Autor del comentario
Daniel Piskorz 
Sanatorio Británico, Sanatorio Británico, Rosario, Argentina

Con el inicio de la epidemia del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) asociado al coronavirus-2 en Diciembre de 2019 en Wuhan, China; pasando por la declaración de pandemia por la Organización Mundial de la Salud el 11 de Marzo de 2020 (mediante un mensaje de su Director General, Tedros Adhanon Ghebreyesus) luego de infectar a más de 120 000 personas de 100 países, y haber causado más de 4300 muertes, con la nominación como enfermedad por coronavirus-19 (COVID-19), hasta llegar al presente (con una curva en evolución mundial creciente, que se aproxima a casi 8 000 000 de casos confirmados, y cerca de 450 000 muertes relacionadas en 188 países), mucho se ha investigado y avanzado en un muy breve período de tiempo,

Pero mucho más investigación y desarrollo es requerido para alcanzar, al menos, cierto grado de certidumbre en el conocimiento, empañado además por una pandemia de información, en algunos casos fraudulenta.^1,2. La mayor tasa de casos confirmados de SARS-CoV-2 por 100 000 individuos se concentra entre los 30 y los 60 años de edad; sin embargo, su mayor mortalidad se observa en sujetos mayores de estas edades. Esto se debe a la mayor fragilidad de los individuos mayores, ya que los años de vida, en sí mismos, son un potente marcador de riesgo; a lo que se asocia la presencia de co-morbilidades (como la obesidad, diabetes mellitus, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o el antecedente de cáncer o enfermedades hematológicas malignas recientes.³ Sin embargo, la mayoría de los estudios devienen de análisis transversales de muestras poblacionales, en las que a pesar de aplicarse técnicas estadísticas que potencialmente podrían corregir sesgos de selección y factores de confusión, los mismos no pueden ser absolutamente descartados.
La expresión clínica de la infección por SARS-CoV-2 es muy variable, desde los estados completamente asintomáticos, hasta los casos más severos con síndrome de activación macrofágica (SAM) y tormenta de citoquinas precipitando un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y la muerte. Las variables que se vinculan con esta evolución tan diversa no se han dilucidado completamente, pero si es conocido que la enzima conversora de angiotensina 2 y su receptor se expresan en múltiples estirpes celulares como las alveolares pulmonares tipo II, los miocitos cardíacos, el endotelio vascular, o los hepatocitos, lo que podría explicar el compromiso multiorgànico de los pacientes más gravemente enfermos. Otros receptores de superficie celular han sido considerados en la facilitación del ingreso del SARS-CoV-2 a las células humanas como la serina proteasa transmembrana 2 (TMPRSS2), los receptores de ácido siàlico o el inductor de la metaloproteinasa de la matriz extracelular o basigina (CD147), los que se expresan fundamentalmente en el endotelio vascular, y justifican la detección de partículas virales en el espacio peritubular renal y las células endoteliales de los capilares glomerulares, en especímenes de intestino delgado y en el intersticio pulmonar, asociado a proliferación de células inflamatorias y evidencias de apoptosis.^4,5 Es por ello que esta infección viral puede ser considerada como una endotelitis.
