Resumen
La presente revisión muestra la eficacia antidepresiva de la quetiapina (QTP) sobre la base de información farmacodinámica y clínica. La QTP se encuentra aprobada por la FDA estadounidense para el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia y trastornos bipolares. En particular, la QTP se encuentra indicada para el tratamiento de los episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar; los episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar tipo I, como monoterapia o como adyuvante del litio o del divalproato; así como en la terapia de mantenimiento de los pacientes con trastorno bipolar tipo I en combinación con el litio o el divalproato. Por otro lado, la European Medicines Agency (EMEA) indicó el uso de QTP en pacientes con esquizofrenia y para el tratamiento y la prevención de los pacientes con trastorno bipolar: en particular para el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves y de los episodios de depresión mayor en pacientes con trastorno bipolar; también para la prevención de las recurrencias de los episodios maníacos o depresivos en pacientes con trastorno bipolar y antecedentes de respuesta a la QTP. La QTP también puede utilizarse como complemento del tratamiento de los pacientes con episodios de depresión mayor que presentan una respuesta subóptima a otros antidepresivos. La autorización del uso de QTP en pacientes con trastornos bipolares, como monoterapia o como complemento de otras drogas, se debió en primer lugar a la eficacia observada en estudios a doble ciego, aleatorizados y controlados. Además, muchos síntomas de depresión se deben a la disminución de la neurotransmisión dopaminérgica en la corteza prefrontal (CPF). Se cree que el metabolito activo de la QTP, la norquetiapina, facilita la liberación de dopamina en la CPF debido al antagonismo 5HT2A y 5HT2C y resulta útil para aliviar los síntomas depresivos en pacientes con trastornos del estado de ánimo.
Palabras clave
quetiapina, metabolito activo, antidepresivos, norquetiapina, antipsicóticos
Abstract
This review shows the antidepressants efficacy of quetiapine (QTP) on the basis of pharmacodynamics and clinical data. QTP is approved by the american FDA for the treatment of schizophrenia and bipolar disorders. In particular QTP is indicated for the treatment of depressive episodes associated with bipolar disorder, manic or mixed episodes associated with bipolar I disorder as either monotherapy or adjunct therapy to lithium or divalproex and in maintenance treatment of bipolar I disorder as adjunct therapy to lithium or divalproex. On the other hand European Medicines Agency (EMEA) indicates the use of QTP in schizophrenia and in the treatment and prevention of bipolar disorder: in particular in the treatment of moderate to severe manic episodes in bipolar disorder and major depressive episodes in bipolar disorder; prevention of recurrence of manic or depressed episodes in patients with bipolar disorder who previously responded to QTP. QTP can also be used as add-on to ongoing treatment for major depressive episodes in patients with major depressive disorder who have had sub-optimal response to treatment with other antidepressants. The licensing of QTP in bipolar disorders either as monotherapy or adjunctive to other medications, was firstly due to its efficacy in double blind, randomized, controlled trials. Moreover many symptoms of depression result from decreased dopamine neurotransmission in the prefrontal cortex (PFC). It is believed that the active metabolite of QTP, norquetiapine, with its 5HT2A and 5HT2C antagonism facilitates dopamine release in PFC and is instrumental in relieving the depressive symptoms in mood disorders.
Key words
quetiapine, active metabolite, antidepressants, noquetiapine, antipsychotic
Resumen del idioma nativo
Questa review discute l’efficacia della quetiapina (QTP), come antidepressivo, sulla base dei dati disponibili di farmacodinamica e clinici.
La QTP e’ un antipsicotico atipico il cui utilizzo clinico e’ stato approvato dalla Food and Drug Administration americana (FDA) nella schizofrenia e nel disturbo bipolare. In particolare la QTP e’ indicata per il trattamento degli episodi depressivi associati al disturbo bipolare e negli episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare I sia in monoterapia che in terapia associata ai sali di litio o all’acido valproico e nel mantenimento del disturbo bipolare come terapia aggiuntiva ai sali di litio o all’acido valproico.
D’altro canto l’Agenzia per i Farmaci Europea (EMEA) ha indicato l’uso della QTP nella schizofrenia e nel trattamento e prevenzione del disturbo bipolare: in particolare nel trattamento degli episodi moderati e severi degli episodi maniacali nel disturbo bipolare e negli episodi depressivi maggiori nel disturbo bipolare che aveva risposto in precedenza alla QTP. La QTP puo’ essere anche utilizzata in aggiunta al trattamento dell’episodio depressivo maggiore nei pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore che avevano avuto una risposta sub-ottimale al trattamento con antidepressivi.
L’autorizzazione all’uso della QTP nel disturbo bipolare sia in monoterapia che in associazione ad altri farmaci era inizialmente data dalla sua dimostrazione di efficacia in studi controllati, in doppio cieco, randomizzati.
Per altro, molti sintomi depressivi risultano legati ad una riduzione della trasmissione dopaminergica nella corteccia prefrontale (PFC). E’ stato dimostrato che il metabolita attivo della QTP, la norquetiapina, grazie alla sua attivita’ antagonista a livello dei recettori 5HT2A e 5HT2C, faciliti il rilascio di dopamina a livello della PFC, in tal modo risultando attiva sui sintomi depressivi nei disturbi dell’umore.
Artículo completo
LA QUETIAPINA TIENE EFICACIA ANTIDEPRESIVA
(especial para SIIC © Derechos reservados)
Introducción
La quetiapina (QTP) es un antipsicótico atípico aprobado en 1997 por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para el tratamiento de los pacientes adultos y adolescentes (10 a 17 años) con trastorno bipolar y episodios maníacos. Desde 2003 esta droga fue aprobada para el tratamiento de los episodios maníacos en adultos y adolescentes con trastorno bipolar, en 2006 la FDA extendió el uso de QTP a los pacientes con episodios de depresión bipolar y, en 2008, a la terapia de mantenimiento de los pacientes con trastorno bipolar.1,2 En 2009, la QTP también comenzó a utilizarse como complemento del tratamiento de los pacientes con trastorno depresivo mayor en combinación con los antidepresivos, sin autorización de la FDA.3 En la actualidad, el fármaco es empleado sin autorización oficial en pacientes con otras enfermedades mentales como el trastorno de ansiedad generalizada, la depresión unipolar, el síndrome confusional y los síntomas psicóticos relacionados con la demencia y el trastorno obsesivo compulsivo.4 En consecuencia, desde la comercialización de la QTP podemos observar su empleo progresivo en presencia de una cantidad elevada de trastornos psiquiátricos, no solamente en pacientes con aquellos cuadros para los cuales se obtuvo el consentimiento de la FDA.
Por dichos motivos, en Europa el Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), luego del trabajo de la European Medicines Agency (EMEA), completó la revisión sobre el uso de QTP y QTP XR y concluyó que el conocimiento sobre la prescripción de esta droga en la Unión Europea (UE) es muy diferente e implica la necesidad de contar con recomendaciones más específicas y unívocas. En particular, el CHMP confirma que la QTP y la QTP XR deberían usarse en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar, pero especifica que el uso de esta droga está permitido únicamente para el tratamiento de los episodios agudos y para la terapia de mantenimiento de los pacientes con esquizofrenia o con episodios maníacos y depresivos asociados con el trastorno bipolar y para la prevención de recurrencias maníacas y depresivas ante el antecedente de respuesta a la QTP. El CHMP también recomendó que la QTP XR se utilice para el tratamiento de los pacientes con trastorno depresivo mayor sólo cuando la respuesta a los antidepresivos clásicos no fue eficiente.
La QTP se encuentra disponible en dos formulaciones: liberación inmediata (immediate release [IR]) y liberación prolongada (extended release [XR]) que difieren en términos de pico plasmático y efectos clínicos.5 Además, la formulación XR sería más cómoda para los pacientes gracias a su administración en una toma diaria, lo cual puede mejorar el cumplimiento. En particular, la QTP XR frecuentemente es utilizada para el tratamiento de los pacientes con episodios depresivos asociados con los trastornos bipolar y unipolar aun en ausencia de aprobación por parte de la FDA para el tratamiento de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM).
La utilidad de la QTP en pacientes con trastornos afectivos fue demostrada en muchos estudios clínicos, aleatorizados y a doble ciego. Por ese motivo, la QTP es en la actualidad una de las drogas utilizadas con mayor frecuencia en pacientes con trastorno bipolar y unipolar.6 En la presente revisión primero analizamos las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la QTP; luego tomamos en consideración los fundamentos farmacológicos para el uso de QTP en pacientes con depresión unipolar y bipolar y finalmente describimos los ensayos controlados y aleatorizados (ECA) que mostraron los efectos de la QTP, tanto IR como XR, en pacientes con episodios depresivos unipolares y bipolares.
Métodos
Se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva en Pubmed de todos los ECA sobre el uso de QTP IR y XR en pacientes con episodios depresivos unipolares y bipolares publicados hasta diciembre de 2015. Los artículos de interés potencial fueron identificados mediante el uso de los siguientes términos de búsqueda: “quetiapina”, “quetiapina XR” y “estudio”, combinados con los siguientes términos: “depresión”, “trastorno afectivo” o “síntoma afectivo” o “trastorno del estado de ánimo”, “unipolar” y “bipolar”. Entre los artículos hallados fueron identificados y evaluados los ECA mediante la lectura del resumen y, de ser necesario, el texto completo, con el fin de seleccionar los artículos relevantes para el presente análisis.
