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Los tratamientos farmacológicos para Covid-19 en los protocolos latinoamericanos
Visa em Debate, Brasil 2 Septiembre, 2020

Presentamos el extracto de Tratamiento farmacológico para COVID-19 en protocolos latinoamericanos: Una revisión narrativa de la eficacia y seguridad (revista Visa em Debate; v. 8 n. 3, 2020, Agosto).

Los autores*, integrantes de la Red de Centros de Información de Medicamentos de Latinoamérica y el Caribe,
revisan tratamientos de la Covid-19 recientemente publicados y publicitados.
Utilizamos
ex profeso la palabra "publicitados" porque en la mayoría de los casos los tratamientos cuestionados en el trabajo obtuvieron amplio respaldo y difusión emitidos por funcionarios de máxima jerarquía gubernamental, comunicados empresarios, medios de prensa y redes sociales.
Al respecto los autores se refieren a la "la necesidad de brindar al profesional ...fuentes de información más fiables y válidas. La influencia negativa de las redes sociales y  los medios sobre la población en general hace necesario elaborar propuestas de información entendibles dirigidas para hacer que el mensaje basado en evidencias llegue a  este tipo de público con vistas a disminuir la automedicación."  

La revista brasilera Vigilância Sanitária em Debate: Sociedade, Ciência & Tecnologia (Health Surveillance under Debate: Society, Science & Technology) – Visa em Debate, es una publicación trimestral exclusivamente online editada por el Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) da Fiocruz, con el apoyo de la Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

El texto completo con sus tablas y referencias bibliográficas puede consultarse en el sitio de la revista Visa em Debate** 

Dirección editorial, SIIC



El nuevo coronavirus o SARS-CoV-2 causa manifestaciones clínicas que pueden presentarse como cuadros leves, moderados o graves, lo que incluye neumonía, síndrome de   distrés respiratorio agudo (SDRA), sepsis y shock séptico. La mayoría de los casos notificados debutan con cuadros leves.
En América Latina, los países oficializaron protocolos de tratamiento farmacológico en los que incluyen medicamentos para diferentes condiciones clínicas de los pacientes (gravedad) y en diferentes  niveles  de  atención.  Sin  embargo, varios de estos protocolos dejan la decisión sobre el tratamiento  farmacológico a utilizar en cada paciente a criterio médico, es decir, es el médico quien debe evaluar la elación beneficio/riesgo y  decidir en base a la evidencia disponible y su experiencia personal.
Entre los medicamentos incluidos se destaca hidroxicloroquina (HCQ), cloroquina (CQ) (dos antipalúdicos con    efectos inmuno-moduladores  también  usados  para  tratar  afecciones  autoinmunes  como  lupus  eritematoso  sistémico  y  artritis  reumatoide), remdesivir  (un  profármaco  análogo  nucleotídico  con  actividad  antiviral  por  inhibición  de  la  ARN  polimerasa  dependiente de ARN 96% idéntica entre síndrome respiratorio de Oriente Medio – MERS, síndrome respiratorio agudo severo – SARS y COVID-19), lopinavir/ritonavir  (LPV/r,  combinación  de  antivirales  utilizados en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana - VIH) y  más recientemente dexametasona (un corticosteroide que pudiera ser útil en la reducción de las complicaciones del síndrome de dificultad respiratoria aguda SDRA) en las formas graves de la enfermedad causada por el SARS-CoV-2. Además de las medidas de soporte para aquellos pacientes que requieren hospitalización, no existe actualmente evidencia procedente de ensayos clínicos controlados de calidad, publicados en  revistas  con  revisión por pares,  para  recomendar  un  tratamiento específico para el coronavirus SARS-CoV-2.

A continuación, se analiza la evidencia disponible hasta la fecha de  elaboración  de  este  artículo, sobre  los  medicamentos  más  frecuentemente incluidos en los protocolos de tratamiento farmacológico de COVID-19 en Latinoamérica.

MÉTODO
Se realizó una revisión de los protocolos nacionales para COVID-19 de países latinoamericanos suministrados por los centros de información pertenecientes a la Red de Centros de Información de Medicamentos de Latinoamérica y el Caribe (RED CIMLAC), así  como  de  las  guías  de  práctica  clínica  del  Instituto  Nacional  de  Salud  (NIH, siglas por su nombre en inglés) de EE.UU.  Se  incluyeron convenientemente aquellos medicamentos que representan un mecanismo de acción diferente, fármacos más referenciados en los protocolos latinoamericanos y ensayos clínicos internacionales.
De esta manera, se incluyó CQ e HCQ como representante de los antiparasitarios,  remdesivir y LPV/r  en nombre del grupo de  antivirales y dexametasona por corticosteroides.

