Autor del comentario
Roberto Rotta Escalante 
Sociedad Neurológica Argentina, Buenos Aires, Argentina

En el artículo “Clínica, imagen y heterogeneidad patológica de la enfermedad de Alzheimer”, de Lam, Masellis y colaboradores, aparecido en Alzheimer's Research Therapy,¹ los autores realizan un profundo y meticuloso análisis de las características clínicas, histopatológicas e incluso neurorradiológicas de los subtipos y fenotipos de la enfermedad de Alzheimer (EA) en el que demuestran y actualizan la heterogeneidad de la enfermedad.
Surge de ello que no existe en la vida real una única forma de EA y por lo tanto se puede inferir que es un espectro (el espectro de la EA) constituido por varios síndromes, cada uno con particularidades clínicas, histopatológicas y neurorradiológicas diferentes.
Se menciona en el artículo una forma tardía (típica), síndromes familiares, formas esporádicas, variantes con un mayor compromiso del lenguaje

en caso de afección predominante del hemisferio cerebral izquierdo, en las que se observan asimetrías en las imágenes de tomografía por emisión de positrones (TEP).
Justamente esta técnica permitió demostrar diferentes patrones topográficos de hipometabolismo cerebral. También se ha descripto hipometabolismo parietal derecho en pacientes con prevalencia de disfunción visuoespacial.
En el artículo no se ha obviado mencionar distintas variantes neuropsicológicas de la enfermedad que surgieron de la base de datos del Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD)² que desarrolló baterías breves, completas y fiables de pruebas clínicas y neuropsicológicas para la evaluación de pacientes con diagnóstico clínico de EA. Estas baterías se administraron de manera estandarizada a más de 350 personas con diagnóstico de EA y 275 sujetos de control que se hallaban inscriptos en un registro nacional por un consorcio de 16 centros médicos universitarios.
De acuerdo con lo anterior la EA típica comienza tardíamente, predominando el trastorno mnemónico con atrofia del hipocampo y la región témporo-parietal. Esta forma es el fenotipo más frecuente en la práctica clínica.
Los autores mencionan las particularidades de: 1) La forma temporal (existe disfunción aislada de la memoria), aclarando también que existen fenotipos de EA en los que predomina la presentación sin amnesia.
2) Las formas típicas de EA caracterizadas por atrofia relativamente simétrica y generalizada, con hipoperfusión e hipometabolismo.
3) La variante temporal de la EA hace referencia a un síndrome de inicio tardío, en el que predomina la disfunción aislada de la memoria episódica de declinación lenta. Refieren en estos pacientes la presencia de hipoperfusión limitada a la región mesotemporal, en ausencia de las alteraciones temporales y parietales que caracterizan la EA clásica.
4) Un síndrome de EA con deterioro gradual del lenguaje, parafasia de fonemas, agramatismo, preservación relativa de la memoria y frecuente atrofia de la región perisilviana. Refieren que en estos pacientes se verifica alteración no fluente y temprana del lenguaje, a diferencia de las anomalías que definen otra variante de la enfermedad, como la afasia progresiva logopénica (APL). Su asociación con la atrofia cortical posterior no ha sido definida; se ha propuesto que la disfunción visuoperceptiva podría representar un estadio prodrómico de la enfermedad por cuerpos de Lewy, en lugar de una variante de la EA. Se postula que los estudios patológicos y los métodos de diagnóstico por imágenes permitirán definir esta hipótesis.5) Destacan que la variante frontal de la EA representa un subtipo de esta afección de comienzo temprano y baja incidencia, relacionado con síntomas cognitivos y conductuales. Entre las alteraciones patológicas se observa un predominio de ovillos neurofibrilares en la región frontal, en una proporción diez veces mayor en comparación con la enfermedad de Alzheimer típica.
6) De suma importancia es la referencia sobre la presencia de placas de amiloide y la ausencia de pérdida celular y gliosis en la segunda y tercera capas de la corteza cerebral; distinguen esta variante de la enfermedad de Alzheimer de la demencia frontotemporal. Advierten además que la reducida prevalencia de la forma frontal de la EA ha motivado dificultades para su identificación clínica.
Como se puede apreciar es de destacar el minucioso análisis que los autores realizan de cada una de las variantes, síndromes y fenotipos de la EA en los que la edad de comienzo, el perfil genético y las comorbilidades modifican el fenotipo de la EA.
Cabe agregar que otros expertos se han dedicado a establecer subtipos de EA, como por ejemplo Bredesen, de la Universidad de California, quien en la revista Aging,³ en 2015, menciona tres subtipos de EA según el perfil metabólico de los pacientes: 1. Alzheimer inflamatorio: subtipo de Alzheimer en el que los niveles séricos de marcadores como la PCR o la albúmina aumentan.
2. Alzheimer no inflamatorio: subtipo de Alzheimer en el que los marcadores inflamatorios no se incrementan, pero existen otras alteraciones metabólicas.
3. Alzheimer cortical: subtipo de Alzheimer que afecta a personas relativamente jóvenes, distribuyéndose más ampliamente a nivel cerebral que los otros subtipos de la enfermedad. Al principio no parece causar pérdida de memoria, pero sí hay pérdida de capacidades lingüísticas. A menudo se llega a un diagnóstico erróneo, y típicamente afecta a personas sin genes relacionados con EA, asociándose también con déficit significativos de cinc.
Estudios más recientes como el de Ten Kate, Dicks, Visser y colaboradores, publicado en Brain⁴ en 2018, refieren la existencia de subtipos de atrofia de la EA en la etapa prodrómica, en la que la atrofia del lóbulo temporal medial (ALTM) es un predictor de la demencia por EA. Este estudio incluyó 603 personas con EA prodrómica, identificándose cuatro subtipos de atrofia. Aparte del grupo clásico de ALTM con alteración mnemónica, del lenguaje y edad avanzada, se hallaron otros tres grupos: uno de atrofia parietooccipital con funciones ejecutiva/atención y visuoespacial deficiente, otro con atrofia leve con una cognición algo mejor y edad joven, y un subtipo con atrofia cortical difusa y características cognitivas intermedias.
El concepto de la identificación de las variantes de la EA tiene implicaciones trascendentales para el diagnóstico preciso, como para alternativas terapéuticas y como bien refieren Lam, Masellis y su grupo para el diseño de estudios o ensayos clínicos, pues existen potenciales respuestas diferentes de las planificaciones y manejos terapéuticos.
En síntesis, el artículo confeccionado por dichos autores actualiza varias alternativas sobre el espectro de la EA. Se ratifica que es un trastorno heterogéneo en el que comprender las bases biológicas de esta heterogeneidad es clave para desarrollar una medicina personalizada.
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Autor del comentario
Martín Tourreilles 
Hospital Militar Central Cirujano Mayor Dr. Cosme Argerich, Buenos Aires, Argentina

