Síndrome inflamatorio multisistémico en niños asociado a COVID-19
Centers for Disease Control and Prevention, EE.UU. 9 Agosto, 2020

El síndrome inflamatorio multisistémico en niños (SIM-N) es una condición rara pero grave que se informa entre la segunda y cuarta semana posterior al inicio de COVID-19 en niños y adolescentes.
La mayoría de los casos de SIM-N tienen características de shock, con afectación cardíaca, síntomas gastrointestinales y marcadores de inflamación significativamente elevados, con resultados positivos de pruebas de laboratorio para el SARS-CoV-2. De los 565 pacientes que se sometieron a la prueba de SARS-CoV-2, todos tuvieron un resultado positivo por RT-PCR o serología.

Distinguir SIM-N de otras afecciones infecciosas o inflamatorias graves plantea un desafío para los médicos que atienden a niños y adolescentes. A medida que la pandemia de COVID-19 continúa expandiéndose, la conciencia del personal de salud sobre SIM-N facilitará no solo el reconocimiento y el diagnóstico temprano sino también el tratamiento oportuno.

En abril de 2020, durante el pico de la pandemia de la enfermedad por COVID-19 en Europa, se informó en Inglaterra de un grupo de niños con shock hiperinflamatorio con características similares a la enfermedad de Kawasaki y síndrome de shock tóxico*¹. Los signos y síntomas de los pacientes se asociaron temporalmente con COVID-19, pero se presume que se desarrollaron 2 a 4 semanas después de COVID-19 agudo; todos los niños tenían evidencia serológica de infección por SARS-CoV-2.
Los signos y síntomas clínicos presentes en este primer grupo incluyeron fiebre, exantema, conjuntivitis, edema periférico, síntomas gastrointestinales, shock y marcadores elevados de inflamación y daño cardíaco.

El 14 de mayo de 2020, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE.UU. publicaron un aviso de salud en línea que resumía las manifestaciones del SIM-N, describía una definición de caso † y pedía a los médicos que informaran a los departamentos de salud locales y estatales los casos sospechosos que detectaban.
Hasta el 29 de julio, habían sido reportados a los CDC un total de 570 pacientes con SIM-N que cumplían con la definición del caso. Un total de 203 (35,6%) tenían un curso clínico compatible con los informes SIM-N publicados anteriormente, caracterizado predominantemente por shock, disfunción cardíaca, dolor abdominal y marcadores inflamatorios marcadamente elevados, y casi todos tenían SARS-CoV-2 positivo como  resultados de los test. Los 367 restantes (64.4%) de los pacientes con SIM-N tenían manifestaciones que parecían superponerse con COVID-19 agudo^2-4, tuvieron un curso clínico menos severo o características de la enfermedad de Kawasaki.^§ La duración media de la hospitalización fue de 6 días; 364 pacientes (63,9%) requirieron atención en una unidad de cuidados intensivos (UCI) y 10 (1,8%) fallecieron.
A medida que la pandemia de COVID-19 continúa expandiéndose, los médicos deben conocer los signos y síntomas de SIM-N e informar los casos sospechosos a sus departamentos de salud estatales o locales. El análisis de los casos notificados puede mejorar la comprensión de SIM-N y mejorar la caracterización de la enfermedad para la detección y el tratamiento tempranos.

El formulario para informar casos SIM-N de los CDC, incluía información sobre demografía del paciente, hallazgos clínicos y lresultados de laboratorio. Los pacientes que cumplieron con la definición de caso SIM-N y fueron reportados a los CDC al 29 de julio de 2020, se incluyeron en el análisis.
El análisis de clases latentes (LCA) se utilizó para identificar y describir diferentes manifestaciones en pacientes que cumplían con la definición de caso SIM-N. Las variables indicadoras utilizadas en la LCA fueron la presencia o ausencia de resultados positivos para el SARS-CoV-2 mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) o serología, shock, neumonía y afectación de sistemas orgánicos, es decir, cardiovasculares, dermatológicos, gastrointestinales, hematológicos, neurológicos, renales o respiratorios.
Se llevó a cabo un ACV de tres clases utilizando el paquete de software R "poLCA" con 100 iteraciones para identificar el esquema de clasificación óptimo ⁵. Las variables clínicas y demográficas se informaron para los pacientes por clase de LCA. Se utilizaron pruebas exacta de Fisher para comparar proporciones de variables categóricas. La prueba de suma de rangos de Kruskal-Wallis se comparó mediante variables numéricas con medianas y rangos intertrimestrales.