Farmacología de la QTP
Perfil farmacodinámico
El bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en la vía mesolímbica podría ser el mecanismo principal de acción antipsicótica de la QTP. Tanto la QTP como la norquetiapina se unen con afinidad moderada a los receptores D1 y D2. Además, la QTP se disocia rápido de los receptores D2, lo cual explica la necesidad de administrar dosis elevadas para lograr su efecto antipsicótico.12 Por otro lado, la droga presenta una capacidad baja de aumentar la concentración de dichos receptores, lo cual explica la incidencia baja de discinesias tardías asociada con el tratamiento prolongado. En las vías dopaminérgicas nigroestriatal y tuberoinfundibular, la serotonina actúa como modulador negativo mediante su acción sobre el receptor 5HT2A. Tanto la QTP como la norquetiapina antagonizan fuertemente dicho receptor, lo cual facilita la liberación de dopamina en dichas vías y resulta en una incidencia baja de efectos adversos extrapiramidales e hiperprolactinemia.13 Muchos síntomas depresivos como la anhedonia, el retraso psicomotor, el aislamiento social y la pérdida de motivación resultan de la disminución de la neurotransmisión dopaminérgica en la corteza prefrontal (CPF). Se cree que la norquetiapina, mediante el antagonismo 5HT2A y 5HT2C facilita la liberación de dopamina en la CPF observada en pacientes con trastornos del estado de ánimo y síntomas depresivos.14 La recaptación de dopamina en la CPF es mediada por el transportador de noradrenalina, en tanto que la norquetiapina es un inhibidor potente de dicho transportador, lo cual agrega otro mecanismo a la eficacia antidepresiva de la droga madre.15 Tanto la QTP como la norquetiapina facilitan la transmisión serotoninérgica mediante el agonismo parcial de los receptores 5HT1A, los cuales se asocian con efectos antidepresivos y ansiolíticos en seres humanos. En particular, la norquetiapina tiene una afinidad elevada por los receptores 5HT1A, similar a la buspirona y a la gepirona. Mediante este mecanismo aumenta la neurotransmisión serotoninérgica a nivel de las neuronas del rafe en el tallo cerebral y modula la función de la serotonina en las regiones límbicas y corticales.16 La norquetiapina también activa los receptores 5HT1A en el hipocampo, lo cual resulta en regeneración neuronal mediante el aumento de la liberación de factores tróficos como el factor neurotrófico derivado de cerebro.17 Asimismo, la norquetiapina tiene una afinidad elevada por el receptor 5HT7, cuya asociación con la depresión y los trastornos del ritmo circadiano relacionados con el sueño fue documentada en forma experimental. En consecuencia, el antagonismo del receptor 5HT7 provocado por la norquetiapina contribuye a la acción antidepresiva de la quetiapina.18 La norquetiapina también presentó un perfil farmacológico diferente in vitro que coincide con un rango terapéutico amplio y puede contribuir al perfil clínico de la quetiapina. La QTP y la norquetiapina fueron evaluadas mediante estudios de fijación in vitro y ensayos funcionales de los blancos asociados con la acción antidepresiva y ansiolítica de las drogas en los cuales también se compararon dichas actividades frente a una serie representativa de antipsicóticos y antidepresivos. La norquetiapina tuvo una actividad equivalente a la de los antidepresivos sobre el transportador de noradrenalina (NET), en tanto que la QTP fue inactiva. La norquetiapina fue activa en las pruebas de nado forzado y desesperanza aprendida realizadas en ratones y ratas, respectivamente. En estudios de ocupación de receptores in vivo, la norquetiapina presentó un nivel significativo de ocupación a nivel del NET al administrar dosis relevantes desde el punto de vista conductual. Tanto la QTP como la norquetiapina fueron agonistas de los receptores 5HT1A, en tanto que la actividad de tipo ansiolítica de la norquetiapina en ratas ante la aplicación de una prueba de respuesta al castigo fue bloqueada mediante el antagonismo 5HT1A. La QTP y la norquetiapina presentan acciones farmacológicas múltiples in vitro. Además, los resultados obtenidos en estudios preclínicos permiten sugerir que la actividad a nivel del NET y los receptores 5HT1A contribuye con los efectos antidepresivos y ansiolíticos en pacientes tratados con QTP.19 La norquetiapina tiene una actividad farmacológica diferente frente a la QTP y juega un papel fundamental en términos de eficacia antidepresiva.20 En consecuencia, es importante destacar que la actividad antidepresiva de la QTP se encuentra mediada, al menos parcialmente, por el metabolito activo norquetiapina que inhibe la recaptación de noradrenalina, es un agonista parcial del receptor 5HT1A y actúa como antagonista de los receptores alfa2, 5HT2C y 5HT7 a nivel presináptico.21
Perfil farmacocinético
La QTP es un derivado de las dibenzodiazepinas, disponible en las formulaciones de liberación inmediata (IR) y liberación prolongada (XR). Al ser administrada en una dosis única dentro de su rango terapéutico, la droga presenta una cinética lineal, con una vida media de eliminación de aproximadamente siete horas. Las formulaciones IR y XR se asocian con una biodisponibilidad similar, aunque el tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima es de cinco horas para la formulación XR y de dos horas para la formulación IR. Además, la QTP XR se asocia con niveles plasmáticos más elevados y sostenidos durante períodos mayores de tiempo, aunque es necesario administrar una dosis diaria para mantener la concentración terapéutica de la droga, a diferencia de la formulación IR que debe ser administrada al menos dos veces por día.4,5
La QTP es metabolizada en el hígado, lo cual genera diferentes metabolitos, en tanto que sólo el 1% es excretado sin cambios en la orina. El metabolito más importante es la N-desalquilquetiapina o norquetiapina. Esta última es producida por la acción de las isoenzimas CYP3A4 del sistema del citocromo P450.6 Es improbable que existan variaciones del metabolismo de la QTP según el origen étnico o el genotipo, ya que no hay polimorfismos que afecten el CYP3A4. No obstante, podemos observar una interacción con algunos inductores (carbamazepina, fenitoína) a nivel de esta isoenzima que aumenta la proporción de norquetiapina, o con inhibidores enzimáticos potentes (ketoconazol, itraconazol, eritromicina y fluvoxamina) que disminuyen su producción.7,8 En ancianos y pacientes que reciben drogas en forma concomitante, la variabilidad farmacocinética es mayor en el caso de la QTP que de la norquetiapina, cuyos niveles son más estables.9 El metabolismo es menor a nivel de la vía del CYP2D6 y resulta en la producción de 7-hidroxiquetiapina, la cual se cree que no tiene actividad,10 y 7-hidroxidesalquilquetiapina, la cual es farmacológicamente activa.11
La QTP puede ser eficaz para el tratamiento de los pacientes con trastornos psicóticos, de ansiedad y del estado de ánimo. Según Mauri y colaboradores,4 las concentraciones plasmáticas de QTP no son suficientemente elevadas para explicar su acción a nivel de los receptores o sus efectos clínicos, los cual sugiere que los metabolitos activos están implicados en sus propiedades farmacodinámicas. No obstante, las concentraciones plasmáticas de una droga a nivel del sistema nervioso central (SNC) no son predictivas de la actividad central debido a que muchos otros factores pueden influir sobre la acción en el blanco terapéutico, como la penetración de la barrera hematoencefálica, la acumulación en el SNC y la cinética de asociación/disociación de los receptores. Esta información permite indicar que la QTP es una droga psicoactiva multifuncional debido a su capacidad para modificar los sistemas de neurotransmisión dopaminérgica, serotoninérgica y noradrenérgica y que sus efectos estarían mediados tanto por las acciones de la QTP como de la norquetiapina.6
Depresion unipolar y bipolar
La QTP tiene una actividad clínica diferente en comparación con otros antipsicóticos atípicos, lo cual se asocia con su eficacia como monoterapia en pacientes con depresión bipolar, trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada.22 De hecho, los antipsicóticos típicos son efectivos para el tratamiento de los pacientes con manía, pero pueden generar síntomas depresivos. En consecuencia, su uso a largo plazo en individuos con trastorno bipolar generalmente es desaconsejado. No obstante, en muchos estudios se sugirió que los antipsicóticos atípicos son eficaces para el tratamiento de todas las fases del trastorno bipolar.23 Diferentes estudios arrojaron datos que indicaron la eficacia de la QTP, el aripiprazol y la lurasidona durante las fases depresiva y de mantenimiento del trastorno bipolar.24 Dichas drogas son eficaces para el tratamiento de todas las fases del trastorno bipolar debido a su perfil de unión a receptores. Específicamente, la afinidad por los diferentes receptores serotoninérgicos tiene un papel fundamental en las características estabilizadoras del estado de ánimo de estas drogas. Al igual que el litio, la unión de las drogas al receptor serotoninérgico induce cambios secundarios en las vías de transducción de señales intracelulares y en la actividad de los factores de crecimiento nervioso.25,26 Los estudios sobre el curso longitudinal del trastorno bipolar mostraron que la duración de la depresión es mayor que la duración de la manía.9 La forma depresiva podría presentarse como un episodio depresivo mayor, tal vez con necesidad de internación, o como síntomas subclínicos crónicos combinados con diferentes cuadros como ansiedad, abuso de sustancias y trastornos de la alimentación. En consecuencia, es muy importante contar con tratamientos efectivos para la fase depresiva del trastorno bipolar. En diferentes estudios se demostró que la monoterapia con QTP fue un tratamiento eficaz para los pacientes con depresión bipolar aguda. La dosis recomendada para los pacientes con trastorno bipolar con episodios depresivos es de 50 mg el día 1, 100 mg el día 2, 200 mg el día 3 y 300 mg el día 4. La dosis máxima recomendada es de 300 mg/día. En pacientes con un episodio depresivo mayor, la QTP es considerada un complemento del tratamiento antidepresivo. La dosis inicial es de 50 mg los días 1 y 2, y puede aumentarse hasta 150 mg los días 3 y 4, ya que la dosis diaria recomendada para el tratamiento complementario de los pacientes con trastorno depresivo mayor es de 150 a 300 mg/día.21
Informacion clínica
En la presente revisión evaluamos estudios clínicos aleatorizados y estudios abiertos publicados durante los últimos 13 años con el fin de actualizar la información sobre el efecto antidepresivo de la QTP y de su metabolito teóricamente responsable de los efectos ansiolíticos y antidepresivos en pacientes con trastornos bipolar y unipolar. En nuestra revisión consideramos tanto la monoterapia como la terapia combinada con QTP únicamente en presencia de sintomatología depresiva (depresión unipolar y bipolar).
