parezca más efectivo que el primero.
Estos efectos pueden influir en forma significativa sobre la interpretación de los datos de los ensayos cruzados de drogas en los que se utiliza una sola secuencia, lo cual puede causar que las ulteriores parezcan más efectivas que las que les preceden.
Este tipo de sesgo puede ser verdadero en especial para los inhibidores de FDE5 orales, debido a que por su similar mecanismo de acción, los pacientes se sienten progresivamente más cómodos con su empleo. Las percepciones preconcebidas sobre estudios ind ividuales de fármacos pueden agregar sesgos luego en la preferencia; sin embargo, las preferencias terapéuticas pueden incrementarse por el aumento de la confianza y el éxito de sildenafil y vardenafil en períodos precoces de tratamiento.
De acuerdo con un estudio, es posible demostrar que el orden de una secuencia de fármacos puede introducir un sesgo conocido y previsible, que incluye efectos remanentes y que pueden afectar en forma significativa los resultados. Además, el tiempo asigna do para cada fármaco, la cantidad de droga, la dosis y las instrucciones que acompañan a cada droga también pueden influenciar los resultados. Como ya se ha mencionado, existe un estudio comparativo en que los pacientes recibieron sildenafil y tadalafilo por períodos distintos y que prefirieron el que se indicó por un tiempo más prolongado. En otro ensayo de preferencia a los pacientes se les prescribió el doble de cantidad de tabletas de tadalafilo que de sildenafil o vardenafil, recibieron información verbal y escrita sobre el comienzo y la duración de la acción y la duración de cada tratamiento y se les proveyó de la secuencia de una sola droga. Se instruyó a los pacientes para que finalicen las 4 dosis de sildenafil primero (no más de 1 por día), l uego las 4 dosis de vardenafil (no más de 1 por día) y que terminaran la secuencia terapéutica con las 8 dosis provistas de tadalafilo (no más de 1 por día). En este estudio en particular, la preferencia por el tadalafilo pudo haber sido predeterminada p or los investigadores. El orden secuencial, la mayor exposición al tadalafilo (el doble de píldoras) y la información sobre duración del efecto quizá presesgaron a los pacientes hacia la última droga ensayada. Es interesante que de los pacientes naïve (vírgenes de tratamiento) que respondieron a la droga, la preferencia por cada una de ellas fue aproximadamente la misma.
En otras 2 comunicaciones, multicéntricas, cruzadas, a doble ciego y aleatorizadas, la preferencia de los pacientes fue determinada después de la máxima dosis de tadalafilo versus la mitad de la dosis máxima de sildenafil. La dosis máxima de tadal afilo fue preferida a la mitad de la máxima de sildenafil en la siguiente relación: 73% a 66% respectivamente, lo que se debe quizá en buena parte a la eficacia aumentada con la dosis máxima. Ello se apoya en los resultados de un análisis conjunto de dos is flexible, controlado con placebo y a doble ciego de sildenafil. En este análisis, los hombres con DE prefirieron la mayor eficacia de la dosis máxima de la droga. Además, cuando los pacientes con DE que habían recibido sildenafil (25, 50 o 100 mg) fue ron cruzados con tadalafilo (20 mg), quienes tomaron las dosis más altas de cada droga expresaron preferencia por sildenafil. Del mismo modo, cuando se compararon las preferencias por la dosis máxima o la mitad de la máxima para las 3 drogas inhibidoras de FDE5, la mayoría de los hombres prefirió sildenafil (58%) contra 27% para vardenafil y 15% para tadalafilo.
El diseño y la ejecución adecuados de un ensayo a doble ciego, cruzado y aleatorizado es la única manera de medir en forma confiable la preferencia de los pacientes, reducir el sesgo y convertir, de esa manera, cualquier estudio en un ensayo cruzado mul tisecuencial con resultados más vinculantes. A cada droga se le debe asignar igual cantidad de tiempo y dosificación equivalente. También es necesario dejar pasar suficiente tiempo entre drogas, para permitir la extinción del efecto de una antes de la si guiente y evitar acciones remanentes.