RESULTADOS
Cloroquina e hidroxicloroquina
CQ e HCQ inhiben la replicación del SARS-CoV-2 in vitro aunque HCQ parece  tener  una  actividad  antiviral  más  potente.  Basándose  en  estos estudios in vitro, la Comisión Nacional de Salud de China fue la primera a incluir el uso de CQ en sus guías de tratamiento. 
El   estudio RECOVERY es el que aporta mayor evidencia y  concluye que no se observaron diferencias en la mortalidad cuando los pacientes son tratados con HCQ. La evidencia de los ensayos clínicos hasta el   momento no ha demostrado beneficios, ya sea como tratamiento o como profilaxis.
En   cuanto a  los    eventos adversos que    ocurrieron con    el   uso    de CQ e HCQ, varios estudios clínicos y observacionales, suman evidencia de   que este tratamiento se   asocia con efectos adversos cardíacos, como la prolongación del intervalo QT.
El riesgo aumenta con dosis altas de HCQ y cuando se administra con otros medicamentos que también comparten este posible riesgo, como azitromicina.  Usar HCQ sólo en   el   ámbito hospitalario o  en   el   contexto de un  ensayo  clínico,  debido  a  sus  potenciales  efectos  adversos cardíacos graves y la necesidad de corregir alteraciones electrolíticas, además de monitorear y evaluar las funciones hepática y renal. En   el caso que    un   paciente sea tratado en   forma extrahospitalaria, informar a los pacientes sobre el riesgo de alteraciones del ritmo cardiaco, su sintomatología y la necesidad de consultar al médico en caso de que éstos aparezcan.

Remdesivir
Según la   base de   datos Clinical  Trials  del  NHI,  al  momento  de  escribir  este  artículo  hay  al  menos  15  ECA  en  curso con  tratamiento  estándar  en  pacientes  con  COVID-19  moderada  y  grave  (nueve de ellos en fase 3), todos sin resultados publicados todavía.
La FDA otorgó la autorización de uso de emergencia a remdesivir en pacientes hospi-talizados con COVID–19 grave.  Este es el que aporta mayor evidencia hasta el momento; sus resultados preliminares mostraron que el   tiempo promedio de   recuperación fue de 11 días en el grupo  remdesivir,  comparado  con  15  días  en  el  grupo  placebo.  Sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad. Otros trabajos advierten que en los momentos actuales de suministros limitados de remdesivir, para pacientes en las fases iniciales de la enfermedad grave, se debe dar prioridad a un tratamiento de cinco días.

Lopinavir/ritonavir
LPV/r es una combinación de antivirales para el VIH, donde lopinavir es el agente activo que inhibe la actividad proteasa del coronavirus, mientras que ritonavir aumenta la vida media de lopinavir. Esta asociación mostró actividad in vitro en SARS-CoV y MERS-CoV por lo cual se postuló su uso como parte del tratamiento de la COVID-1942.
El   estudio RECOVERY, que aporta mayor evidencia hasta el momento, no mostró beneficio sobre la  progresión de la enfermedad a necesidad de ventilación mecánica ni sobre la duración de estancia hospitalaria. Además, sobre la   seguridad se   relata que LPV/r causa efectos adversos gastrointestinales (diarrea, náusea, vómitos) y también infección respiratoria alta, dislipidemia, disglucemia, prolongación  del  intervalo  QT y tiene el potencial  de  interactuar  con una gran cantidad de medicamentos.

Dexametasona
Hasta ahora sobre dexametasona la  mayor  evidencia proviene  del ensayo clínico RECOVERY, los resultados preliminares muestran que, en pacientes hospitalizados en estado crítico, la dexametasona redujo las muertes en 1/3 en pacientes ventilados y en 1/5 en otros pacientes que recibieron oxígeno solamente. No se encontró    evidencia de beneficio en pacientes hospitalizados que no requerían oxígeno y  los resultados son consistentes con posibles daños en este grupo.
Se   destaca que los autores del ECA multicéntrico español concluyeron que la administración temprana de   dexametasona podría reducir  la  duración  de  la  ventilación  mecánica  y  la  mortalidad  general  en  pacientes  con  SDRA  de  moderado  a  severo  establecido, sin diferencia significativa en la proporción de eventos adversos en ambos grupos. Por otra parte, una revisión sistemática a partir de estudios observacionales y  una    pequeña cohorte con datos en pacientes con COVID-19, publicada en   mayo 2020, señala que los   corticosteroides pueden reducir la mortalidad en pacientes con COVID-19 y SDRA, pero que en los pacientes con COVID-19 grave sin SDRA, la evidencia sobre el beneficio era inconsistente y de muy baja calidad.
Con  base en esto, al producirse en  las  infecciones  por  SARS,  MERS y  COVID-19 inflamación y  daño alveolar difuso con hemo-fagocitosis, se espera en consonancia con las fases clínicas de la enfermedad y  la  histopatología que el   uso con corticoides (por ejemplo, dexametasona), podría tener un papel en la supresión de la inflamación pulmonar. El   beneficio en pacientes graves que requieren oxígeno, observado en el ensayo RECOVERY recientemente publicado, sumado a su perfil de seguridad conocido, el bajo costo y  la gran accesibilidad, posiblemente conduzcan a su adopción como parte de los protocolos en este grupo de pacientes.