La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa más común a nivel mundial, su prevalencia es particularmente alta entre los adultos mayores, pero son cada vez más numerosas las presentaciones en pacientes jóvenes. Es una causa importante de discapacidad y a su vez es uno de los factores determinantes de la sobrecarga familiar y del gasto del sistema de salud, por los cuidados a largo plazo que los afectados requieren.
Los autores de este artículo detallan con precisión los diferentes subtipos de la enfermedad. Explicitan el posible cambio fenotípico conforme a la disposición de los hallazgos patológicos sean derechos o izquierdos, como a su vez sean tanto focales como generalizados.
La enfermedad de Alzheimer típica es un síndrome particularmente frecuente en personas de más de

65 años, con predominio del compromiso de la memoria, en asociación con atrofia del hipocampo y la región témporo-parietal. En cambio, hay pacientes que presentan formas de afección puramente temporales que se asocian con compromiso de la memoria episódica en forma aislada.
Existen a su vez variantes logopénicas que producen una alteración primaria del lenguaje con hipofluencia del mismo desde el inicio y posterior progresión del compromiso del resto de los dominios cognitivos. Por otra parte, existe una variante frontal, la cual es poco frecuente, que se relaciona con compromiso cognitivo conductual, en el que se observa un predominio de ovillos neurofibrilares en la región frontal en una proporción diez veces mayor en comparación con la enfermedad de Alzheimer típica.
La presencia o ausencia de ciertos alelos como el alelo épsilon-4 del gen de la apolipoproteína E y genotipos con mutaciones en los genes de la presenilina (PSEN-1 y PSEN-2) y de la proteína precursora de amiloide estarían involucrados en formas atípicas y familiares de la enfermedad.
Ante la marcada heterogeneidad que presentan los diferentes subtipos cabe plantearse la duda de si debemos hablar de la enfermedad de Alzheimer como entidad única o si debemos referirnos a ella como un conjunto de distintos trastornos neurocognitivos que presentan hallazgos histopatológicos en común.
Una de las más grandes deudas que las neurociencias tienen para con nuestros pacientes hoy en día es la disponibilidad de un tratamiento efectivo para este trastorno, la adecuada tipificación de la enfermedad es un paso fundamental para avanzar en la dirección correcta hacia esa meta. Esperemos tener novedades positivas en un futuro cercano.
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