Efectos de las estatinas sobre el control glucémico y la resistencia a la insulina: revisión sistemática y metanálisis
European Journal of Pharmacology, Toledo, España 3 Abril, 2023

El tipo, la dosis de estatinas o el control glucémico inicial no están asociados con la nueva aparición de diabetes. Los médicos deben monitorear el desarrollo de diabetes de todos los pacientes recetados con estatinas, independientemente de su estado glucémico inicial.

El metanálisis que publica la revista European Journal of Pharmacology * investiga si el efecto diabetogénico de las estatinas está influenciado por el tipo de estatina recetada. La información tiene relevancia clínica potencial puesto que el resultado adverso podría evitarse con la acotación prescriptiva de algunos tipos de estatinas.

Los autores presumen que el tratamiento con estatinas en sujetos con un control glucémico alterado daría como resultado tasas más altas de resistencia a la insulina; por otra parte, plantean a modo de hipótesis que la profundización del efecto diabetogénico será mayor cuanto más se aumente la dosis de estatina.

Antecedentes de las estatinas
Las estatinas disminuyen el colesterol y los triglicéridos en sangre, siendo uno de los fármacos más potentes para la prevención de enfermedades coronarias ateroscleróticas (ASCVD, por sus siglas en inglés).
La adherencia a largo plazo a la prescripción de estatinas se asocia con una disminución de los principales eventos clínicos adversos en personas con ASCVD diagnosticada. Como cualquier otro fármaco, las estatinas no están exentas de efectos secundarios, siendo los más frecuentes los síntomas musculares asociados que por lo general se evitan con el cambio de prescripción entre tipos de estatinas.

A pesar de la eficacia comprobada para tratar y prevenir ASCVD, en la última década algunos médicos se han vuelto reacios a recetar estatinas, especialmente en personas con riesgo de desarrollar diabetes.

El trabajo ejecutado por el Laboratorio de Fisiología del Ejercicio, Departamento de Ciencias del Deporte de la Universidad de Castilla-La Mancha, Toledo, España, da cuenta que la preocupación médica por la prescripción tiene sus raíces en el célebre metanálisis JUPITER de 2010.
Aquel ensayo aleatorizado mostraba un aumento del 9% en la incidencia de diabetes por el uso de estatinas; el estudio revelaba -luego de 5 años de seguimiento a 17 603 sujetos- asociaciones entre las estatinas y los aumentos en la concentración sanguínea de hemoglobina glicosilada (HbA1c), indicador de diabetes mellitus tipo 2.

En base a ese y otros estudios, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. (FDA) advirtió en 2012 en las etiquetas de los medicamentos con estatinas el aumento que producían de HbA1c y/o glucosa en sangre en ayunas.

Desde 2012, la acumulación de evidencia muestra que el uso de estatinas aumenta la incidencia de diabetes tipo 2. Los estudios informan acerca de los efectos diabetogénicos de las estatinas y los presentan sin discriminar los tipos de estatinas. Sin embargo, la evidencia disponible respalda que no todas las estatinas afectan el metabolismo de la glucosa en la misma medida. Ciertos tipos reducen o, al menos, no aumentan el riesgo de diabetes tipo 2, como la pravastatina o pitavastatina.

Metodología del estudio
El artículo consulta los campos título/resumen de bases de datos renombradas las palabras "estatina" o "simvastatina" o "atorvastatina" o "pravastatina" o "rosuvastatina" o "pitavastatina" o "cerivastatina" o "lovastatina" o "fluvastatina" y "HOMA-IR" o " resistencia a la insulina del modelo de homeostasis” y/o “hemoglobina glicosilada” o “HbA1c”, todas ellas traducidas al inglés.

La búsqueda se restringió a estudios en humanos y adultos, escritos en inglés y publicados antes de junio de 2021, correspondientes a ensayos controlados aleatorios (ECA) que hubieran utilizado 2 grupos de sujetos (es decir, tratamiento y control) o diseños cruzados ciegos con un período de reposo farmacológico [washout].

Resultados de la búsqueda
La búsqueda bibliográfica identificó 572 ensayos controlados aleatorios, de los cuales incluyó 67. El total de pacientes abarcados comprendió 25 481 personas (13 727 hombres y 11 754 mujeres).

Los participantes tenían en promedio 57 años con un promedio de índice de masa corporal (IMC) de 28 kg m^-2 . La mayoría de los informes (88%) estudiaron individuos dislipidémicos o con síndrome metabólico. Respecto a los 67 estudios que cumplían los criterios, 52 analizaron la HbA1c, 29 en sujetos con alteración del metabolismo de la glucosa y 23 en la población con valores iniciales normales de HbA1c.
En cuanto a los que reportaron HOMA-IR, 30 estudios informaron la evolución en sujetos con resistencia a la insulina y 18 con acciones normales de insulina. 