La Tabla 1 muestra los estudios a corto plazo sobre la monoterapia con QTP en comparación con el placebo en pacientes con depresión bipolar.
Tabla 1
Sajatovic y col.27 realizaron un estudio con el objetivo de comparar la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento con QTP y risperidona en pacientes ambulatorios con psicosis y síntomas depresivos. En dicho estudio, de cuatro meses de duración, multicéntrico y abierto, los pacientes fueron asignados en forma aleatoria en una proporción 3:1 para recibir QTP o risperidona. Ambas drogas fueron administradas en dosis flexibles. En total, 554 pacientes fueron asignados al tratamiento con QTP, en tanto que 175 recibieron risperidona. Las dosis medias a las 16 semanas fueron de 318 mg para la QTP y de 4.4 mg para la risperidona. Si bien ambas drogas produjeron mejorías del puntaje medio de la HAM-D, la QTP generó una mejoría superior que la risperidona en todos los pacientes (p = 0.0015). Dichos resultados permitirían sugerir que la QTP es útil para el manejo de los síntomas depresivos en pacientes con psicosis.
Calabrese y col.28 realizaron un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo sobre el uso de QTP para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar. La muestra fue de 542 pacientes ambulatorios con trastorno bipolar tipo I (n = 360) o tipo II (n = 182) que presentaban un episodio depresivo mayor (DSM-IV) y fueron asignados en forma aleatoria para recibir ocho semanas de tratamiento con QTP (600 o 300 mg/día) o placebo. La QTP en dosis altas generó una mejoría estadísticamente significativa del puntaje total en la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) en comparación con el placebo desde la semana 1 en adelante. Las proporciones de pacientes que reunieron los criterios de respuesta en la evaluación final ante la administración de 600 y 300 mg/día de QTP fueron 58.2% y 57.6%, respectivamente, versus 36.1% ante la administración de placebo. Las proporciones de pacientes que reunieron los criterios de remisión (puntaje en la MADRS menor o igual a 12) fueron 52.9% en los grupos tratados con 600 y 300 mg/día de QTP versus 28.4% en el grupo placebo. La monoterapia con QTP resultó eficaz y bien tolerada para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar.
En 2006, Hirschfeld y col.29 realizaron un estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado, con dosis fijas y controlado con placebo para evaluar los efectos de la monoterapia con QTP sobre los síntomas de ansiedad en pacientes con depresión bipolar. Un total de 542 pacientes ambulatorios fueron asignados en forma aleatoria para recibir tratamiento; 539 enfermos con trastorno bipolar tipo I (n = 358) o tipo II (n = 181) que presentaban un episodio depresivo mayor (DSM-IV) recibieron ocho semanas de monoterapia con QTP (600 o 300 mg/día) o placebo. En la semana 8, el tratamiento con QTP 600 y 300 mg/día se asoció con mejorías significativas del puntaje total en la HAM-A en comparación con el placebo (p < 0.001). La QTP mejoró significativamente el puntaje total en la HAM-A desde la semana 1. En sujetos con depresión bipolar tipo I, la QTP mejoró en forma significativa el puntaje total en la HAM-A, en comparación con el placebo (p < 0.001). Además, la QTP mejoró significativamente los ítems correspondientes a la ansiedad y a la tensión y las subescalas psíquica y somática de la HAM-A, el ítem de tensión interna de la MADRS y el ítem de ansiedad psíquica de la HAM-D (p < 0.001). No se observó lo mismo al evaluar el ítem de ansiedad somática de la HAM-D. En pacientes con depresión bipolar tipo II, la QTP se asoció con una mejoría significativa en comparación con el placebo al analizar el ánimo ansioso mediante la HAM-A, la tensión interna mediante la MADRS y los ítems de ansiedad psíquica de la HAM-D (p < 0.01). La conclusión obtenida fue que la monoterapia con QTP es eficaz para el tratamiento de los síntomas de ansiedad en pacientes con depresión bipolar tipo I; no obstante, los efectos ansiolíticos en pacientes con trastorno bipolar tipo II deben ser investigados con mayor profundidad.
Milev y col.30 en un estudio abierto de 12 meses de duración se propusieron evaluar la respuesta a largo plazo de los pacientes con depresión bipolar ante el agregado de QTP al tratamiento habitual. Nuestro estudio también tuvo el objetivo de evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la QTP en pacientes con trastorno bipolar. La QTP fue combinada con el esquema terapéutico que recibían los pacientes en dosis de al menos 400 mg diarios. Los datos obtenidos indicaron una disminución de los puntajes de la HDRS desde 27.2 hasta 12.1 y de la CGI desde 4.7 hasta 2. Los autores concluyeron que la QTP podría ser útil y relativamente bien tolerada por los pacientes con depresión bipolar al ser agregada al esquema terapéutico habitual.
En un estudio ECA Endicott y col.31 analizaron la mejoría de la calidad de vida asociada con la monoterapia con 300 o 600 mg/día de QTP en una muestra de 542 pacientes con depresión bipolar tipo I o tipo II. Ambas dosis de QTP mejoraron significativamente la calidad de vida en comparación con la administración de placebo al considerar los datos obtenidos al inicio del tratamiento. Este beneficio fue evidente en la primera evaluación (semana 4) y continuó en ascenso hasta la semana 8. La QTP también mejoró significativamente la calidad del sueño en comparación con el placebo. La mejoría de la calidad de vida puede incrementar el cumplimiento del paciente y su evaluación debería incorporarse a la hora de efectuar estudios clínicos adicionales en personas con depresión bipolar.
Baune y col.32 investigaron los efectos de la terapia antidepresiva combinada con QTP sobre la depresión mayor, la actividad motora, la somnolencia diurna y la calidad del sueño. Los pacientes (n = 27) con trastorno depresivo mayor recibieron un tratamiento antidepresivo estándar (venlafaxina, escitalopram) combinado con dosis flexibles de QTP. Mientras que la depresión, la calidad de vida y la somnolencia diurna mejoraron en forma significativa durante cuatro semanas, la modificación de la actividad motora diurna fue significativa únicamente entre el período de reposo farmacológico y los últimos dos días de estudio. La evaluación reiterada de la varianza indicó una influencia independiente de la QTP sobre la mejoría de la depresión, la actividad motora y el sueño. El tratamiento antidepresivo combinado con QTP es una estrategia posiblemente adecuada para mejorar la depresión clínica, la calidad del sueño y la actividad motora.
Del Bello y col.33 investigaron la efectividad y la tolerabilidad de la QTP para el tratamiento de los adolescentes con riesgo elevado de padecer trastorno bipolar tipo I. Los trastornos del estado de ánimo diagnosticados a los adolescentes incluyeron el trastorno bipolar no especificado (n = 11), la distimia (n = 3), el trastorno bipolar tipo II (n = 3), la ciclotimia (n = 2) y el trastorno depresivo mayor (n = 1). La mayoría de los pacientes (n = 12; 60%) no habían respondido a los tratamientos previos con antipsicóticos. El 87% de los pacientes respondieron (CGI-I = 2) a la QTP en la semana 12 (dosis media final = 460 ± 88 mg/día). Los puntajes de la YMRS disminuyeron desde 18.1 ± 5.5 al inicio del estudio hasta 8.7 ± 7.9 al finalizar (p < 0.0001), en tanto que los puntajes de la CDRS-R disminuyeron desde 38.2 ± 9.8 hasta 27.7 ± 9.3 (p = 0.0003). En consecuencia, los resultados permiten sugerir que la QTP podría ser un fármaco efectivo para los adolescentes con trastornos del estado de ánimo y riesgo familiar de trastorno bipolar tipo I.
Vieta y col.34 investigaron la eficacia y la tolerabilidad de la monoterapia con QTP en pacientes con trastorno bipolar tipo I o tipo II con ciclado rápido. La QTP (600 y 300 mg/día) generó disminuciones significativamente superiores del puntaje total de la MADRS en comparación con el placebo desde el inicio hasta la semana 8 de estudio (p < 0.001) en la población evaluada. También se observaron mejorías significativas del resultado en las escalas CGI, HRSD, HRSA, Pittsburgh Sleep Quality Index y Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire. En general, la QTP fue bien tolerada aunque generó un aumento moderado de peso y de efectos adversos extrapiramidales, en comparación con el placebo. La monoterapia con QTP (600 o 300 mg/día) es clínicamente efectiva y bien tolerada para el tratamiento a corto plazo de los episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I o II que presentan ciclado rápido.