A nivel miocárdico, la injuria tisular se observa en un tercio de los pacientes hospitalizados con COVID-19, y los sujetos con enfermedad cardiovascular previa se encuentran más predispuestos a padecer lesión en el tejido cardíaco, más aun, manifestaciones menores de esta injuria miocárdica, expresadas como elevaciones de troponina I en el rango de 0.03 a 0.09 ng/ml se asocian a mayor mortalidad hospitalaria.^6,7 La miocarditis humana asociada a coronavirus resultaría de una combinación de injuria viral directa y daño tisular asociado a la respuesta inmune del huésped, que se expresa por alteraciones electrocardiográficas, deterioro de la función ventricular, y como se mencionó previamente, elevación de biomarcadores serológicos. Un estudio ecocardiográfico permitió observar que cerca del 40% de los pacientes hospitalizados presentan dilatación y disfunción ventricular derecha, mientras que la disfunción diastólica y sistólica del ventrículo izquierdo sólo se observó en aproximadamente uno de cada seis sujetos. Los individuos con troponinas elevadas se caracterizan por presentar peor función ventricular derecha, pero no izquierda. Se detectó deterioro clínico en el 20% de los casos, y se debe fundamentalmente a progresión de la disfunción de las cavidades derechas, contexto en el que además es más probable detectar trombosis venosas femorales.⁸ La resonancia magnética nuclear con realce tardío y la tomografía coronaria multicorte permiten definir la presencia de patentes inflamatorias miocárdicas en ausencia de lesiones coronarias significativas, al menos que estas existieran previamente. La presencia de arritmias potencialmente malignas, síndrome clínico de insuficiencia cardíaca aguda, e infarto de miocardio sin lesiones angiográficamente significativas son hallazgos posibles.⁹ Una de las consecuencias centrales de la infección por coronavirus-2 es el desorden inmunomediado de la cascada de la coagulación y la fibrinólisis, inclusive en los casos más severos y fatales con características de coagulación intravascular diseminada, por lo que el daño miocárdico resultaría de la formación de microtrombos en la vasculatura, debido a un estado de hipercoagulabilidad, al mismo tiempo que se podría observar un mayor riesgo de sangrado.¹⁰ La respuesta inmune adaptativa juega un rol central en la miocarditis aguda del SARS-CoV-2, pudiendo detectarse en más del 70% de los convalecientes de la infección viral células T CD8⁺ y CD4⁺. Los linfocitos T CD8⁺ migran hacia los cardiomiocitos y causan inflamación del miocardio a través de citotoxicidad mediada por células. En el síndrome de tormenta de citoquinas, donde las citosinasproinflamatorias se liberan hacia lacirculación, la activación de los linfocitos T aumenta, lo que a su vez genera mayor liberación decitosinas, es decir, un ciclo de retroalimentación positiva de activación inmune y daño miocárdico. Resulta muy interesante notar que entre 40% y 60% de sujetos no expuestos al SARS-CoV-2 podrían presentar células T CD4⁺ reactivas, lo que sugiere la exposición previa a otros tipos de coronavirus invernales circulantes.¹¹ El futuro pospandemia genera gran incertidumbre para la salud de la humanidad. Muchas preguntas quedarán por resolver. ¿Las consecuencias cardíacas de la disfunción microvascular, la inflamación, la apoptosis y necrosis miocitaria, y los procesos profibròticos consecutivos a la infección aguda generarán una onda de insuficiencia cardíaca pospandemia? ¿El tratamiento subóptimo de la infección por COVID-19 debido a la falta de estrategias terapéuticas con probados beneficios y la sobrecarga de trabajo de los sistemas sanitarios tendrá consecuencias? ¿Cómo impactará la reducción de las consultas médicas y las hospitalizaciones oportunas por patologías cardíacas agudas debido al temor de los pacientes a concurrir a los centros de salud?¹²
Copyright © SIIC, 2020
Bibliografía
Hua J, Shaw R. Corona Virus (COVID-19) “Infodemic” and Emerging Issues through a Data Lens: The Case of China. Int J Environ Res Public Health 2020; 17: 2309.
Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Retraction—Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet 2020 DOI: doi: 10.1016/S0140-6736(20)31324-6. The Open SAFELY Collaborative; Williamson E, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Open SAFELY: factors associated with COVID-19-related hospital death in the linked electronic health records of 17 million adult NHS patients. Disponible en https://doi.org/10.1101/2020.05.06.20092999 Version 7 de Mayo de 2.020.
Sardu C, Gambardella J, Morelli MB et al. Is COVID-19 an endothelial disease? Clinical and basic evidence. Disponible en https://doi:10.20944/preprints202004.0204.v1 Varga S, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19.Lancet 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30917-X Lala A, Johnson KW, Januzzi JL, et al on behalf of the Mount Sinai Covid Informatics Center. Prevalence and Impact of Myocardial Injury in Patients Hospitalized with COVID-19 Infection. J Am Coll Cardiol 2020 DOI: 10.1016/j.jacc.2020.06.007 Ni W, Yang X, Liu J, et al. Acute Myocardial Injury at Hospital Admission is Associated with All-cause Mortality in COVID-19. J Am Coll Cardiol 2020 DOI: 10.1016/j.jacc.2020.05.007 Szekely Y, Lichter Y, Taieb P, et al. The Spectrum of Cardiac Manifestations in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) – a Systematic Echocardiographic Study. Circulation 2020 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047971 Siripanthong B, Nazarian S, Muser D, et al. Recognizing COVID-19-related myocarditis: the possible pathophysiology and proposed guideline for diagnosis and management. Heart Rhythm 2020 https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.05.001 Atri D, Siddiqi HK, Lang JP, et al. COVID-19 for the Cardiologist Basic Virology, Epidemiology, Cardiac Manifestations, and Potential Therapeutic Strategies. JACC: Basic to translational Science 2020; 5: 518 – 536.
Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI, et al. Targets of T cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell 2020; 181: 1 – 13.
Thum T. SARS-CoV-2 receptor ACE2 expression in the human heart: cause of a post-pandemic wave of heart failure? Eur Heart J 2020 doi:10.1093/eurheartj/ehaa410

Autor del comentario
Diego Costa 
Hospital de Clinicas José de San Martín, Unidad Coronaria, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

¿Por qué el SARS-CoV-2 (coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave, por sus siglas en inglés) produjo una pandemia, y no lo hizo cualquier otro virus? Existen más de 200 subtipos de virus capaces de producir infecciones de las vías respiratorias en los seres humanos, por ejemplo, rinovirus, virus de influenza, virus de parainfluenza, adenovirus, virus sincicial respiratorio, y el ahora célebre coronavirus. ¿Qué tiene de especial el SARS-CoV-2? Peter P. Liu y col. llevaron a cabo una excelente revisión sobre los aspectos moleculares y microbiológicos que le dieron al SARS-CoV-2 las características necesarias para lograr el impacto clínico y epidemiológico que ha tenido desde su aparición a fines del año 2019. En particular, hacen un análisis pormenorizado de los efectos del virus

sobre el sistema cardiovascular. Los pacientes con enfermedades o factores de riesgo cardiovasculares presentan una mortalidad entre 5 y 10 veces mayor que la población general cuando tienen COVID-19. De la misma manera, el SARS-CoV-2 frecuentemente produce complicaciones cardiovasculares, tales como insuficiencia cardíaca, miocarditis, arritmias, pericarditis y vasculitis. Esto podría ser en parte debido a que los coronavirus presentan en su superficie glicoproteínas spike que utilizan para unirse a la enzima convertidora de angiotensina 2 presente en las membranas de diversas células, en particular las endoteliales. Específicamente, la estructura tridimensional del sitio de unión del SARS-CoV-2 es más compacta y estable, lo que potencialmente puede mejorar su afinidad por el receptor y así incrementar la capacidad del virus para internalizarse en las células y replicarse. A su vez, esto le confiere una mayor habilidad para transferirse de persona a persona de manera eficiente. Esta capacidad para transmitirse no sólo con la tos y el estornudo sino con el habla a volumen normal podría explicar su gran infectividad. La afectación inicial del endotelio, que lleva a su activación, la expresión de moléculas de adhesión con activación endotelial, y finalmente la inflamación y estado procoagulante, es central en la fisiopatogenia del virus. Conlleva la producción de microtrombos en diversos órganos, pero en particular los pulmones, debido a su gran superficie endotelial. La lesión cardíaca directa junto con la lesión indirecta por la inflamación y el compromiso pulmonar llevan al aumento de biomarcadores como la troponina y el péptido natriurético tipo B relacionados con una mayor mortalidad. Es interesante notar que los valores circulantes de enzima convertidora de angiotensina 2 son 50% mayores en varones que en mujeres, y que el gen que la codifica se encuentra en el cromosoma X, por lo que las mujeres poseen dos copias del mismo. Esto podría ser la causa de una mayor tasa de mortalidad en los varones, incluso ajustada a otros factores de riesgo.
Todos estos mecanismos fisiopatogénicos se han podido dilucidar, con el invaluable apoyo de conocimientos previos, en tan solo menos de un año, y han permitido diseñar políticas para la contención del virus a nivel poblacional. Aunque todavía no se ha encontrado un tratamiento efectivo ni una vacuna que permita prevenir la enfermedad, sólo podemos esperar a que, gracias al trabajo de incontables investigadores en todo el mundo, podamos en el futuro cercanocontar con más herramientas para resolver la actual crisis sanitaria. Copyright © SIIC, 2020

Autor del comentario
Ricardo León de la Fuente 
Hospital Papa Francisco, Programa de Medicina Interna, Salta, Argentina

En este artículo de Peter Liu de la Universidad Ottawa, Canadá, se describen los mecanismos fisiopatológicos implicados en el desarrollo del compromiso del sistema cardiovascular en pacientes con COVID-19. Luego de cada apartado se destaca la implicancia clínica derivada, y que en este comentario editorial se conjugaron al final. La infección por el SARS-CoV-2 produce una afección principalmente respiratoria, pero a la vez genera importantes efectos sistémicos, incluyendo el compromiso de los sistemas cardiovascular e inmune. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes, son los que presentan con más frecuencia infección sintomática y un peor pronóstico con un desproporcionado aumento de la mortalidad.¹ Los pacientes con COVID-19 pueden también desarrollar complicaciones cardiovasculares como insuficiencia cardiaca, miocarditis, pericarditis, vasculitis y arritmias cardíacas.^2,3 Entre 8 y

28% de los pacientes liberan troponina durante el curso de la enfermedad. La presencia de troponina elevada les confiere un incremento de 5 veces el riesgo de requerir asistencia respiratoria mecánica, arritmia ventricular grave y mortalidad.³ Una proporción similar de pacientes presentará también, aumento de los valores circulantes del péptido natriurético (BNP).