Resultados del trabajo
Este metanálisis actualiza la información sobre los efectos diabetogénicos de las estatinas al utilizar índices de diagnóstico más precisos que la mera glucemia en ayunas.
Incluyó más de 25 000 individuos con edades comprendidas entre los 26 y los 68 años, con índices de masa corporal de 22 a 39 kg/m, que difirieron en el control glucémico y la exposición a diferentes dosis y tipos de medicamentos con estatinas.

La diversidad de participantes, según los autores, les permitió estudiar si el efecto diabetogénico inducido por las estatinas se ve afectado por el tipo, dosis y el estado glucémico inicial cuando se utilizan dos índices de diagnóstico (es decir, HOMA-IR o HbA1c).
Cuando se agruparon el total de los 67 estudios de ECA, encontraron que el tratamiento con estatinas condujo a un aumento significativo de la diferencia de medias del 0,77 % en los niveles de HbA1c y 0,40 en los de HOMA-IR, datos que confirman el efecto diabetogénico de las estatinas. encontrado en un metanálisis anterior.

Las estatinas difieren en su solubilidad, siendo pra- y rosu-vastatina hidrófilas, mientras que ator-, ceri-, flu-, lo-, pita- y sim-vastatina son lipofílicas. Estas últimas se transportan por difusión pasiva a través de las membranas tisulares, por lo que no se asocian exclusivamente al hígado, sino que podrían actuar potencialmente en otros tejidos.
Para los investigadores, otras hipótesis plantean que las estatinas lipofílicas tienen el efecto diabetogénico más adverso. De acuerdo con tal punto de vista, el artículo encuentra que la atorvastatina empeora de manera consistente el metabolismo de la glucosa cuando se usan ambos índices de diagnóstico (HbA1c y HOMA-IR) y en ambas poblaciones (control de glucosa normal y alterado). Sin embargo, la rosuvastatina, a pesar de ser hidrofílica, en el análisis general arrojó por resultado un efecto diabetogénico.

El estudio JUPITER (n  = 17 603) que usó rosuvastatina en sujetos no diabéticos tuvo una gran influencia en el análisis general debido a su gran aumento en HbA1c. Se ha informado que la otra estatina hidrofílica, la pravastatina, empeora el control glucémico en pacientes con resistencia a la insulina. Sin embargo, en su análisis, los médicos españoles observaron que la pravastatina mejoró el control glucémico de los participantes sin resistencia a la insulina.

En resumen, los autores afirman no haber encontrado "diferencias en los efectos diabetogénicos en los dos tipos generales de estatinas (hidrofílicas frente a lipofílicas); la atorvastatina presenta regularidad diabetogénica, mientras que la pravastatina solo fue diabetogénica en individuos resistentes a la insulina."

La terapia con estatinas proyectada en el tiempo requiere habitualmente el aumento de la dosis a medida que avanza la dislipidemia. Por lo tanto, los autores opinan que sería "interesante determinar si esta acumulación incrementa de manera progresiva el control glucémico. Informes recientes sugieren que ciertos tipos de estatinas y dosis pueden inducir un efecto diabetogénico profundo. Sin embargo, no hay acuerdo sobre qué dosis y tipo de estatina deben evitarse en personas con riesgo de desarrollar diabetes tipo 2."

Admiten los autores que su metanálisis no logró encontrar una asociación entre la dosis de estatinas (cuando se combina con la duración) y sus efectos diabetogénicos. Los estudios que abarca se refieren al tratamiento agudo con estatinas que dura entre 2 y 240 semanas; en base a ello consideran interesante analizar si el tratamiento prolongado (más de 5 años) se asocia con un deterioro del control glucémico.

La inclusión de estudios con estatinas entre 2 y 240 semanas permitió estudiar asociaciones entre la duración del tratamiento y el efecto diabetogénico. Sin embargo, se podría argumentar que 2 semanas de estatinas pueden no ser suficientes para desarrollar un efecto secundario diabetogénico. En este caso, los autores observan con curiosidad que al analizar los resultados de los estudios a corto plazo incluidos en este metanálisis (es decir, 5 semanas o menos), 5 de 6 mostraron una mayor resistencia a la insulina o peor control glucémico. Por tanto, "parece que la corta duración del tratamiento no limita los efectos diabetogénicos de las estatinas y apoya nuestra decisión de incluir en el análisis aquellos estudios a corto plazo", aclaran los investigadores españoles.


* European Journal of Pharmacology
Effects of statin therapy on glycemic control and insulin resistance: A systematic review and meta-analysis
Laura Alvarez-Jimenez, Felix Morales-Palomo, Alfonso Moreno-Cabañas, Juan F. Ortega, Ricardo Mora-Rodríguez
Volume 947, 15 May 2023 (edición impresa sobre papel)
Abril 2023 (edición en línea)
https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.175672