Autor del comentario
Sebastián Brescia 
Hospital Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina

La imeglimina, como el primer fármaco de la familia de las gliminas, ha captado considerable atención en el ámbito médico desde su aprobación inicial en Japón y China en 2021, seguida por su aprobación en India en 2022.^1,2 Este compuesto presenta una estructura catiónica con un anillo de tetrahidrotriazina y exhibe un mecanismo de acción multifacético que aborda varios aspectos clave de la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).³
Uno de los principales puntos de acción de la imeglimina es su capacidad para aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), lo que ayuda a compensar la resistencia a la insulina observada en los pacientes con DM2.⁴ Además, este fármaco ha demostrado preservar la función de las células beta pancreáticas, responsables

de la producción y liberación de insulina.⁵ También se ha observado una mejora en la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo esquelético, contribuyendo así a una mejor regulación de la glucosa en sangre y a la reducción de la producción hepática de glucosa.⁶
Los resultados de estudios clínicos en fase III han respaldado la eficacia de la imeglimina en la reducción de los niveles de glucosa en ayunas y de la hemoglobina A_1c (HbA_1c) cuando se administra a una dosis de 1000 mg⁷. Estos hallazgos sugieren que la imeglimina tiene el potencial de convertirse en un componente importante del arsenal terapéutico para el tratamiento de la DM2.
En cuanto a su farmacocinética, la imeglimina se absorbe principalmente a través de un sistema de transporte activo de cationes orgánicos. Sin embargo, se ha observado que la absorción del fármaco disminuye a dosis más altas debido a la saturación del transportador. Una vez en el organismo, la distribución de la imeglimina es rápida en diversos órganos y tejidos, ya que tiene una baja afinidad por las proteínas plasmáticas, lo que permite que el fármaco alcance fácilmente su sitio de acción y ejerza sus efectos terapéuticos.³
En términos de eliminación, la imeglimina se excreta principalmente en su forma no modificada a través de la orina, indicando un bajo grado de metabolismo hepático. Esta característica puede ser beneficiosa en pacientes con disfunción hepática, ya que no se espera que la droga experimente una eliminación alterada en este contexto.⁸
En cuanto a las interacciones medicamentosas, se ha observado que la imeglimina presenta una baja probabilidad de interacción con otros fármacos. Sin embargo, es importante tener en cuenta que puede requerirse un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que la eliminación renal puede ser un mecanismo importante para la excreción del fármaco en estos individuos.³
Un aspecto notable de la imeglimina es su perfil de seguridad, ya que no se han descrito casos de hipoglucemia severa asociados con su uso.^7,9 Esto es especialmente relevante en el tratamiento de la DM2, donde la hipoglucemia puede representar un riesgo significativo para la salud del paciente.⁹ Además, a diferencia de la metformina, un fármaco relacionado, no se observa la aparición de episodios de acidosis láctica con la imeglimina.¹⁰
En resumen, la imeglimina representa una prometedora adición al tratamiento de la DM2 debido a su mecanismo de acción único y su capacidad para abordar múltiples aspectos de la fisiopatología de la enfermedad.
Los datos surgidos en el resumen objetivo del metanálisis: La Imeglimina en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, revelan una significativa disminución tanto en la glucemia en ayunas como en los niveles de hemoglobina glicosilada, acompañada de una mejoría en la función de la célula beta, medida mediante el índice HOMA-ß (Evaluación del Modelo Homeostático de la Función de las Células ß), junto con observaciones de reacciones adversas gastrointestinales. Es importante destacar que, a diferencia de metaanálisis previos, este estudio incorpora datos de 7 investigaciones y amplía la gama de resultados evaluados, incluyendo el índice HOMA-ß y los efectos adversos.⁵ Estos hallazgos subrayan la necesidad urgente de realizar ensayos controlados aleatorizados que aborden poblaciones de riesgo con afecciones cardíacas, renales o hepáticas, así como estudios que investiguen el impacto de la imeglimina en los lípidos y el sobrepeso, con datos obtenidos en condiciones del mundo real.
En un reciente artículo de revisión redactado por Sandeep Chandra Shrestha y Setu Gupta, se describe a la imeglimina como "el nuevo chico del barrio",¹ y sin duda, los estudios de seguridad cardiovascular ofrecen una perspectiva alentadora para la ampliación del espectro de estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento de la DM2 con este nuevo fármaco.
Copyright © SIIC, 2024 Bibliografía 1. Shrestha SC, Gupta S. Imeglimin: the New Kid on the Block. Curr Diab Rep. 24:13-18, Ene 2024. 2. Lamb YN. Imeglimin Hydrochloride: First Approval. Drugs. 81:1683-1690, Sep 2021. 3. Chevalier C, Fouqueray P, Bolze S. Imeglimin: A Clinical Pharmacology Review. Clin Pharmacokinet. 62:1393-411, Oct 2023. 4. Yaribeygi H, Maleki M, Sathyapalan T, Jamialahmadi T, Sahebkar A. Molecular Mechanisms by Which Imeglimin Improves Glucose Homeostasis. J Diabetes Res. 2020:8768954, Mar 2020. 5. Vinayagam P, Senathipathi V, Shivam V, Velraju N. The role of Imeglimin in glycemic control, beta cell function and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus: A comprehensive meta-analysis. Diabetes Epidemiol Manag.12:100164, Oct 2023. 6. Hallakou-Bozec S, Vial G, Kergoat M, Fouqueray P, Bolze S, Borel AL, et al. Mechanism of action of Imeglimin: A novel therapeutic agent for type 2 diabetes. Diabetes, Obes Metab. 23:664-673, Mar 2023. 7. Reilhac C, Dubourg J, Thang C, Grouin JM, Fouqueray P, Watada H. Efficacy and safety of imeglimin add-on to insulin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes (TIMES 3): A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial with a 36-week open-label extension period. Diabetes, Obes Metab. 24:838-848, May 2022. 8. Chevalier C, Dubourg J, Bolze S, Fouqueray P. Pharmacokinetics of Imeglimin in Subjects with Moderate Hepatic Impairment. Clin Pharmacokinet. 60:485-490, Abr 2021. 9. Dubourg J, Ueki K, Grouin JM, Fouqueray P. Efficacy and safety of imeglimin in Japanese patients with type 2 diabetes: A 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Diabetes, Obes Metab. 23:800-810, Mar 2021. 10. Yendapally R, Sikazwe D, Kim SS, Ramsinghani S, Fraser-Spears R, Witte AP, et al. A review of phenformin, metformin, and imeglimin. Drug Dev Res. 81:390-401, Jun 2020.