Al 29 de julio de 2020, 40 departamentos de salud estatales, el Distrito de Columbia y la ciudad de Nueva York  habían informado un total de 570 pacientes con SIM-N con inicios entre el 2 de marzo y el 18 de julio de 2020. La mediana de edad del paciente fue de 8 años; el 55,4% eran hombres, de los cuales el 40,5% eran hispanos o latinos (hispanos), el 33,1% eran negros no hispanos (negros) y el 13,2% eran blancos no hispanos (blancos).
La obesidad fue la afección médica subyacente notificada con más frecuencia, y se presentó en el 30,5% de los pacientes hispanos, el 27,5% de los negros y el 6,6% de los pacientes blancos con SIM-N.

En general, la enfermedad involucró cuatro o más sistemas de órganos en 490 (86,0%) pacientes; alrededor de de dos tercios no tenían condiciones médicas subyacentes preexistentes antes del inicio de SIM-N. Los signos y síntomas más comunes informados durante el curso de la enfermedad fueron dolor abdominal (61,9%), vómitos (61,8%), erupción cutánea (55,3%), diarrea (53,2%), hipotensión (49,5%) e inyección conjuntival (48,4%).
La mayoría de los pacientes presentaba afectación gastrointestinal (90,9%), cardiovascular (86,5%), dermatológica o mucocutánea (70,9%). Un número considerable con SIM-N tuvieron complicaciones graves, como disfunción cardíaca (40,6%), shock (35,4%), miocarditis (22,8%), dilatación o aneurisma de la arteria coronaria (18,6%) y lesión renal aguda (18,4%). La mayoría (63,9%) ingresó en UCI.

De los 565 (99,1%) pacientes que se sometieron a la prueba del SARS-CoV-2, todos tuvieron un resultado positivo en la prueba mediante RT-PCR o serología. El 46,1% tenía solo evidencia serológica de infección y el 25,8% solo tenía resultados positivos en la prueba de RT-PCR. Cinco pacientes (0,9%) no se sometieron a pruebas pero tenían un vínculo epidemiológico como se indica en la definición de caso de SIM-N.

De los 570 pacientes, se trató a 527 (92,5%), incluidos 424 (80,5%) que recibieron inmunoglobulina intravenosa (IGIV), 331 (62,8%) esteroides, 309 (58,6%) medicación antiplaquetaria, 233 (44,2%) ) medicación anticoagulante y 221 (41,9%) medicación vasoactiva. Se notificó la muerte de diez (1,8%) pacientes.