DISCUSIÓN
Esta revisión consolida los datos provenientes de estudios clínicos disponibles  sobre  los  medicamentos  empleados  en  el  COVID-19  más  frecuentemente  presentes  en  los  protocolos  de  América  Latina y  de   aquellos posicionados como candidatos a  incluirse.
El contexto latinoamericano con sus características asistenciales, sociales, económicas y  la existencia de   autoridades regulatorias con una menor fuerza en sus decisiones, complica la aplicación de la mejor evidencia disponible. Los Centros de  Información de  la  región en su formato  de  RED  CIMLAC, compilaron esta  información y  efectuaron  recomendaciones a  partir del análisis de los beneficios y  riesgos de los    medicamentos que se incluyen en las acciones terapéuticas contra el   COVID-19 en   la   región.
En ese sentido, se observa que la información proveniente de ensayos clínicos aleatorizados es limitada,  incluyendo  la  investigación de diferentes  desenlaces, lo que dificulta la comparación o agrupación y análisis estadístico que refuerce o refute los hallazgos.

Un   hecho que    merece la  atención y  que    ha   puesto a  la  comunicación científica en   guardia, fue la gran repercusión del estudio de Mehra et al, que habría incorporado la   muestra más amplia de   pacientes  y  sugería  una  mayor  mortalidad  asociada  al  uso  de  HCQ  y  CQ en el contexto de la infección por COVID-19. Sin embargo, tras surgir importantes dudas con respecto a la integridad de la base de datos, una de las revistas científicas más renombradas, The Lancet, emitió en primer lugar una nota de preocupación y posteriormente la   retractación del estudio, a  la que se sumaron tres de los cuatro autores.
Esta revisión evidencia que los estudios, tanto de remdesivir como de LPV/r, no han mostrado ningún beneficio sobre la mortalidad en COVID-19.
El caso del remdesivir muestra otra de las aristas complicadas del manejo de la presente epidemia. La autorización anticipada (uso en emergencia) de remdesivir por la FDA pone de relieve la influencia comercial que  emerge y  presiona la regulación de los medicamentos en situación de pandemia. La   interrupción del  ensayo, el cambio de la variable final, desde mortalidad hasta tiempo de recuperación sintomática y la diseminación de los resultados inicialmente a través de comunicados de prensa, expone este antiguo problema.
A pesar de   que la agilidad regulatoria es  necesaria en este momento, la velocidad no debe sobreponerse a los patrones básicos éticos y de confianza en la evidencia. Por otro lado, de acuerdo a los datos del estudio RECOVERY, el uso de corticoides en  el reducido grupo de pacientes que cumplan con los criterios de dicho estudio hace que sea una de las terapias consideradas como prometedoras.
El debate sobre las Guías Nacionales de tratamiento es importante, porque el hecho de que un medicamento esté incluido puede incentivar la  automedicación y  la  búsqueda de   esos medicamentos de manera  indiscriminada  por parte de la población para  usos fuera de los detallados en los protocolos, por ejemplo, usos profilácticos, además de   generar una falsa ilusión de prevención y protección en un momento en que el uso    de máscaras, el lavado de manos y el distanciamiento social son imprescindibles. Por otro lado, el consumo masivo de medicamentos en uso off label como los utilizados en COVID-19, sea con o sin prescripción u orientación de un profesional de salud, puede llevar a un aumento de eventos adversos graves como los mencionados anteriormente.
Los  centros  de  información  de  medicamentos  así  como  los  comités  de  farmacología y  terapéutica son    aliados importantes en estos contextos de  información  precoz,  parcial,  de  calidad  variable  y  en  cantidades excesivas. Además, los protocolos requieren constante revisión para poder acompañar los cambios de la evidencia y su comunicación adecuada por canales oficiales. Lo anterior, principalmente porque la pandemia nos ha enseñado cuán importantes son los ensayos clínicos aleatorizados para apoyar decisiones en salud pública.