Un resultado relativamente simple como es la preferencia puede definirse de manera variada, lo cual hace difícil comparar resultados de preferencia entre estudios diferentes. Algunos utilizaron la pregunta “¿cuál de los tratamientos prefiere?”, o bien “¿ mejoran sus erecciones con el tratamiento que recibe?”. Otros estudios emplean un cuestionario con muchas preguntas, referidas al tiempo de comienzo, la duración del efecto, la dureza y los efectos secundarios. En este caso, la preferencia se define de 2 maneras: por ciertos atributos terapéuticos y la comparación de un tratamiento con otro. En una experiencia publicada no se observó una elección clara entre drogas cuando se preguntó por la facilidad de lograr erección, la duración o la dureza pero, no obstante, el 60% de los hombres prefirió sildenafil por sus menores efectos secundarios adversos.
Cuando las drogas se clasificaron en relación con la edad de los pacientes, la etiología de la disfunción y la gravedad de la enfermedad, los hombres jóvenes con disfunción leve de origen psicogénico prefirieron tadalafilo, mientras los hombres mayores c on disfunción moderada a severa de origen orgánico prefirieron sildenafil o vardenafil, por su eficacia y menores reacciones adversas. Así, una sola pregunta no siempre es capaz de dilucidar diferencias sutiles entre pacientes.
Otro estudio realizado en 694 hombres reveló que 39% prefirió el tratamiento confiable, 26% el tolerable y seguro y sólo 8% el que ofrecía larga duración o comienzo rápido.
En todos los ensayos clínicos, los investigadores intentan seleccionar los pacientes representativos de la población en estudio. En los destinados a DE, los criterios de exclusión incluyen hipogonadismo, hipertensión arterial no controlada, diabetes, enf ermedad de Peyronie, trastornos psiquiátricos, enfermedad cardiovascular no compensada o cualquier afección en la que se desaconseje la actividad sexual. Como estos criterios se aplican antes de la aleatorización de los sujetos incorporados, la elección no afecta la validez interna del ensayo. Sin embargo, si se quiere establecer la validez externa para comparar ensayos diferentes, los criterios de elección deben describirse con suficientes detalles para definir en forma adecuada la población de pacient es. Algunos criterios de elección se han establecido para aumentar la probabilidad de obtener resultados favorables, lo cual puede alterar significativamente la preferencia informada por los pacientes. Por ejemplo, el caso de los investigadores que para comparar el sildenafil con las drogas nuevas incluyeron pacientes tratados previamente de manera exitosa con sildenafil, pero excluyeron aquellos que no respondieron o que experimentaron efectos adversos indeseables por la droga. Estos estudios sobreesti maron los efectos beneficiosos de una droga y subestimaron los secundarios, lo cual ofrece resultados distintos de los que pueden observarse en una población más amplia y no seleccionada.
De igual modo, para que las conclusiones de un trabajo sean confiables, el análisis de los datos debe ser la consecuencia de un procesamiento estadístico adecuado para evitar sesgos.

Conclusiones
La incorporación de inhibidores de FDE5 de fácil empleo y administración por boca ha revolucionado el tratamiento de la DE. Los pacientes cuentan con muchas más opciones y la terapéutica puede adecuarse mejor a las actitudes del paciente y de su pare ja frente al sexo.
Además, la toma de conciencia sobre la posible relación entre DE y enfermedad vascular subyacente estimuló el intercambio de ideas entre médicos y pacientes sobre la salud cardiovascular. En este contexto, por la disponibilidad de varios agentes terapéut icos, es importante discutir los resultados de los estudios sobre preferencias para que, junto con las características de cada individuo y su pareja, el médico pueda ofrecer los elementos para poder optar por el mejor tratamiento.
En estos estudios, concluyen los autores, debe demostrarse la validez interna y externa, sobre todo cuando es necesario comparar series diferentes.