EE.UU.: procuran eludir la influencia política en la aprobación local de vacunas
JAMA Network, Washington, EE.UU. 31 Agosto, 2020

El interés en la hidroxicloroquina como tratamiento para COVID-19 surgió a mediados de marzo tras la publicación de un controvertido estudio con 36 pacientes. Poco después comenzaron a defenderla  el presidente de EE.UU., medios de comunicación y segmentos del público estadounidense.
El 28 de marzo de 2020, la FDA emitió una Autorización de Uso de Emergencia (AUE). 
A principios de junio, casi todos los estudios publicados informaron que la hidroxicloroquina carecía de eficacia para reducir la mortalidad y la morbilidad. El 15 de junio, la FDA revocó la AUE de hidroxicloroquina.

En respuesta a la crisis de la COVID-19, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), a través de su capacidad de Autorización de Uso de Emergencia (AUE), inicialmente concedió, y luego revocó, la autorización de el uso de la hidroxicloroquina para el tratamiento de la COVID-19.
El proceso fue política y científicamente polémico e ilustra los problemas centrales que pueden surgir con las autorizaciones de medicamentos de emergencia durante las crisis, entre los que se destacan: autorización de terapias potencialmente ineficaces o inseguras, la aparición de una defensa política no experta que genera presión pública para autorizaciones de productos con seguridad y eficacia cuestionables y la imposición de costos significativos sobre la salud del público y sobre la credibilidad e influencia de las regulaciones definidas por agencias como la FDA.

Debido a que las vacunas COVID-19 se están desarrollando a un ritmo sin precedentes y que su revisiones también ocurrirán durante una pandemia (en el año de elecciones presidenciales de EE,UU.) las lecciones que arroja la autorización de la hidroxicloroquina pueden trasladarse a la regulación de las vacunas.
En este entorno, se plantean dudas sobre el rigor y la velocidad con que la FDA evaluará la seguridad y eficacia de las vacunas antes de otorgar autorizaciones de comercialización a través de AUE o licencias. Porque el comisionado de la FDA, Stephen Hahn, MD, ha declarado que la FDA "consideraría usar una autorización de uso de emergencia si evaluáramos que los riesgos asociados con la vacuna eran mucho menores que los riesgos de no tenerla" ¹ y a medida que las vacunas COVID-19 se someten a una revisión estándar en paralelo, la AUE otorgada para la hidroxicloroquina ofrece información importante y sugiere mejoras clave que la FDA y la comunidad médica pueden realizar antes, durante y después de las autorizaciones de emergencia. ^{1 , 2}
En última instancia, tales mejoras podrían aumentar la probabilidad de autorizaciones de mercado de vacunas seguras, efectivas y duraderas, así como reforzar la confianza pública en sus adopciones.

La AUE de la hidroxicloroquina
Las crisis de salud pública son inevitables, pero su momento y forma varían. Como tal, los organismos reguladores de la salud como la FDA tienen autoridades de emergencia para brindar respuestas rápidas y flexibles a las crisis. Para las AUE de la FDA, el secretario del Departamento de Salud y Servicios Humanos de la FDA puede declarar que existen circunstancias que justifiquen la autorización de productos para uso de emergencia cuando existe una  de salud pública o una significativa.
Tras la declaración de emergencia por parte del secretario,³ el estándar es más bajo que la “eficacia sustancial” requerida para las aprobaciones regulares de medicamentos y se evalúa caso por caso. ⁴

Una AUE se mantiene vigente hasta que se rescinde la declaración de emergencia, pero también puede ser revisada o revocada antes de la terminación de una declaración de emergencia cuando la información nueva muestra que los criterios de autorización ya no se cumplen o cuando otras circunstancias requieren la revocación apropiada para proteger la seguridad pública.
Idealmente, tales procedimientos de autorización de emergencia mantienen una rigurosa dirección de expertos, su uso no está sujeto a politización y las decisiones que toman evitan afectar negativamente la credibilidad y la influencia de la agencia regulatoria.

Antes de la AUE de hidroxicloroquina, el interés en la hidroxicloroquina como tratamiento para COVID-19 surgió a mediados de marzo tras la publicación de un controvertido estudio francés no aleatorizado, abierto, que incluyó a 36 pacientes. ⁵ Poco después comenzaron a defenderla  el presidente de EE.UU., medios de comunicación y segmentos del público estadounidense.