El desafío fue, y  sigue siendo, conciliar la urgencia de actuar con la generación de nuevos conocimientos y  su aplicabilidad. Cualquier uso experimental de fármacos debería  realizarse  en  un  marco de investigación,  con un protocolo definido, y  una rigurosa recopilación e  interpretación de los datos, y dentro del marco de un ensayo clínico.
Entre las enseñanzas deseables que la comunidad científica puede extraer de  este caso particular se destacan la   necesidad de transparencia integral en los datos que sustentan las publicaciones, el riesgo de acelerar el proceso de publicación, la cautela a guardar en relación a  las expectativas depositadas en la  tecnología big data o la necesaria corresponsabilidad de los autores de un artículo con las bases de datos de sus propios estudios.
La información disponible en forma masiva, por las plataformas de pre-publicación y de resultados preliminares, amplificada por los medios de comunicación, redes sociales y líderes políticos, han exagerado la magnitud y factibilidad de aplicación de los resultados, generando mucha presión sobre los profesionales de la salud y decisores sanitarios.
En  ese  sentido, es necesario separar  los  datos provenientes de la investigación in vitro, los datos de series de casos reducidas, además de reforzar la necesidad de evitar los sesgos, dentro de lo posible en el escenario de la investigación procedente de la propia práctica clínica y de estar al tanto de los datos de seguridad de las nuevas terapéuticas propuestas con su inclusión al elaborar recomendaciones en las guías clínicas.
Así, es necesario que  los ECA contemplen análisis internos, protocolos adaptativos  y  otras  estrategias  en este sentido para dar más  robustez  y  seguridad a  la   información que se obtiene de ellos, con revisores externos que monitoricen continuamente su  evolución.

Finalmente, la necesidad de brindar al profesional sanitario de la región de fuentes de información más fiables y válidas. La influencia negativa de las redes sociales y  los medios sobre la población en general hace necesario elaborar propuestas de información entendibles dirigidas para hacer que el mensaje basado en evidencias llegue a  este tipo de público con vistas a disminuir la automedicación. El  establecimiento de  programas de  farmacovigilancia  intensiva  que supervisen la seguridad en el uso de medicamentos off label y en pacientes muy heterogéneos se contempla como una necesidad no suficientemente reflejada en los hechos. Contar con un  repositorio multicéntrico de todos los eventos adversos que se han producido por  los tratamientos utilizados, con registros de cualquier país, permitiría realizar análisis profundos y representativos de los mismos, y  puede ser una estrategia de   seguridad que merece ser evaluada por las autoridades sanitarias de la región.

Finalmente, en el escenario de la COVID-19, se han sumado nuevos actores de la esfera política, que ha   impulsado e  implementado estrategias sin considerar la opinión técnica de las instituciones sanitarias; esto ha complejizado más la toma de decisiones por autoridades regulatorias que aparentan no ser totalmente independientes.  En este particular, el  dotar a  las autoridades  regulatorias de información científica de   calidad debe ser uno de los objetivos esenciales de aquellos que la producen en la región, donde los centros de información de medicamentos juegan un papel protagónico para alcanzar este propósito.

CONCLUSIONES
Ninguno de los medicamentos que recopilan mayor cantidad de datos provenientes de estudios clínicos, a  excepción de la dexametason en un subgrupo reducido de pacientes con COVID-19 grave, mostró, hasta el momento, diferencias significativas en la mortalidad.
A la fecha, no se han publicado estudios que comparen los distintos tratamientos. Existen en curso varios estudios clínicos, los cuales aportarán mayor evidencia y que han de ser tomados en consideración para el manejo terapéutico de la enfermedad una vez analizados críticamente.
La evidencia disponible en la actualidad no permite hacer recomendaciones sobre el tratamiento específico de COVID-19.
La situación emergente de la COVID-19 ha determinado la toma de decisiones apresuradas y controversiales con base en estudios cuestionables y/o de baja calidad. La evidencia proveniente de estudios clínicos tiene  limitaciones importantes, se investigan desenlaces diferentes, y con frecuencia no permite comparación o  agrupación y análisis estadístico que refuerce los hallazgos. Esto pone de relieve el carácter provisorio de la información y la posibilidad de generar cambios a medida que se dispongan de más resultados.

* Autores: 
Pamela Alejandra Escalante Saavedra, Centro Brasileiro de Informação sobre Medicamentos, Conselho Federal de Farmácia. Brasília, DF, Brasil

Martín Cañás, CIMEFF Área de Farmacología, Federación Médica de la Provincia de Buenos Aires (FEMEBA), La Plata, Argentina

Dulce María Calvo Barbado, Asesora independiente, Barcelona, España

Liliana Barajas Esparza, Instituto de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo, Pachuca de Soto, Hidalgo, México

Mariana Caffaratti, Centro de Información de Medicamentos, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina

Noelia Speranza, Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay

Carlos Fuentes Martínez, Centro de Información de Medicamentos CIME, Acción Internacional por la Salud (AIS Nicaragua), Matagalpa, Nicaragua

José Julián López Guitiérrez, Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia

** https://visaemdebate.incqs.fiocruz.br/index.php/visaemdebate/article/view/1741