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Carla Musso 
Fundación Favaloro, Coordinadora de diabetes, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

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La importancia de implementar tratamiento simultáneo y precoz
La diabetes, enfermedad crónica, progresiva y multifactorial requiere de un control continuo, así como de la toma de decisiones; por ello, para el médico tratante es imperativo evitar la inercia terapéutica, y para el paciente, lograr la adhesión a las medidas implementadas. Si pensamos en la fisiopatología de la diabetes, debemos indicar medicación que, al actuar por diferentes mecanismos, tenga impacto tanto en la insulinorresistencia que caracteriza al paciente con diabetes tipo 2 como en la insulinosecreción, para lograr los objetivos de buen control. Dado que la diabetes se asocia con enfermedad cardiovascular como primera causa de muerte y con complicaciones microvasculares, como retinopatía, nefropatía y neuropatía, la forma de evitar dichas complicaciones implica

una mirada más allá de la glucemia, controlando objetivos de lípidos, presión arterial y peso corporal.
Cuando nos planteamos el abordaje del paciente con diabetes, la metformina ha demostrado ser el agente de elección para el inicio de la farmacoterapia, en forma conjunta con el cambio de hábitos, que implica un plan de alimentación saludable y actividad física. La metformina actúa a nivel molecular disminuyendo la insulinorresistencia a nivel hepático y muscular, de manera que preserva la función mitocondrial, disminuye la producción hepática de glucosa y aumenta la lipólisis, lo cual se suma a los efectos pleiotrópicos a nivel endotelial, los efectos protectores del envejecimiento y del deterioro cognitivo, con lo que demuestra un amplio espectro de acción. Si bien el concepto de tratamiento secuencial en función del valor de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) es el que predomina, estudios recientes han demostrado que la asociación de metformina con inhibidores de la dipeptidasa 4 (iDPP-4) en forma temprana y simultánea, tiene un papel importante para preservar la funcionalidad de la célula beta. El estudio VERIFY (sobre la eficacia de la vildagliptina en combinación con metformina para el tratamiento precoz de la diabetes tipo 2), como también el subestudio de este, han puesto en evidencia lo antes mencionado. Estos resultados se deben a que, a los efectos de la metformina, se suman los de los iDPP-4. Entre los efectos beneficiosos de los iDPP-4, además del control de la glucemia con descenso de los valores de HbA_1c, han sido descriptos los efectos antiinflamatorios, tanto a nivel del endotelio como del tejido adiposo, con la modulación del sistema inmunitario innato, el clivaje y la desactivación de péptidos inmunorreguladores que estimulan la secreción de especies reactivas de oxígeno (ROS), así como la fagocitosis. Por este mecanismo, que lo ejercen en forma dual (dependiente e independientemente del receptor de GPL-1), generan beneficios cardiovasculares y de renoprotección.
Los iDPP-4 pueden implementarse como monoterapia inicial, como segundo fármaco después de la metformina, asociados con metformina como terapia inicial, como tercer agente asociados con dos antidiabéticos orales (ADO) con mecanismos de acción complementarios o junto con insulina. Pueden administrarse a cualquier edad e independientemente del tiempo de evolución de la diabetes, aportando un perfil pleiotrópico atractivo sin aumentar el riesgo de pancreatitis ni de cáncer de páncreas. Cabe agregar que existen iDPP-4 que pueden indicarse en pacientes que cursan cualquier estadio de insuficiencia renal o hepática (linagliptina y teneligliptina).
La elección de la medicación añadida a la metformina se basa en la clínica, las características del paciente y el objetivo glucémico a alcanzar, conociendo la eficacia de cada grupo de antidiabéticos con respecto a la HbA_1c. Al evaluar la asociación de metformina con iDPP-4 se destacan las ventajas de dicha combinación en cuanto a seguridad, tolerabilidad, bajo riesgo de hipoglucemia y neutralidad con respecto al peso corporal. No se debe retrasar la intensificación del tratamiento para pacientes que no cumplen los objetivos propuestos, por lo que nos debemos replantear, en función de los resultados del estudio mencionado, la implementación de tratamientos simultáneos y tempranos con el fin de lograr objetivos de buen control. Copyright © SIIC, 2023 Bibliografía sugerida
Ahrén B. DPP-4 inhibition and the path to clinical proof. Frontiers in Endocrinology 10(376), 2019. Bae EJ. DPP-4 inhibitors in diabetic complications: role of DPP-4 beyond glucose control. Arch Pharm Res 39(8):1114-1128, 2016.
Giaccari A, Solini A, Frontoni S, Del Prato S. Metformin benefits: another example for alternative energy substrate mechanism? Diabetes Care 44:647-654, 2021. Kawanami D, Takashi Y, Takahashi H, Motonaga R, Tanabe M. Renoprotective effects of DPP-4 inhibitors. Antioxidants 10(2):246, 2021.
Nangaku M, Wanner C. Not only incretins for diabetic kidney disease—beneficial effects by DPP-4 inhibitors. Kidney International 99:318-322, 2021.
Yazbeck R, Jaenisch SE, Abbott CA. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors: applications in innate immunity? Biochemical Pharmacology 188(2021):114517, 2021.