La LCA identificó tres clases de pacientes, cada una de los cuales tenía manifestaciones de enfermedad significativamente diferentes relacionadas con algunas de las variables indicadoras clave.
La clase 1 representó 203 (35,6%) pacientes con el mayor número de sistemas de órganos afectados. Dentro de este grupo, 99 (48,8%) seis o más sistemas de órganos; los más comúnmente afectados fueron cardiovasculares (100,0%) y gastrointestinales (97,5%). En comparación con las otras clases, los pacientes de la clase 1 tenían prevalencias significativamente más altas de dolor abdominal, shock, miocarditis, linfopenia, proteína C reactiva marcadamente elevada (producida en el hígado en respuesta a la inflamación), ferritina (un reactante de fase aguda), troponina (una proteína cuya presencia en la sangre indica un posible daño cardíaco), péptido natriurético cerebral (BNP) o proBNP (indicativo de insuficiencia cardíaca).
Casi todos los pacientes de clase 1 (98,0%) tuvieron resultados positivos de la prueba serológica del SARS-CoV-2 con o sin resultados positivos de la prueba de RT-PCR del SARS-CoV-2. Estos casos se parecían mucho a SIM-N sin superposición con el COVID-19 agudo o la enfermedad de Kawasaki.
La clase 2 incluyó 169 (29,6%) pacientes; entre los de este grupo, 129 (76,3%) tenían afectación del sistema respiratorio. Estos pacientes eran significativamente más propensos a tener tos, dificultad para respirar, neumonía y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), lo que indica que sus enfermedades podrían haber sido principalmente COVID-19 agudo o una combinación de COVID-19 y SIM-N agudos. La tasa de positividad por RT-PCR para SARS-CoV-2 (sin seropositividad) en este grupo (84,0%) fue significativamente mayor que la de los pacientes de clase 1 (0,5%) o clase 3 (2,0%) (p <0,01). La tasa de letalidad entre los pacientes de clase 2 fue la más alta (5,3%) de las tres clases (p <0,01).
La clase 3 incluyó a 198 (34,7%) pacientes; la mediana de edad de los niños de este grupo (6 años) fue menor que la de los pacientes de clase 1 (9 años) o la de los pacientes de clase 2 (10 años) (p <0,01). Los pacientes de clase 3 también tuvieron la mayor prevalencia de exantema (62,6%) y lesiones mucocutáneas (44,9%). Pese a no ser estadísticamente significativo (p = 0,49), la prevalencia de aneurismas y dilataciones de la arteria coronaria (18,2%) fue superior a la de los pacientes de clase 2 (15,8%), pero inferior a la de los pacientes de clase 1 (21,1%). Los pacientes de clase 3 cumplían con más frecuencia los criterios para la enfermedad de Kawasaki completa (6,6%) en comparación con los pacientes de clase 1 (4,9%) y clase 2 (3,0%) (p = 0,30), y tenían la prevalencia más baja de enfermedades subyacentes, afectación de órganos y sistemas, complicaciones (p. ej., shock, miocarditis) y marcadores de inflamación y daño cardíaco.

Discusión

Los informes iniciales de los pacientes con SIM-N describieron diversos signos y síntomas clínicos en la evaluación inicial, pero la mayoría de los casos incluyeron características de shock, disfunción cardíaca, síntomas gastrointestinales, marcadores significativamente elevados de inflamación y daño cardíaco, y resultados positivos de las pruebas para el SARS-CoV-2. por serología ^3,6-8.
Debido a que la definición de caso es inespecífica y no existen pruebas de laboratorio que la confirmen, podría ser difícil distinguir SIM-N de otras afecciones con manifestaciones clínicas superpuestas, como COVID-19 aguda grave y enfermedad de Kawasaki ⁹.
El análisis de clases latentes es particularmente adecuado para describir diferentes manifestaciones del nuevo síndrome clínico; divide a los pacientes en grupos que podrían no haber sido reconocidos, basándose en características compartidas, lo que permite una determinación imparcial de las manifestaciones de la enfermedad. Los pacientes identificados en la clase 1 tenían poca superposición con el COVID-19 agudo o la enfermedad de Kawasaki, mientras que los pacientes de la clase 2 tenían manifestaciones clínicas y de laboratorio que se superponían con el COVID-19 agudo. Esta superposición podría resultar del desarrollo de SIM-N poco después de la enfermedad aguda sintomática por COVID-19. Sin embargo, en algunos de estos pacientes no se puede descartar la presencia de enfermedad aguda grave aislada por COVID-19.
Los pacientes de la clase 3 generalmente parecían tener una enfermedad MIS-C menos grave y manifestaciones clínicas que se superponían con la enfermedad de Kawasaki.⁴ A medida que se propaga la pandemia de COVID-19 y más niños están expuestos al SARS-CoV-2 con la seroconversión posterior, los pacientes con enfermedad de Kawasaki pueden ser identificados erróneamente como SIM-N debido a un hallazgo incidental de anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