Suppes y col.22 investigaron la eficacia y la tolerabilidad de la monoterapia con QTP para los episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo II. Los autores analizaron la información obtenida en dos estudios clínicos aleatorizados y controlados. La evaluación post hoc fue efectuada en 351 pacientes con depresión bipolar tipo II incluidos en dos estudios aleatorizados y controlados de ocho semanas de duración sobre el uso de QTP (300 o 600 mg/día) realizados en pacientes bipolares tipo I o II que presentaban depresión moderada a grave. El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje total de la MADRS desde el inicio hasta la semana ocho de estudio. En individuos con trastorno bipolar tipo II, la mejoría en el puntaje medio total de la escala fue significativamente superior ante la administración de QTP 300 (n = 107) y 600 mg/día (n = 106) desde la primera evaluación (semana 1) hasta la semana 8, en comparación con el placebo (n = 108). La modificación del puntaje en las escalas HAM-D, HAM-A y CGI también fue significativamente superior para los grupos tratados con QTP en comparación con la administración de placebo. La QTP presentó una eficacia significativa como monoterapia en comparación con el placebo para el tratamiento de los episodios depresivos agudos en pacientes con trastorno bipolar tipo II.
En coincidencia, Weisler y col.35 investigaron la eficacia y la tolerabilidad de la monoterapia con QTP para el tratamiento de los episodios de depresión mayor en sujetos con trastorno bipolar tipo I mediante un análisis post hoc de la información obtenida en los estudios Bipolar Depression (BOLDER) I y II, en los cuales se investigó la eficacia general de la QTP en individuos con trastorno bipolar tipo I o II. El análisis se realizó en una cohorte combinada de pacientes con episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar tipo I (n = 694) incluidos en dos estudios aleatorizados y controlados en los cuales se asignó un tratamiento con QTP 300 o 600 mg/día o placebo durante 8 semanas. En la cohorte combinada de pacientes con trastorno bipolar tipo I y episodios depresivos se observó una mejoría clínica significativamente superior del puntaje medio total de la MADRS al administrar QTP en comparación con la administración de placebo desde el inicio hasta las semanas 1 y 8 de seguimiento. La monoterapia con QTP (300 y 600 mg/día) es más efectiva que el placebo y generalmente bien tolerada para el tratamiento de los enfermos con trastorno bipolar tipo I que presentan episodios de depresión.
Duffy y col.36 evaluaron la efectividad y la tolerabilidad de la QTP como terapia de mantenimiento para la prevención de las recaídas o recurrencias de los episodios agudos de alteración del estado de ánimo en adolescentes con TBP. Luego de ser estabilizados en forma aguda (CGI-S = 3 durante cuatro semanas consecutivas), los pacientes iniciaron o continuaron el tratamiento con QTP y otras drogas. De los 21 pacientes incluidos, 18 completaron el estudio de 48 semanas de duración. En total, 13 pacientes se mantuvieron en remisión durante la monoterapia con QTP, sin recaídas ni recurrencias. En cambio, cinco sujetos requirieron medicación adicional para el tratamiento de los síntomas residuales depresivos y de ansiedad. De acuerdo con los puntajes correspondientes a la sintomatología y el desempeño global, la calidad de la remisión fue muy buena para todos los pacientes. El desempeño evaluado mediante pruebas neurocognitivas realizadas durante el tratamiento fue equivalente a lo observado en el grupo control de adolescentes sin antecedente de enfermedad. La QTP fue en general bien tolerada y no provocó efectos adversos graves. Este estudio sugiere que una proporción de adolescentes con diagnóstico de trastorno bipolar pueden recibir monoterapia de mantenimiento exitosa con QTP.
En 2010, Suppes y col.37 realizaron otro estudio clínico aleatorizado y controlado para evaluar la efectividad de la QTP de liberación prolongada administrada en una toma diaria a pacientes con depresión bipolar. Los participantes eran adultos con trastorno bipolar tipo I o tipo II y depresión aguda, en presencia o ausencia de ciclado rápido. Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatorizada para recibir ocho semanas de monoterapia con QTP XR 300 mg por día o placebo. El criterio principal de valorgación fue el cambio del puntaje total en la MADRS desde el inicio hasta la semana 8 de estudio. Los resultados indicaron que la administración de una toma diaria de QTP XR 300 mg (n = 133) se asoció con una mejoría significativamente mayor de los síntomas depresivos en comparación con el placebo (n = 137) desde la semana 1 hasta la semana 8. El cambio promedio del puntaje total en la MADRS en la semana 8 fue -17.4, en el grupo tratado con QTP XR. y -11.9 en el grupo placebo (p < 0.001). Los índices de respuesta (disminución del puntaje total de la MADRS = 50%) y remisión (puntaje total de la MADRS = 12) en la semana 8 fueron significativamente mayores ante la administración de QTP XR en comparación con la administración de placebo. La QTP XR mejoró los síntomas principales de la depresión. Los autores concluyeron que la monoterapia con una toma diaria de QTP XR (300 mg) fue significativamente más efectiva que el placebo para el tratamiento de los episodios de depresión aguda en pacientes con trastorno bipolar durante las ocho semanas de estudio.
Young y col.38 compararon la eficacia y la tolerabilidad de la monoterapia con QTP o litio frente al placebo en presencia de un episodio depresivo mayor en sujetos con trastorno bipolar. En total, 802 pacientes con trastorno bipolar definido mediante el DSM-IV (499 con trastorno bipolar tipo I, 303 con trastorno bipolar tipo II) fueron distribuidos aleatoriamente para recibir QTP 300 mg/día (n = 265); QTP 600 mg/día (n = 268); litio, 600 a 1800 mg/día (n = 136), o placebo (n = 133) durante ocho semanas. El criterio principal de valoración fue el cambio del puntaje total en la MADRS. Los resultados mostraron que el cambio medio en el puntaje total de la MADRS desde el inicio hasta la semana 8 de estudio fue -15.4 ante la administración de QTP 300 mg/día, -16.1 al emplear QTP 600 mg/día, -13 ante el tratamiento con litio y -11.8 para el grupo placebo. El uso de QTP 600 mg/día fue significativamente más efectivo, en comparación con el litio, en cuanto a la mejoría del puntaje total de la MADRS en la semana 8. Los pacientes tratados con QTP (ambas dosis), a diferencia de los tratados con litio, presentaron una mejoría significativa (p < 0.05) de los índices de respuesta y remisión estimados mediante la MADRS y de los resultados de las escalas Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD), Clinical Global Impressions-Severity of Illness y Change y Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A) en la semana 8, en comparación con el placebo. Ambas dosis de QTP fueron más efectivas que el litio al evaluar el puntaje de las escalas HRSD y HAM-A en la semana 8. En este estudio se concluyó que la QTP (300 o 600 mg/día) fue más efectiva que el placebo para el tratamiento de los pacientes bipolares con episodios de depresión aguda. El litio no difirió significativamente frente al placebo al evaluar los criterios principales de eficacia.
En el mismo período, Mc Elroy y col.39 evaluaron la eficacia y la tolerabilidad de la monoterapia con QTP y paroxetina en pacientes con trastorno bipolar y depresión mayor. Un total de 740 pacientes (478 con trastorno bipolar tipo I y 262 con trastorno bipolar tipo II) con depresión mayor fueron asignados en forma aleatoria para recibir QTP 300 mg/día (n = 245), QTP 600 mg/día (n = 247), paroxetina 20 mg/día (n = 122) y placebo (n = 126) durante ocho semanas. El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje total en la MADRS. Los resultados indicaron que el cambio del puntaje medio de la MADRS desde el inicio hasta las ocho semanas de estudio fue -16.19 ante la administración de QTP 300 mg/día, -16.31 con QTP 600 mg/día, -13.76 ante la administración de paroxetina y -12.6 ante el empleo de placebo. Los pacientes tratados con QTP (ambas dosis) presentaron una mejoría significativamente mayor (p = 0.05) en la mayoría de los criterios secundarios evaluados en la semana 8, en comparación con el grupo placebo. Ambas dosis de QTP se asociaron con una mejoría superior del puntaje de la MADRS y de la HRSD en comparación con la paroxetina. La incidencia de aparición de manía/hipomanía durante el tratamiento fue inferior entre los pacientes tratados con QTP, en comparación con los que recibieron paroxetina o placebo. Las conclusiones obtenidas fueron que la QTP (300 o 600 mg/día), a diferencia de la paroxetina, fue más efectiva que el placebo para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar tipo I o tipo II que presentan episodios agudos de depresión. El tratamiento con QTP fue generalmente bien tolerado.
Ketter y col.40 administraron QTP en forma naturalista y abierta a pacientes ambulatorios evaluados mediante la Systematic Treatment Enhancement Program for BD (STEP-BD) Affective Disorders Evaluation. También realizaron una evaluación longitudinal mediante la STEP-BD Clinical Monitoring Form. Los autores se propusieron evaluar la efectividad de la QTP en pacientes con trastorno bipolar en un contexto clínico. Una muestra de 96 pacientes (36 con trastorno bipolar tipo I, 50 con trastorno bipolar tipo II, 9 con trastorno bipolar no especificado, uno con trastorno bipolar de tipo esquizoafectivo) recibieron QTP combinada con un promedio de 2.5 psicofármacos adicionales (el 66.7% de los pacientes recibían al menos dos drogas adicionales) y de 0.9 drogas no psicotrópicas, iniciadas en general durante los síntomas depresivos (53.1%) o la eutimia (37.5%). La duración media del tratamiento con QTP y la dosis final administrada fueron 385 días y 196 mg/día (50% de los pacientes recibieron una dosis de 75 mg/día). En el 38.5% de los casos, la QTP fue administrada durante un promedio de 328 días sin adición posterior de psicotrópicos. En el 22.9% de los casos, la QTP fue administrada durante un promedio de 613 días, pero se combinó con psicofármacos luego de un promedio de 113 días, en general debido a la presencia de síntomas depresivos. Más allá de la sedación, la QTP fue bien tolerada. Los autores concluyeron que en los pacientes ambulatorios con trastorno bipolar la administración de QTP se asocia con un índice de abandono moderado (38.5%, con una duración media de 385 días) y generalmente no requiere el agregado de farmacoterapia adicional, lo cual sugiere su efectividad en el ámbito clínico.