El 28 de marzo de 2020, la FDA emitió una carta otorgando una AUE “para uso de emergencia de formulaciones orales de fosfato de cloroquina y sulfato de hidroxicloroquina para el tratamiento de” COVID-19. ⁶
Ex texto no describió las pruebas que sustentan la decisión. La FDA declaró que la autorización estaba respaldada por recomendaciones "para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19 en varios países, y una serie de pautas nacionales" basadas en "datos clínicos anecdóticos e in vitro limitados en series de casos", presumiblemente respaldados en el estudio francés y directrices chinas y coreanas. ⁶

A principios de junio, casi todos los estudios publicados informaron que la hidroxicloroquina carecía de eficacia para reducir la mortalidad y la morbilidad. El 15 de junio, la FDA revocó la EUA de hidroxicloroquina.

Problemas ocasionados por la autorización y revocación de la hidroxicloroquina
La rápida autorización de la hidroxicloroquina plantea una serie de problemas.
En primer lugar, tal proceso genera preocupaciones con respecto a la autorización de un producto terapéutico ineficaz o inseguro. La identificación de los efectos positivos y los efectos adversos del tratamiento a menudo requiere estudios grandes con tamaños de muestra adecuados, horizontes a largo plazo y submuestras bien potenciadas de grupos demográficos clave.
En segundo lugar, los grupos de defensa política no expertos parecían haber generado presión pública sobre la FDA para obtener autorización. Esta influencia generaría conductas y apoyo público para errores regulatorios. Las crisis de salud aumentan la sensibilidad de los reguladores a las presiones públicas, exacerban estas preocupaciones. Por el contrario, los modelos estándar de gobierno describen un círculo virtuoso de “retroalimentación de políticas” en el que los expertos ajenos a esas influencias, aislados, suelen adoptar decisiones que el público considera positivas y el apoyo resultante las sustenta.
En tercer lugar, incluso si los reguladores revierten autorizaciones erróneas, el proceso impone costos a la salud pública y la influencia de los reguladores.
Los costos de salud pública incluyen el uso terapéutico ineficaz o dañino, la atención reducida a otras terapias potencialmente beneficiosas y el acceso restringido o racionado a una terapia que se usa para otras afecciones. Después de la revocación de estas autorizaciones erróneas, pueden persistir las demandas públicas de prescripciones problemáticas no autorizadas.
El costo para los orga¡nismos reguladores como la FDA es el probable efecto negativo en su reputación. ⁷ La credibilidad regulatoria reducida puede exacerbar el escepticismo público y disminuir la confianza en posteriores aprobaciones de medicamentos.

Mejorar las autorizaciones de medicamentos durante las crisis
La AUE de hidroxicloroquina y su posteriorla revocación aconsejan una serie de mejoras que la FDA podría realizar en el proceso de AUE, algunas de las cuales la agencia ya incorporó en su revisión de las vacunas COVID-19.
Otros cambios pueden requerir procesos regulatorios que retrasarían su implementación, pero deben considerarse tanto a corto plazo como para avanzar en preparación para futuras pandemias y emergencias de salud pública.

Primero, la FDA se ha comprometido a discutir los candidatos a vacunas COVID-19 en el Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados antes de emitir una AUE u otorgar una licencia. Los comités asesores, aunque imperfectos, combinan la orientación de los expertos con la responsabilidad al proporcionar un lugar para incluir a expertos externos, representantes de pacientes y partes interesadas.
Para mejorar la transparencia en el proceso, los comités podrían considerar los procedimientos de transmisión en vivo y la agencia podría crear otras formas de participación pública.
La FDA también debería considerar incorporar las opiniones del comité asesor antes de emitir AUE en el futuro, en particular para las terapias que tienen el potencial de un uso generalizado. Todas estas medidas podrían servir para mejorar la experiencia científica, la transparencia y la rendición de cuentas.

En segundo lugar, la FDA reconoció la necesidad de una sólida vigilancia posterior a la comercialización, ² que debería ser una prioridad si se otorga una AUE después de un ensayo de fase 3 para la licencia de vacunas más corto de lo habitual.
Además de establecer de manera proactiva amplios sistemas de notificación de eventos adversos, la FDA debe proporcionar recursos y organizar ensayos de fase 4 grandes y rigurosos e incorporar a conciencia el exitoso Programa Nacional de Compensación de Lesiones por Vacunas, sea para las licenciadas o las inscriptas en la condición de AUE, todo lo cual podría ayudar a reducir las preocupaciones sobre la seguridad y la eficacia cuando estén a disposición.