En general, la distribución por edad de los pacientes en este análisis es similar a la descrita en otra parte, pero existen diferencias en las manifestaciones clínicas y los hallazgos de laboratorio, quizás debido a diferencias en los criterios de inclusión ^6,7. Los aumentos en la incidencia de COVID-19 pueden resultar en una mayor ocurrencia de SIM-N que puede no ser aparente de inmediato debido al retraso de 2 a 4 semanas en el desarrollo de SIM-N después de la infección aguda por SARS-CoV-2 ⁸. La proporción de pacientes hispanos, negros y blancos con SIM-N con obesidad es ligeramente más alta que la informada en la población pediátrica general.^¶
Los pacientes hispanos y negros representaron la mayor proporción (73,6%) de los pacientes con SIM-N. Se ha informado que el COVID-19 agudo afecta de manera desproporcionada a hispanos y negros ¹⁰. Las desigualdades de larga data en los determinantes sociales de la salud, como la vivienda, la inestabilidad económica, el estado del seguro y las circunstancias laborales de los pacientes y sus familiares, colocaron sistemáticamente a las poblaciones de minorías sociales, raciales y étnicas, en mayor riesgo de contraer COVID-19 y más enfermedades graves, posiblemente incluyendo SIM-N. **

Los resultados de este informe están sujetos a al menos cuatro limitaciones. En primer lugar, existe la posibilidad de sesgo en la identificación y notificación de casos, incluida la variabilidad en el diagnóstico, las pruebas y el tratamiento de los pacientes según las jurisdicciones del país que remitían formularios. En segundo lugar, la inconsistencia en la cumplimentación de los formularios, con algunos pacientes aún hospitalizados en el momento de la notificación, podría haber afectado la integridad de los datos (por ejemplo, no se informaron la raza y el origen étnico en el 18,9% de los casos). En tercer lugar, el acceso a las pruebas de SARS-CoV-2 en el momento del inicio podría haber variado según las regiones, los hospitales y el momento. Finalmente, la definición de caso de los CDC fue amplia, con la intención de ser más inclusiva, lo que podría haber llevado a la inclusión involuntaria de pacientes cuyas enfermedades se superponían con el COVID-19 agudo y la enfermedad de Kawasaki.

A medida que continúa la pandemia de COVID-19, y el número de casos aumenta en muchas jurisdicciones, los profesionales de la saalud deben continuar monitoreando a los pacientes para identificar a los niños con un síndrome hiperinflamatorio con shock y compromiso cardíaco. Distinguir a los pacientes con SIM-N de aquellos con COVID-19 agudo y otras afecciones hiperinflamatorias no solo es fundamental para el diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado, también lo es para monitorear los posibles eventos adversos de una vacuna COVID-19 cuando esté ampliamente disponible. Deben continuar los estudios para definir las características clínicas y de laboratorio de SIM-N, incluida la identificación de parámetros que ayudarán a distinguir la enfermedad de otras afecciones similares.

* https://www.rcpch.ac.uk/sites/default/files/2020-05/COVID-19-Paediatric-multisystem-%20inflammatory%20syndrome-20200501.pdfpdf icon

† La definición de caso SIM-N incluyó a un paciente menor de 21 años con fiebre, evidencia de laboratorio de inflamación y evidencia de enfermedad clínicamente grave que requirió hospitalización, con afectación de múltiples órganos (cardiovascular, dermatológico, gastrointestinal, hematológico, neurológico, renal o respiratorio). ) que dieron positivo en SARS-CoV-2 o estuvieron expuestos a COVID-19.
https://www.cdc.gov/mis-c/hcp/ 

§ La enfermedad de Kawasaki es una enfermedad febril aguda de causa desconocida, que afecta principalmente a los niños y se asocia con fiebre, erupción cutánea, conjuntivitis, enrojecimiento de la boca, labios agrietados e inflamación de los ganglios linfáticos, los pies y las manos.

¶ https://www.cdc.gov/obesity/data/childhood.html .

**  https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/health-equity/race-ethnicity.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fcoronavirus%2F2019-ncov%2Fneed-extra-precautions%2Fracial-ethnic-minorities.html

Referencias

1- Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet 2020;395:1607–8 

2- Toubiana J, Poirault C, Corsia A, et al. Outbreak of Kawasaki disease in children during COVID-19 pandemic in Paris, France: prospective observational study. BMJ 2020;369:m2094 

3- Belhadjer Z, Méot M, Bajolle F, et al. Acute heart failure in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the context of global SARS-CoV-2 pandemic. Circulation 2020. E-pub May 17, 2020

4- Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet 2020;395:1771–8 

5- Linzer DA, Lewis JB. poLCA: An R package for polytomous variable latent class analysis. J Stat Softw 2011;42:1–29 

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