Weisler y col.35 investigaron la eficacia y la seguridad de la monoterapia con QTP durante la fase de mantenimiento en pacientes con trastorno bipolar tipo I, en comparación con el reemplazo por placebo o litio. Los pacientes tenían 18 años en adelante y un diagnóstico de trastorno bipolar tipo I de acuerdo con los criterios del DSM-IV. Además, presentaban un episodio maníaco, depresivo o mixto actual o reciente. Todos recibieron tratamiento abierto con QTP (300 a 800 mg/día) durante 4 a 24 semanas. Los pacientes que alcanzaron la estabilización fueron distribuidos en forma aleatorizada para continuar el tratamiento con QTP o cambiar la droga por placebo o litio (0.6 a 1.2 mEq/l) durante un período de estudio a doble ciego de hasta 104 semanas. De los 2438 pacientes que iniciaron el tratamiento abierto con QTP, 1226 (50.3%) fueron distribuidos aleatoriamente para recibir tratamiento a doble ciego, de los cuales 1172 (95.6%) fueron incluidos en la población con intención de tratar. El tiempo transcurrido hasta la recurrencia de cualquier evento de alteración del estado de ánimo fue significativamente más prolongado para los pacientes tratados con QTP que para los que recibieron placebo (p < 0.0001) y para los que recibieron litio, en comparación con los que recibieron placebo (p < 0.001). La QTP y el litio incrementaron el tiempo transcurrido hasta las recurrencias de los eventos maníacos y depresivos (p < 0.004) en comparación con el placebo. En pacientes estabilizados durante el tratamiento agudo con QTP, la continuación de la terapia incrementó significativamente el tiempo transcurrido hasta la recurrencia de cualquier episodio de alteración del estado de ánimo, maníaco o depresivo, en comparación con el reemplazo de la QTP por placebo. El cambio de la QTP por litio también fue más efectivo en comparación con la administración de placebo para la prevención de los eventos maníacos y depresivos.
Kim y col.41 compararon el efecto de la QTP XR con el efecto del litio sobre los síntomas depresivos y el sueño en pacientes con depresión bipolar evaluados durante ocho semanas de estudio. Se llevó a cabo una comparación abierta y aleatorizada del sueño y de los síntomas depresivos entre la monoterapia con QTP XR o con litio. Cada evaluación incluyó la aplicación de las escalas HDRS-17 y Clinical Global Impression-severity (CGI-S) y del cuestionario autoadministrado Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). En total, fueron evaluados 42 pacientes con depresión bipolar. En ambos grupos, los puntajes de la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) disminuyeron en forma significativa, y el índice de remisión fue significativamente mayor ante la administración de QTP XR, en comparación con la administración de litio. En el grupo tratado con QTP XR, los puntajes en el PSQI en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8 disminuyeron significativamente en comparación con lo observado al inicio del estudio. La eficiencia del sueño aumentó significativamente en las semanas 6 y 8. El tiempo de vigilia una vez iniciado el sueño (wake after sleep onset [WASO]) disminuyó significativamente en la semana 8. La monoterapia con QTP XR fue más efectiva para el tratamiento de la depresión bipolar en comparación con el litio. En particular, el tratamiento con QTP XR mejoró la calidad del sueño subjetiva y objetiva en pacientes con depresión bipolar.
En un metanálisis publicado recientemente42 se realizó una revisión sistemática de la eficacia y tolerabilidad de la QTP como monoterapia o administrada en forma complementaria a los estabilizadores del estado de ánimo para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar aguda. La cantidad de sujetos incluidos en los 11 estudios clínicos aleatorizados evaluados fue 3488, en tanto que dos de los ensayos fueron realizados con niños y adolescentes (10 a 18 años). El cambio de los puntajes correspondientes a la depresión fue significativamente mayor en el grupo tratado con QTP en comparación con el grupo placebo. La diferencia fue significativa desde la semana 1.
El tratamiento con QTP se asoció con una mejoría significativa de la impresión clínica global, la calidad de vida, la calidad del sueño, la ansiedad y el desempeño.43-45 La conclusión de los autores fue que la monoterapia con QTP fue efectiva para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar aguda y para la prevención del viraje maníaco o hipomaníaco. Los eventos adversos más frecuentes fueron las reacciones extrapiramidales, sedación, somnolencia, mareos, fatiga, constipación, xerostomía, aumento del apetito y aumento ponderal. Los datos sobre el uso de QTP combinada con estabilizadores del estado de ánimo en niños y adolescentes fueron muy escasos para indicar su uso en la práctica clínica.
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Introduzione
Nel 1997 la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato quetiapina (QTP) per il trattamento in acuto della schizofrenia negli adulti. Le proprietà farmacologiche di questo farmaco hanno portato ad usarlo in altre patologie psichiatriche, quali disturbi affettivi, disturbi d'ansia, disturbi dello spettro autistico, demenza e delirio.1
QTP è un antipsicotico atipico disponibile in due formulazioni, una a rilascio immediato (RI) e una a rilascio prolungato (RP). Entrambe le formulazioni sono state approvate dalla FDA per il trattamento del disturbo bipolare e per la schizofrenia negli adulti. La formulazione RI è anche stata approvata per il trattamento della schizofrenia negli adolescenti di 13-17 anni e per il trattamento della mania bipolare nei bambini e negli adolescenti di 10-17 anni. La formulazione RP è stata sviluppata per migliorare la maneggevolezza del trattamento consentendo la mono somministrazione giornaliera; questa formulazione non è stata valutata in pazienti pediatrici con schizofrenia o mania bipolare.
QTP RP è indicato per il trattamento di episodi depressivi, episodi maniacali o misti nel disturbo bipolare I sia in monoterapia sia in associazione al litio o valproato e nella terapia di mantenimento, in associazione al litio o valproato del disturbo bipolare di tipo I.
In realtà è necessario sottolineare che QTP e QTP RP non sono state approvate dalla FDA per il trattamento del Disturbo Depressivo Maggiore (DDM).
Per quanto riguarda la comunità europea il 22 maggio 2014, l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMEA) ha completato una revisione di QTP e QTP RP. Il comitato dell'Agenzia per i medicinali per uso umano (CHMP) ha concluso che vi è la necessità di stabilire un'indicazione univoca sulla prescrizione per questi medicinali nell'Unione Europea (UE); il CHMP ha deciso che QTP e QTP RP possono continuare ad essere utilizzate nel trattamento della schizofrenia e nel il trattamento e prevenzione del disturbo bipolare, stabilendo le seguenti indicazioni:
• trattamento della schizofrenia;
• trattamento di episodi maniacali, da moderati a gravi, e depressivi maggiori nel disturbo bipolare;
• prevenzione delle recidive di episodi maniacali o depressivi in pazienti con disturbo bipolare che in precedenza hanno risposto al trattamento con QTP;
QTP RP può inoltre continuare ad essere utilizzata in associazione ad altri farmaci per il trattamento di episodi di depressivi maggiori in pazienti con DDM che hanno avuto risposta sub-ottimale al trattamento con altri antidepressivi.
L'approvazione di QTP nella mania bipolare, depressione bipolare, terapia di mantenimento nel disturbo bipolare e nel disturbo depressivo maggiore sia in monoterapia che in associazione ad altri farmaci è stata stabilita sulla base dell'efficacia osservata in studi clinici controllati sia in doppio cieco che randomizzati.2 Oggi QTP è comunemente usata in pazienti bipolari ed è utilizzata in tutte le fasi della patologia3
Farmacologia di quetiapina
Farmacocinetica della quetiapina
QTP è un derivato dibenzotiazepinico disponibile in due diverse formulazioni farmaceutiche: a rilascio immediato come (RI) e a rilascio prolungato (RP).