El SARS-CoV-2, ha evolucionado en varias de sus características, haciéndolo un virus más eficiente para la infección en humanos, comparado con su predecesor el SARS-CoV. Dado que entre 25 y 50% de las infecciones transcurren de manera asintomática, establecer testeos rápidos y eficientes basado en el rastreo y trazabilidad de los contactos es de vital importancia, para evitar miles de casos nuevos.⁴
Se desconoce a la fecha si el virus puede proliferar de manera directa en el corazón, por lo tanto, no podemos aseverar si la enfermedad cardiaca observada es debida al daño viral o al impacto causado por la respuesta inmunológica en el miocardio y estructuras relacionadas, como el pericardio y el sistema de conducción. El receptor viral ECA2
Se ha demostrado que el SARS-CoV-2 se introduce en el huésped mediante el uso de la enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) como su receptor celular. La ECA es una aminopeptidasa unida a la membrana celular que se encuentra distribuida en humanos, y se expresa predominantemente en células alveolares tipo II, en corazón, intestino, riñón y corazón.⁵ La entrada del SARS-CoV-2 en células humanas se ve facilitada por la interacción de un receptor de unión en el ectodominio de una glicoproteina presente en las espículas virales, con el receptor ACE2,⁶ siendo luego el virus internalizado por endocitosis. Se vio que luego de la unión de la espícula del SARS-CoV-2 se genera una regulación hacia abajo de los receptores ACE2 en la superficie celular, y la replicación viral consecuente contribuye a reducir aún más la expresión de los ACE2 de membrana.⁷ Esta baja de expresión de los receptores ACE2, facilita la infiltración por neutrófilos y el incremento en los niveles de angiotensina II (1-8) y, la disminución consecuente de la angiotensina 1-7 que es un vasodilatador y contra regulador del sistema renina angiotensina (SRA).^8,9 Condición frecuentemente también encontrada en pacientes con diabetes e insuficiencia cardíaca. Interacción virus-receptor ACE2
La regulación negativa de los receptores ACE2, luego de la infección por SARS-CoV-2, podría representar un mecanismo de defensa para limitar la proliferación viral continua, pero también tiene las consecuencias potenciales de incrementar sin oposición los efectos proinflamatorias, protrombóticos y prooxidantes de la angiotensina II. La fase inicial de la infección viral puede estar marcada por la evidencia de daño cardiaco con liberación de troponina, ya sea por la acción viral directa o mediada por la respuesta inmune, y se asocia con peor pronóstico evolutivo. Interacción con el sistema inmune
El SARS-CoV-2 puede generar una gran diversidad de respuestas en los pacientes, desde aquellos completamente asintomáticos hasta los que presentan una severa respuesta inflamatoria como la tormenta citoquínica que se acompaña de una alta mortalidad. Los estudios epidemiológicos actuales sugieren que 81% de los pacientes tienen síntomas leves, 14% tienen síntomas que requieren internación, y 5% restante tiene síntomas graves que requieren asistencia respiratoria mecánica. Esta diferencia en la respuesta esta claramente relacionada con la carga viral, la respuesta inmune del huésped, la edad del paciente y la presencia de comorbilidades. La respuesta inflamatoria más común al SARS-CoV-2 es la linfopenia que ocurre en alrededor de 80% de los pacientes. El grado de linfopenia es un importante indicador pronóstico temprano en el curso de la infección, con una reducción marcada de los niveles circulantes de linfocitos T, CD4+ y CD8+. La pérdida de células T CD4+ se acompaña de una disminución en la producción de anticuerpos neutralizantes, y una respuesta inmune balanceada, con una inusual predominancia de macrófagos en el los órganos lesionados¹⁰. La producción de interferón tipo I es un mecanismo importante en la defensa innata en contra del SARS-CoV, como fuera también demostrado por varios estudios durante la epidemia del SARS y del MERS (Síndrome Respiratorio del Medio Este).¹¹
Impacto de la enfermedad avanzada en la microvasculatura y el sistema de coagulación
Estudios clínicos observacionales muestran evidencia de vasculitis, con inflamación microvascular y trombosis. Los macrófagos activados promueven la liberación de moléculas de adhesión y activador del plasminógeno, las células endoteliales dañadas generan citoquinas inflamatorias que contribuyen a la propagación de lesiones en la microcirculación. Este endotelio dañado se convierte entonces, en proadhesivo y procoagulante.^{12, 13} Impacto de COVID-19 en el corazón
Aquellos pacientes con afección cardiaca demostrada, tienen una mayor mortalidad. Muchos de estos pacientes mueren de paro cardiaco, como resultado de un compromiso cardiaco primario o por una manifestación del compromiso sistémico con hipoxemia severa y síndrome de disfunción orgánica múltiple.