En tercer lugar, mientras que la FDA aumentó la comunicación con respecto al potencial de una vacuna contra COVID-19 AUE, ^{2 , 8} la agencia y la comunidad médica podrían informar al público de manera precisa los significados y la evidencia subyacente para las decisiones regulatorias. En especial, cuando los reclamos de no expertos dan forma a las discusiones públicas durante una crisis, la participación de expertos es esencial.

Las herramientas mejoradas de comunicación en contacto con el público pueden ayudar en este proceso. La FDA podría vincularse con mayor solidez mediante campañas de educación pública, la emisión de formularios de consentimiento informado modelo, la adopción de herramientas informativas como los textos resaltados de información sobre medicamentos o la adaptación de prácticas existentes como las advertencias resaltadas en negrita para comunicar con nitidez a riesgos potenciales a pacientes, profesionales y organizaciones de la salud, con el fin de garantizar que los consumidores reciban información de alta calidad. ⁹

En el futuro, la AUE de hidroxicloroquina sugiere que la FDA debería aclarar los estándares probatorios para las AUE.
Esto aumentaría la coherencia, la probabilidad de decisiones acertadas de AUE y la confianza del público, así como disminuir el riesgo de intervención política.
La FDA podría crear aún más estándares diferenciados, más altos no solo para productos terapéuticos que las pruebas de diagnóstico sino también para terapias ampliamente utilizadas como vacunas y para productos solo utilizables en subpoblaciones seleccionadas. Convendría que una nueva guía aclarara que se hará pública la evidencia subyacente a la autorización y revocación.
La FDA también podría emitir una guía de estándares y procesos específicos para emergencias de salud pública para los AUE, como lo ha hecho para el desarrollo y la licencia de las vacunas COVID-19. ¹⁰

^{Las agencias reguladoras deben garantizar que las terapias y vacunas que salvan vidas lleguen al público lo antes posible. Pero también deben asegurarse de que estos esfuerzos no se realicen a expensas de la seguridad pública o la confianza en las instituciones reguladoras.}

References

1. JAMA Network. COVID-19 and the FDA, with Commissioner Stephen Hahn, MD. Accessed August 3, 2020. https://www.youtube.com/watch?v=UdmaU2-C_wE&feature=youtu.be

2. Shah  A, Marks  PW, Hahn  SM.  Unwavering regulatory safeguards for COVID-19 vaccines.   JAMA. Published online August 7, 2020. doi:10.1001/jama.2020.15725

3. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, 21 USC §360bbb-3(g) (1938).

4. Emergency Use Authorization of medical products and related authorities: guidance for industry and other stakeholders. Published January 2017. Accessed August 3, 2020. https://www.fda.gov/media/97321/download

5. Gautret  P, Lagier  J-C, Parola  P,  et al.  Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19.   Int J Antimicrob Agents. 2020;56(1):105949. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949PubMedGoogle Scholar

6. Letter to Dr Rick Bright re: request for Emergency Use Authorization for use of chloroquine phosphate or hydroxychloroquine sulfate supplied from the strategic national stockpile for treatment of 2019 coronavirus disease. Published March 28, 2020. Accessed August 3, 2020. https://www.fda.gov/media/136534/download

7. Carpenter  D.  Reputation and Power: Organizational Image and Pharmaceutical Regulation at the FDA. Princeton University Press; 2010.

8. Hahn  SM. FDA commissioner: no matter what, only a safe, effective vaccine will get our approval. Washington Post. Published August 5, 2020. Accessed August 9, 2020. https://www.washingtonpost.com/opinions/fda-commissioner-no-matter-what-only-a-safe-effective-vaccine-will-get-our-approval/2020/08/05/e897d920-d74e-11ea-aff6-220dd3a14741_story.html

9. Lurie  N, Sharfstein  JM, Goodman  JL.  The development of COVID-19 vaccines.   JAMA. 2020;324(5):439-440. doi:10.1001/jama.2020.12461 
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

10. Development and licensure of vaccines to prevent COVID-19: guidance for industry. Published June 2020. Accessed August 3, 2020. https://www.fda.gov/media/139638/download