Quando somministrata in singola dose in range terapeutico il farmaco mostra una cinetica lineare con emivita di circa 7 ore. Le due formulazioni hanno uguale biodisponibilità; tuttavia, il tempo di raggiungimento del picco plasmatico è di 5 ore per RP e 2 ore per RI. Inoltre, elevati livelli plasmatici sono riscontrati per un periodo di tempo più lungo con QTP RP, quindi la mono somministrazione giornaliera della formulazione RP è sufficiente per mantenere una concentrazione terapeutica del farmaco, mentre la formulazione RI necessita di almeno due somministrazioni al giorno. Entrambe queste formulazioni sono metabolizzate dal fegato in vari metaboliti, di cui solo l'1% viene eliminato inalterata con escrezione renale.4,5 N-desalchilQTP o norquetiapina (norQTP) è il più importante metabolita della QTP ed è prodotto dall'azione degli isoenzimi CYP3A4 del citocromo P450.6 Nessun polimorfismo genetico influenza CYP3A4, quindi è improbabili che ci siano variazioni nel metabolismo di QTP legate alla razza o alla genetica. Tuttavia, possiamo trovare interazioni a livello di questi enzimi, con alcuni induttori (carbamazepina, fenitoina), che aumentano la percentuale di norQTP, o con potenti inibitori enzimatici (ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina e fluvoxamina) che ne rallentano la produzione.7,8 Nei pazienti anziani e in pazienti in politerapia c'è una maggiore variabilità farmacocinetica per quanto riguarda QTP e norQTP; livelli norQTP risultano più stabili.9
Il metabolismo secondario avviene attraverso il citocromo CYP2D6 in 7-idrossiQTP che si ritiene non abbia alcuna attività10 e in 7-idrossi-desalchil-QTP, che è farmacologicamente attiva.11 Sulla base di questi dati QTP può essere efficace nel trattamento di disturbi psicotici e nei disturbi dell'umore e d'ansia. Secondo Mauri et al.4 le concentrazioni plasmatiche di QTP non sembrano sufficientemente elevate per spiegare la sua azione a livello dei recettori o i suoi effetti clinici, suggerendo che i metaboliti attivi partecipino alle sue proprietà farmacodinamiche. Tuttavia, la concentrazione plasmatica di farmaci psicotropi è un debole predittore dell'attività a livello del sistema nervoso centrale perché un sacco di altri fattori possono influenzarla, tra cui la barriera ematoencefalica, l'accumulo nel sistema nervoso centrale e la cinetica di associazione/dissociazione recettoriale, ciò porta a ritenere che si tratti di un sostanza psicoattiva multifunzionale. Il suo ampio spettro di efficacia è probabilmente dovuto alla sua capacità di modificare i sistemi dopaminergico, serotoninergico e la neurotrasmissione noradrenergica ed i suoi effetti sembrano essere mediati dalle azioni di entrambi QTP e norQTP.6
Profilo farmacodinamico
Il blocco dei recettori dopaminergici D2 nel sistema mesolimbico è considerato il principale meccanismo sotteso alla sua azione antipsicotica. Sia QTP che norQTP legano con moderata affinità i recettori D1 e D2, inoltre si dissocia rapidamente dai recettori D2; questo spiega la necessità di somministrare alte dosi di QTP per ottenere il suo effetto antipsicotico.12 Inoltre mostra bassa capacità di up-regulation di questi recettori ciò spiega la bassa incidenza di discinesia tardiva associata a terapia prolungata con QTP. Nelle vie di diffusione dopaminergica dei sistemi nigrostriatale e tuberoinfundibulare, la serotonina sembra agire come un modulatore inibitorio per la sua azione sul recettore 5HT2A. Sia QTP che norQTP antagonizzano fortemente questo recettore, facilitando in tal modo il rilascio di dopamina nei sistemi sopracitati, determinando una bassa incidenza di effetti collaterali extrapiramidali e di iperprolattinemia.13 Molti sintomi depressivi come l'anedonia, il ritardo psicomotorio, il ritiro sociale e la perdita di motivazione, sono il risultato da una diminuzione della trasmissione dopaminergica nella corteccia prefrontale (PFC). Si ritiene che norQTP, attraverso l'antagonismo di 5HT2A e 5HT2c, faciliti il rilascio di dopamina nella corteccia prefrontale e agisca alleviando la sintomatologia depressiva nei pazienti con disturbi dell'umore.14 La ricaptazione della dopamina nella PFC è mediata dal trasportatore della noradrenalina; norQTP, a differenza di QTP, è un potente inibitore di questo trasportatore, pertanto questo meccanismo si somma all'azione antidepressiva del farmaco progenitore.15 QTP, e in misura maggiore il suo metabolita norQTP, facilita la trasmissione serotoninergica comportandosi come agonista parziale dei recettori 5HT1A, permettendo un'azione antidepressiva e ansiolitica. NorQTP ha un'alta affinità per i recettori 5HT1A, simile a quella degli agonisti convenzionali buspirone e gepirone. Attraverso questo meccanismo aumenta la neurotrasmissione serotoninergica nei neuroni raphe del tronco cerebrale, e inoltre modula il funzionamento della serotonina nelle regioni limbiche e corticali.16 NorQTP, attivando i recettori 5HT1A nell'ippocampo, può stimolare la rigenerazione dei neuroni, aumentando il rilascio di fattori trofici come il fattore neurotrofico derivato cerebrale (BDNF).17 NorQTP, rispetto a QTP, ha anche una maggiore affinità per il recettore 5HT7. Il coinvolgimento di questo recettore nella depressione e nei disturbi del sonno, potrebbe spiegare come l'antagonismo di norQTP per il recettore 5HT7 contribuisca all'azione antidepressiva di QTP.18 La QTP ha una molteplicità azioni cliniche, dimostrandosi efficace come monoterapia nella depressione bipolare, nel disturbo depressivo maggiore e nel disturbo d'ansia generalizzato. I meccanismi neuro farmacologici sottesi alle azioni cliniche non sono completamente noti; tuttavia, si è dimostrato che il principale metabolita attivo, norQTP, ha un profilo farmacologico in vitro corrispondente ad un ampio range terapeutico e potrebbe contribuire al profilo clinico della QTP. NorQTP ha dimostrato un'attività antidepressiva simile a livello del trasportatore della norepinefrina (NET), mentre QTP è risultata inattiva. La NorQTP si è dimostrata efficace nei test del nuoto forzato del topo e il “learned helplessness test” nel ratto. QTP e norQTP hanno molteplici azioni e risultati di studi preclinici farmacologici in vitro suggeriscono che l'attività di NET e recettori 5HT1A contribuiscono agli effetti antidepressivi e ansiolitici nei pazienti trattati con QTP.19 NorQTP mostra un'attività farmacologica distinta dalla QTP e svolge un ruolo fondamentale nella sua efficacia antidepressiva. I dati disponibili sono sufficienti per concludere che l'attività antidepressiva di QTP è mediata, almeno in parte, dal suo metabolita attivo norQTP, che inibisce selettivamente noradrenalina, è un agonista parziale del recettore 5HT1A, e agisce come un antagonista presinaptico dei recettori a2, 5HT2C, e 5HT7.
Dpressione unipolare e bipolare
QTP ha molteplici usi clinici, dimostrando efficacia nella monoterapia della depressione bipolare, nel disturbo depressivo maggiore e nel disturbo d'ansia generalizzato. Gli antipsicotici tipici sono considerati efficaci nel trattamento mania, ma possono portare all'insorgere di sintomatologia depressiva; il loro uso nella terapia di mantenimento del disturbo bipolare viene spesso sconsigliato. Molti studi hanno suggerito l'efficacia degli antipsicotici atipici nel trattamento di tutte le fasi del disturbo bipolare. Diversi studi forniscono prove di efficacia per QTP, aripiprazolo e lurasidone nelle fasi depressive e nelle fasi di mantenimento del disturbo bipolare.26 Questi agenti sono efficaci nel trattamento di tutte le fasi del disturbo bipolare per le loro proprietà di legame recettoriale. In particolare, l'affinità per i diversi recettori 5HT sembra svolgere un ruolo cruciale nella stabilizzazione dell'umore. Analogamente al litio, questi farmaci, legando il recettore 5HT, possono indurre cambiamenti nei sistemi di trasduzione del segnale intracellulari e nell'attività dei fattori di crescita neuronali. Studi sul decorso longitudinale del disturbo bipolare hanno dimostrato che le fasi depressive sono più lunghe delle fasi maniacali.9 La sintomatologia depressiva potrebbe rappresentare un episodio depressivo maggiore, magari con necessità di ospedalizzazione, o sintomi cronici sottosoglia come ansia, sostanze d'abuso, disturbi alimentari. Per tale ragione è molto importante trovare trattamenti efficaci per la fase depressiva del disturbo ipolare. Numerosi studi hanno mostrato che una monoterapia con QTP è un trattamento efficace per la depressione bipolare acuta in pazienti adulti di entrambi i sessi. Il dosaggio raccomandato per gli episodi depressivi nel disturbo bipolare è 50 mg al giorno 1, aumentata a 100 mg al giorno 2, 200 mg al giorno 3 e 300 mg il giorno 4; la dose massima giornaliera suggerita è 300 mg/die. Nel disturbo depressivo maggiore QTP è considerata un trattamento aggiuntivo ad un antidepressivo, con dose iniziale di 50 mg nei primi due giorni, con possibilità di aumentare a 150 mg al terzo e quarto giorno, alla luce del fatto che la dose giornaliera raccomandata nella terapia aggiuntiva del disturbo depressivo maggiore è 150-300 mg/die.21
Dati clinici
In questa revisione abbiamo esaminato studi clinici randomizzati e studi clinici in aperto pubblicati negli ultimi trent'anni per un aggiornamento delle conoscenze sull'effetto antidepressivo della quetiapina e del suo metabolita che sarebbe responsabile degli effetti ansiolitico e antidepressivo nel trattamento dei disturbi bipolari e unipolari. Abbiamo preso in esame sia la monoterapia che la terapia combinata con quetiapina.
Sajatovic et al.27 ha condotto uno studio su efficacia e tollerabilità della quetiapina e del risperidone nella cura dei disturbi depressivi in pazienti ambulatoriali psicotici. In questo studio, multicentrico, in aperto, della durata di 4 mesi, i pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato con la seguente proporzione di 3:1 a quetiapina vs risperidone, ed entrambi i farmaci sono stati somministrati con dosaggi variabili. Un totale di 554 pazienti ha assunto quetiapina e 175 risperidone. La dose media dopo 16 settimane era di 318 mg per la quetiapina e di 4.4 mg per il risperidone. Anche se per entrambi questi farmaci si è assistito ad un miglioramento del punteggio medio della scala Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), QTP ha prodotto un maggior miglioramento rispetto al risperidone in tutti i pazienti (p = 0.0015). Questi risultati suggeriscono che QTP può esser considerata un utile farmaco nella gestione dei sintomi depressivi dei pazienti affetti da psicosi.