Implicancias clínicas
Los niveles circulantes de ACE2 son dependientes del sexo, siendo 50% más elevados en hombres que en mujeres con insuficiencia cardiaca.¹⁴ El gene del ACE2 está localizado en el cromosoma X, por lo tanto, las mujeres tienen dos copias del gen ACE2. La tasa de mortalidad en pacientes con COVID-19 es mayor en pacientes varones comparados con mujeres, a pesar del ajuste de las distintas variables del perfil de riesgo.¹⁵
Si las diferencias observadas en el pronóstico entre las distintas poblaciones son debido a las diferentes distribuciones funcionales del polimorfismo del receptor ACE2 no ha podido ser demostrado aún y se espera por estudios futuros en este sentido.¹⁶
Aunque a la fecha no hay datos concluyentes sobre el beneficio de los IECA o ARA en pacientes con COVID-19, la mayoría de las organizaciones profesionales han recomendado continuar con su uso en aquellos pacientes que ya los venían recibiendo. La interacción del virus con el receptor otorga varias oportunidades terapéuticas para intervenciones potenciales: la infusión de ACE recombinante humano, el uso de cloroquina e hidroxicloroquina que inhiben la endocitosis viral y la posterior proliferación, y el promisorio uso de remdesivir que inhibe la polimerasa del virus ARN. En pacientes con infección por COVID-19 además de la linfopenia, niveles elevados de IL-1ß y de IL-6 son predictores de mal pronóstico evolutivo, previo al desarrollo de la tormenta de citoquinas. Monitorear de manera estricta estos marcadores inflamatorios junto con la PCR.
El uso de estrategias antiinflamatorias, como por ejemplo el uso de glucocorticoides, Interferón tipo I, inmunoglobulinas, el suero de personas recuperadas, están siendo evaluados en números ensayos randomizados. La presencia de vasculitis y un estado protrombótico favorece el desarrollo de embolia de pulmón, lo cual empeora el cuadro de hipoxemia por incremento del shunt en los pacientes con distrés respiratorio agudo. La presencia temprana de biomarcadores como troponina y BNP, son de importancia para discriminar aquellos pacientes de mayor riesgo, a quienes se deben monitorear y controlar para prevenir las complicaciones cardíacas y sistémicas. El monitoreo de marcadores como los niveles de dímero-D debe ser estricto en los pacientes con COVID-19, ya que en muchos de estos pacientes se debe considerar el empleo de anticoagulación. Se están enrolando pacientes en este sentido para definir la utilidad de la anticoagulación en pacientes con enfermedad moderada a grave. En pacientes con miocarditis o cardiomiopatía inflamatoria, la investigación oportuna con resonancia nuclear magnética, siempre que este disponible y sea posible de realizar en una manera segura podría ser de utilidad. En pacientes con insuficiencia cardiaca se deben considerar el arsenal terapéutico apropiado como el uso de inhibidores del SRA.
Arritmias como la fibrilación auricular, ocurren en hasta la mitad de los pacientes admitidos en terapia intensiva, siendo la inflamación el sustrato arritmogénico atrial.
También ocurren menos frecuentemente arritmias ventriculares. Se debe monitorear la prolongación del intervalo QT, que puede ocurrir en el contexto de las miocarditis y también como un efecto colateral de los medicamentos usados en esta condición, como la cloroquina y la hidroxicloroquina.