Calabrese et al.28 ha condotto uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, con placebo, con quetiapina nel trattamento della depressione del disturbo bipolare di tipo 1 e 2. Il campione era di 542 pazienti ambulatoriali affetti da disturbo bipolare 1 (n = 360) o 2 (n = 182) che hanno avuto un episodio depressivo maggiore (diagnosticato con DSM-IV); sono stati assegnati in modo randomizzato a 8 settimane di trattamento con quetiapina (600 o 300 mg/die) o placebo. La quetiapina ad entrambi i dosaggi ha dimostrato di produrre un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale nella scala Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) confrontato con il placebo a partire dalla prima settimana di terapia. Le proporzioni di pazienti che hanno soddisfatto i criteri di risposta (miglioramento del punteggio MADRS = 50 %) nella valutazione finale del gruppo che assumeva 600 mg e 300 mg/die di quetiapina è stata rispettivamente di 58.2% e 57.6% contro il 36.1% per il gruppo di pazienti che assumeva il placebo. La proporzione di pazienti che raggiunto i criteri di remissione (punteggio MADRAS = 12) è stata di 52.9% nel gruppo che assumeva 600 e 300 mg/die di quetiapina versus 28.4% per il gruppo che assumeva il placebo. La monoterapia con quetiapina è efficace e ben tollerata nel trattamento della depressione bipolare.
Nel 2006 Hirschfeld et al.29 ha condotto uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, a dose fissa, che ha valutato gli effetti della QTP verso placebo in monoterapia sui sintomi ansiosi nella depressione bipolare. 542 pazienti ambulatoriali sono stati assegnati in modo casuale al trattamento, 539 pazienti affetti da disturbo bipolare di tipo I (n = 358) o bipolare II (n = 181) durante un episodio depressivo maggiore (DSM-IV), hanno ricevuto 8 settimane di trattamento con QTP in monoterapia (600 o 300 mg/die) o con placebo. Alla ottava settimana, QTP 600 e 300 mg/die ha dimostrato miglioramento significativo del punteggio totale Hamilton Anxiety Ranting Scale (HAM-A) rispetto al placebo (p < 0.001). QTP ha significativamente migliorato il punteggio totale di HAM-A dopo 1 settimana. Nella depressione bipolare di tipo I, QTP ha mostrato un miglioramento significativo del punteggio totale HAM-A rispetto al placebo (p < 0.001). Nella depressione bipolaredi tipo I, QTP anche mostrato miglioramenti significativi rispetto al placebo alla HAM-A degli items umore ansioso e tensione, delle sottoscale psichiche e somatiche della HAM-A, dell'item tensione interna della MADRS, e dell'item ansia psichica dell'HAM-D (tutti p < 0.001), ma non l'elemento ansia somatica HAM-D. Nella depressione bipolare tipo II, QTP ha mostrato un miglioramento significativo rispetto al placebo dell'item umore ansioso dell'HAM-A, tensione interna della MADRS, e di ansia psichica della scala HAM-D (tutti p < 0.01). La conclusione è stata che la QTP in monoterapia mostra efficacia nel trattamento dei sintomi ansiosi nella depressione bipolare di tipo I; tuttavia, gli effetti ansiolitici nel disturbo bipolare II richiedono ulteriori indagini.
Milev et al.30 in uno studio aperto di 12 mesi finalizzato a valutare la risposta a lungo termine dei pazienti con depressione bipolare all'aggiunta di QTP al loro trattamento abituale. QTP è Stata aggiunta alla terapia dei pazienti ad un dosaggio di almeno 400 mg al giorno. I dati mostrano punteggi HAM-D ridotti da 27.2 a 12.1 e punteggi alla scala Clinical Global Impression (CGI) ridotti da 4.7 a 2. Gli autori hanno concluso che QTP sembra essere utile e relativamente ben tollerato dai Pazienti con depressione bipolare quando aggiunto al loro trattamento abituale.
In uno studio RCT Endicott et al.31 ha analizzato i miglioramenti dati dal trattamento con QTP nella qualità della vita in un campione di 542 pazienti con depressione bipolare tipo I o II per valutare l'effetto di QTP in monoterapia, 300 o 600 mg/die, sulla qualità della vita. Entrambe le dosi di QTP hanno migliorato significativamente la qualità della vita in confronto al placebo, che era evidente già alla prima valutazione (settimana 4) ed è continuato fino alla settimana 8. La terapia con QTP ha anche determinato un significativo miglioramento della qualità del sonno rispetto al placebo. Il miglioramento della qualità della vita può migliorare la compliance del paziente, e la valutazione della qualità della vita dovrebbe essere incorporato in futuri studi clinici riguardo la depressione bipolare.
Baune et al.32 ha indagato gli effetti della terapia antidepressiva associata a QTP nella depressione maggiore, attività motoria, sonnolenza diurna e qualità del sonno. I pazienti (n = 27) con disturbo depressivo maggiore hanno ricevuto un trattamento standard antidepressivo (venlafaxina, escitalopram) più dosi flessibili di QTP. Considerando che la depressione, la qualità del sonno e sonnolenza diurna hanno mostrato un miglioramento significativo dopo 4 settimane, il cambiamento dell'attività motoria giornaliera è risultata significativa solo il periodo di wash-out e gli ultimi 2 giorni di studio. Misure ripetute della varianza indicano un'influenza indipendente di QTP sul miglioramento della depressione, attività motoria e il sonno. Il trattamento antidepressivo più QTP è forse una strategia di trattamento adatto per migliorare la depressione clinica, la qualità del sonno e l'attività motoria.
Del Bello et al.33 ha indagato l'efficacia e la tollerabilità della QTP per il trattamento di adolescenti ad alto rischio di sviluppare disturbo bipolare. La diagnosi di disturbo dell'umore negli adolescenti consisteva nella diagnosi di disturbo bipolare non altrimenti specificato (n = 11), distimia (n = 3), il disturbo bipolare II (n = 3), ciclotimia (n = 2), e il disturbo depressivo maggiore (n = 1). La maggior parte dei pazienti (n = 12; 60%) erano non-responder a trattamenti precedenti con agenti psicotropi. L'87% dei pazienti erano responders (CGI-I = 2) alla QTP alla settimana 12 (dose media = 460 endpoint /-88 mg/die). I punteggi alla Young Mania Rating Scale (YMRS) diminuiscono dal 18.1/-5.5 al basale a 8.7/-7.9 all'endpoint (p < 0.0001), e i punteggi della scala Children Depression Rating Scale (CDRS-R) diminuiscono dal 38.2/-9.8 al 27.7/-9.3 (p = 0.0003). Quindi, i risultati suggeriscono che QTP può essere un trattamento efficace per i disturbi dell'umore in adolescenti con fattoti di rischio familiari per lo sviluppo di disturbo bipolare.
Vieta et al.34 ha valutato l'efficacia e la tollerabilità di QTP in monoterapia in pazienti con disturbo bipolare di tipo I o II, con un decorso a cicli-rapidi. QTP (600 e 300 mg/die) ha fornito riduzioni medie significativamente maggiori dal baseline alla settimana 8 nei punteggi totali della MADRS rispetto al placebo (p < 0.001) in questa popolazione di pazienti. Miglioramenti significativi sono stati notati alle scale CGI, HRSD, HRSA, Pittsburgh Sleep Quality Index, e qualità della vita piacere e scale questionario di soddisfazione. QTP stato generalmente ben tollerato con moderati aumenti di peso ed effetti collaterali extrapiramidali rispetto al placebo. QTP in monoterapia (600 o 300 mg/die) è clinicamente efficace e ben tollerato nel trattamento a breve termine degli episodi depressivi nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I o II, che hanno un decorso a cicli-rapidi.
Suppes et al.22 ha indagato l'efficacia e la tollerabilità di QTP in monoterapia per episodi depressivi nei pazienti con disturbo bipolare II, sono stati analizzati i dati di due RCT. Una valutazione post-hoc è stata condotta in 351 pazienti con depressione bipolare II, combinato da due studi RCT di 8 settimane su QTP (300 o 600 mg/die), che ha incluso pazienti con disturbo bipolare I o II, con depressione da moderata a grave. L'endpoint primario era il cambiamento dal baseline alla settimana 8 nel punteggio totale MADRS. Nei pazienti con disturbo bipolare II, il miglioramento dei punteggi totali medi della MADRS rispetto al basale è stato significativamente maggiore con QTP 300 (n = 107) e 600 mg/die (n = 106) dalla prima valutazione (settimana 1) fino alla settimana 8 rispetto al placebo (n = 108). Anche i cambiamenti di HAM-D, HAM-A e CGI sono stati significativamente maggiori per i gruppi QTP rispetto al placebo. QTP ha dimostrato un'efficacia significativa in monoterapia, rispetto al placebo, per il trattamento di episodi depressivi acuti nel disturbo bipolare II.
Allo stesso modo Weisler et al.35 ha studiato l'efficacia e la tollerabilità di QTP in monoterapia per il trattamento di episodi depressivi maggiori in pazienti con disturbo bipolare I, come un'analisi post hoc dei dati provenienti da due studi, “the bipolar depression I and II studies” (BOLDER), che ha valutato l'efficacia globale di QTP sia nel disturbo bipolare I che II. In una coorte combinata da 2 studi RCT, sono stati analizzati pazienti con episodi depressivi affetti da disturbo bipolare I e II (n = 694) a cui venivano assegnati in modo randomizzato QTP 300 o 600 mg/die o placebo per 8 settimane. Nella coorte combinata di pazienti con episodi depressivi nel disturbo bipolare di tipo I, ci sono stati miglioramenti significativi nei punteggi medi totali della MADRS tra i pazienti che hanno ricevuto QTP rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo, a partire dal baseline alla settimana 1 e fino alla settimana 8. QTP in monoterapia (300 e 600 mg/giorno) è più efficace del placebo e generalmente ben tollerato per il trattamento degli episodi depressivi nei pazienti con disturbo bipolare.