Preguntas aun sin resolver
¿Tienen los pacientes expuestos y recuperados inmunidad adquirida adecuada? ¿Tiene la IgG producida una capacidad de neutralización adecuada? ¿Existirá una vacuna efectiva para la población aún no expuesta? ¿Existirá una mutación continua del virus? ¿Tiene el virus un reservorio natural? ¿Existen suficientes portadores asintomáticos para generar un nuevo ciclo de infección? A la fecha más de 500 estudios clínicos se encuentran en marcha reclutando pacientes, tratando de resolver alguno de estos interrogantes planteados. Copyright © SIIC, 2020
Bibliografía
Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, Zhao X, Huang B, Shi W, Lu R, Niu P, Zhan F, Ma X, Wang D, Xu W, Wu G, Gao GF, Tan W, China Novel Coronavirus I and Research T. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382:727-733. Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, Italia L, Raffo M, Tomasoni D, Cani DS, Cerini M, Farina D, Gavazzi E, Maroldi R, Adamo M, Ammirati E, Sinagra G, Lombardi CM and Metra M. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. Doi: 10.1001/jamacardio.2020.1096 Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, Wang H, Wan J, Wang X and Lu Z. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. Doi: 10.1001/jamacardio.2020.1017Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med 2020 March 3 (Epub ahead of print).
Tian H, Liu Y, Li Y, Wu CH, Chen B, Kraemer MUG, Li B, Cai J, Xu B, Yang Q, Wang B, Yang P, Cui Y, Song Y, Zheng P, Wang Q, Bjornstad ON, Yang R, Grenfell BT, Pybus OG and Dye C. An investigation of transmission control measures during the first 50 days of the COVID-19 epidemic in China. Science. 2020 Mar 31. Doi: 10.1126/science.abb6105.
Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell 2020;181(2):281.e6-292.e6.
Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, Diz DI, Gallagher PE. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin- converting enzyme 2. Circulation 2005;111:2605–10.
Dijkman R, Jebbink MF, Deijs M, et al. Replication-dependent downregulation of cellular angiotensin-converting enzyme 2 protein expression by human coronavirus NL63. J Gen Virol 2012;93:1924-1929.
Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, Cereda D, Coluccello A, Foti G, Fumagalli R, Iotti G, Latronico N, Lorini L, Merler S, Natalini G, Piatti A, Ranieri MV, Scandroglio AM, Storti E, Cecconi M, Pesenti A and Network C-LI. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020 Apr 6. Doi: 10.1001/jama.2020.5394.
Cao Y, Li L, Feng Z, Wan S, Huang P, Sun X, Wen F, Huang X, Ning G and Wang W. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov. 2020;6:11.
Chen J, Lau YF, Lamirande EW, Paddock CD, Bartlett JH, Zaki SR and Subbarao K. Cellular immune responses to severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARSCoV) infection in senescent BALB/c mice: CD4+ T cells are important in control of SARS-CoV infection. J Virol. 2010;84:1289-301 Haagmans BL, Kuiken T, Martina BE, Fouchier RA, Rimmelzwaan GF, van Amerongen G, van Riel D, de Jong T, Itamura S, Chan KH, Tashiro M and Osterhaus AD. Pegylated interferon-alpha protects type 1 pneumocytes against SARS coronavirus infection in macaques. NatMed. 2004;10:290-3.
Nencioni A, Trzeciak S and Shapiro NI. The microcirculation as a diagnostic and therapeutic target in sepsis. Intern Emerg Med. 2009;4:413-8. Boisrame-Helms J, Kremer H, Schini-Kerth V and Meziani F. Endothelial dysfunction in sepsis. CurrVascPharmacol. 2013;11:150-60.
Oudit GY, Crackower MA, Backx PH and Penninger JM. The role of ACE2 in cardiovascular physiology. Trends Cardiovasc Med. 2003;13:93-101. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, Yagil C, Kozieradzki I, Scanga SE, Oliveira-dosSantos AJ, da Costa J, Zhang L, Pei Y, Scholey J, Ferrario CM, Manoukian AS, Chappell MC, Backx PH, Yagil Y and Penninger JM. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature. 2002;417:822-8.
Fagyas M, Uri K, Siket IM, Fulop GA, Csato V, Darago A, Boczan J, Banyai E, Szentkiralyi IE, Maros TM, Szerafin T, Edes I, Papp Z and Toth A. New perspectives in the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) II: albumin suppresses angiotensin converting enzyme (ACE) activity in human. PLoS One. 2014;9:e87844.