Duffy et al.36, ha esaminato l'efficacia e la tollerabilità di QTP come trattamento di mantenimento nella prevenzione delle ricadute o ricorrenze di episodi di alterazione dell'umore in pazienti adolescenti con diagnosi di disturbo bipolare. Dopo la stabilizzazione degli episodi acuti (CGI-S = 3 per 4 settimane consecutive), i pazienti hanno iniziato o proseguito QTP o altri farmaci. Dei 21 pazienti arruolati, 18 hanno completato lo studio di 48 settimane. 13 pazienti sono stati in grado di mantenere, senza ricadute o ricorrenze con assunzione di QTP in monoterapia, mentre 5 pazienti hanno richiesto ulteriori farmaci per contrastare sintomi residui depressivi o di ansia. Il miglioramento clinico per tutti i pazienti è stato molto buono come confermano i punteggi ottenuti alle scale di valutazione sintomatologia e di funzionamento globale. La performance ai test neurocognitivi durante il trattamento era equivalente a quella di un gruppo di controllo di adolescenti non malati. QTP stato generalmente ben tollerato senza eventi avversi gravi. Questo studio suggerisce che una parte dei pazienti adolescenti con diagnosi di disturbo bipolare può essere mantenuta con successo con QTP in monoterapia.
Nel 2010 un altro studio RCT da Suppes et al.37 ha valutato l'efficacia di QTP rilascio prolungato una volta al giorno nella depressione bipolare. I soggetti erano adulti profondamente depressi con disturbo bipolare di tipo I o II, con o senza cicli rapidi. I pazienti sono stati randomizzati a 8 settimane di QTP XR 300 mg in monoterapia al giorno o placebo. L'outcome primario era rappresentato dal cambiamento dal basale alla settimana 8 nella MADRS punteggio totale.
I risultati hanno mostrato come la QTP XR 300 mg una volta al giorno (n = 133) ha mostrato significativamente maggiore miglioramento dei sintomi depressivi rispetto al placebo (n = 137) da 1 a settimana in settimana 8. variazione media del punteggio totale MADRS alla settimana 8 era -17.4 nel gruppo QTP XR e -11,9 nel gruppo placebo (p < 0.001). Risposta (riduzione = 50% nel punteggio totale MADRS) e di remissione (punteggio totale MADRS = 12) tariffe alla settimana 8 erano significativamente più alti con QTP XR rispetto al placebo. QTP XR migliorato i sintomi principali della depressione. Lo studio ha concluso che QTP XR (300 mg) una volta al giorno in monoterapia è risultato significativamente più efficace del placebo nel trattamento della episodi di depressione acuta in BD, tutto lo studio di 8 settimane.
Young et al.38 i dati ha confrontato l'efficacia e la tollerabilità di QTP e litio in monoterapia con quella del placebo per un MDE in BD. 802 pazienti con DSM-IV definite BD (499 bipolare, 303 bipolare II) sono stati assegnati in maniera casuale a QTP 300 mg/die (n = 265), QTP 600 mg/die (n = 268), litio 600-1800 mg/die (n = 136), o placebo (n = 133) per 8 settimane. QTP trattati (entrambe le dosi), ma non litio trattati, i pazienti hanno mostrato miglioramenti significativi (p < 0.05) in risposta MADRS e tassi di remissione, Hamilton Valutazione Scale for Depression (HRSD), Clinical Global Impressions-gravità della malattia e -Change, Hamilton Rating Scale per l'ansia (HAM-A) i risultati del conteggio settimana 8 rispetto al placebo. Entrambe le dosi QTP sono stati più efficaci di litio sulla HRSD e HAM-A alla settimana 8. Lo studio ha concluso che la QTP (300 o 600 mg/die) è stato più efficace del placebo per il trattamento di episodi acuti di depressione in BD. Litio non differiva significativamente dal placebo sulle principali misure di efficacia.
Uno studio condotto da Mc Elroy et al.39 ha valutato l'efficacia e la tollerabilità di QTP e paroxetina in monoterapia per il trattamento di episodi depressivi maggiori nel disturbo bipolare. 740 pazienti (478 bipolari di tipo I e 262 bipolari di tipo II) con episodio depressivo maggiore sono stati trattati in modo casuale con QTP 300 mg/die (n = 245), QTP 600 mg/die (n = 247), paroxetina 20 mg/die (n = 122), e con placebo (n = 126) per 8 settimane. Il primo endpoint ad essere considerato è stata la variazione rispetto al T basale nel punteggio totale della MADRS. Entrambe i dosaggi di QTP si sono dimostrati essere associati ad un miglioramento maggiore rispetto alla paroxetina sia alla MADRS che alla HRSD. L'incidenza di mania/ipomania insorte durante il trattamento è stata inferiore con QTP rispetto a paroxetina e placebo. In conclusione QTP (300 o 600 mg/die), ma non paroxetina, si è dimostrata essere più efficace del placebo nel trattamento degli episodi depressivi acuti nel disturbo bipolare di tipo I e II. Il trattamento con QTP è stato complessivamente ben tollerato.
Ketter et al.40, in uno studio naturalistico, hanno somministrato QTP a pazienti ambulatoriali valutati con il Systematic Treatment Enhancement Program for BD (STEP-BD, e monitorati longitudinalmente con il modulo di monitoraggio clinico STEP-BD. Gli autori hanno voluto valutare l'efficacia di QTP in pazienti con disturbo bipolare (DB) all'interno di un setting clinico. Hanno somministrato QTP ad un campione di 96 pazienti (36 DB I, 50 DB II, 9 DB NAS, 1 schizoaffettivo tipo bipolare), in combinazione con una media di 2.5 (nel 66.7% dei pazienti almeno 2 farmaci) con altri farmaci psicotropi e con una media di 0.9 con farmaci non psicotropi, assunti durante una fase depressiva (53.1%) o in condizione di euthymia (37.5%). La durata media della somministrazione di QTP era 385 giorni e l'ultima dose somministrata corrispondeva a 196 mg/die (50.0% dei pazienti ha assunto una dose di 75 mg/die). Nel 38.5% dei trial la somministrazione di QTP è stata continuata in media 328 giorni senza che venissero aggiunti successivamente altri farmaci psicotropi. Nel 22.9% la somministrazione di QTP è stata continuata in media 613 giorni, ma sono stati successivamente aggiunti altri farmaci psicotropi dopo una media di 113 giorni, il più delle volte in seguito all'insorgenza di sintomi depressivi. Fatta eccezione per la comparsa di sedazione, QTP è stata complessivamente ben tollerata. Gli autori hanno conluso che in pazienti ambulatoriali con disturbo bipolare QTP aveva un moderata tasso di interruzione (38.5%, con 385 giorni di durata media), e comunemente non richiedeva una successiva terapia farmacologica aggiuntiva, dimostrandone l'efficacia clinica.
Weisler al.35 hanno studiato l'efficacia e la sicurezza di QTP in monoterapia come trattamento di mantenimento nel disturbo bipolare rispetto allo switching a placebo o litio. I pazienti di età pari a 18 anni con disturbo bipolare e un episodio maniacale, depressivo o misto, ricorrente o recente, diagnosticato sulla base del DSM-IV, hanno ricevuto in aperto QTP (300-800 mg/die) per 4-24 settimane. QTP e litio aumentavano significativamente il tempo di recidiva sia degli eventi maniacali che degli eventi depressivi (p < 0.004) rispetto al placebo. Nei pazienti stabilizzati con QTP durante il trattamento in acuto, la continuazione dell'assunzione di QTP aumentava significativamente il tempo di recidiva di qualsiasi disturbo dell'umore, maniacale o depressivo, rispetto al passaggio al placebo. Il passaggio a litio si è dimostrato anche più efficace del placebo per la prevenzione degli eventi maniacali e depressivi.
Kim et al.41 in uno studio di 8 settimane, hanno confrontato l'efficacia di QTP RP rispetto al litio sui sintomi depressivi e sul sonno nei pazienti con depressione bipolare. Per 8 settimane è stato condotto un confronto open-label, randomizzato, relativo al sonno e ai sintomi depressivi in pazienti con depressione bipolare, in monoterapia con QTP RP o con litio. La valutazione clinica comportava la somministrazione della HDRS-17, della Clinical Global Impression-gravity (CGI-S), e del questionario auto-somministrato Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Un totale di 42 pazienti con depressione bipolare sono stati esclusi dallo studio. In entrambi i gruppi i punteggi della Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) sono risultati significativamente ridotti, e la percentuale di remissione nel gruppo trattato con QTP RP è risultata superiore a quella del gruppo con litio. Nel gruppo QTP XR, i punteggi del PSQI alle settimane 1, 2, 4, 6, e 8 erano significativamente diminuiti rispetto al basale. L'efficacia sul sonno alla sesta ed ottava settimana è risultata significativamente aumentata. I risvegli notturni invece sono diminuiti in modo significativo all'ottava settimana. QTP RP in monoterapia è risultata più efficace nel trattamento della depressione bipolare rispetto al litio. In particolare, il trattamento con QTP RP ha migliorato la qualità sia soggettiva che oggettiva del sonno nei pazienti con depressione bipolare.
Una meta-analisi42 recentemente pubblicata ha indagato in modo sistematico l'efficacia e la tollerabilità di QTP sia in monoterapia che in augmentation con stabilizzatori dell'umore nel trattamento della depressione bipolare acuta. l cambiamento nei punteggi delle scale di valutazione relativi ai sintomi depressivi è stata significativamente maggiore nel gruppo trattato con QTP rispetto al gruppo trattato con placebo. Sin dalla prima settimana è stata osservata una differenza significativa.
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