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Sebastián Alberto Brescia 
Hospital Seccional Eduardo Canosa, Endocrinología y Metabolismo, Puerto Santa Cruz, Argentina

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de mortalidad y morbilidad en pacientes con diabetes mellitus (DBT), alcanzando el 70% de todas las causas.¹ Los adultos con DBT presentan de 2 a 4 veces mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular (CV), con un incremento asociado al mal control glucémico.² Entre las manifestaciones más comunes se destacan la insuficiencia cardíaca (IC), la enfermedad arterial periférica, la enfermedad coronaria, la enfermedad cerebrovascular, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética y la neuropatía autonómica cardiovascular.³ Teniendo en cuenta dicho dato, es importante valorar, no solo el efecto hipoglucemiante de un fármaco, sino también su impacto en la prevención de complicaciones CV. En este contexto el estudio de los Inhibidores de SGLT2 (iSGLT2), también llamados gliflozinas, adquiere especial

relevancia en consonancia con el impacto cardiovascular de la DBT.
El uso de los iSGLT2 supone un cambio de paradigma en el tratamiento de la DBT en base a su mecanismo de acción, ya que su efecto principal no depende de la insulina.
En condiciones de normalidad el 99% de la glucosa filtrada por el glomérulo es absorbida en el Tubulo Contorneado Proxinalpor medio de dos cotransportadores de glucosa dependientes de sodio SGLT1 y SGLT2.⁴ Las gliflozinas inhiben selectivamente el SGLT2 lo que genera que el 90% de la glucosa no se absorba y se elimina por orina generando glucosuria con la consecuente disminución de la glucosa plasmática, mecanismo que demostró importantes beneficios a nivel cardiovascular, metabólico, renal y hemodinámico.⁵
Si la glucosa supera el umbral renal (180 mg/dl) se excede la capacidad de reabsorción de los transportadores y se produce la excreción de glucosa por orina. Este transporte es activo en contragradiente y utiliza la energía electroquímica del sodio.⁶ En la diabetes 2 el cotransportador SGLT2 es up regulado y aumenta la absorción de la glucosa lo cual es una respuesta adaptativa en la diabetes para conservar glucosa como fuente de energía elevando un 20% el umbral para la reabsorción.⁷ La acción de iSGLT2 produce por tanto bloqueo de la reabsorción de glucosa con disminución de la HbA1c, de la grasa corporal total y del ácido úrico plasmático, disminución de la absorción de sodio que resulta en natriuresis con mayor entrega a la macula densa de sodio, lo que va a producir disminución de la hipertensión intraglomerular, de la hiperfiltración intraglomerular y en consecuencia disminución de la proteinuria, de la presión arterial, del volumen plasmático, de la poscarga, de la precarga y de la tensión del ventrículo izquierdo, estos últimos justifican el beneficio CV de dichos fármacos.^8,9
Los primeros hallazgos con resultados óptimos se evidenciaron en pacientes con DBT2 en el año 2015 a través del estudio sobre empagliflozina (Empa-reg)¹⁰, seguidos de canagliflozina (CANVAS)¹¹ año 2017 y dapagliflozina (DECLARE-TIMI 58)¹² en el año 2019, donde se observó una disminución de la hospitalización por IC pero no mostró una reducción significativa del punto final combinado de muerte CV, infarto agudo de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal (MACE) ni en la mortalidad CV. En posteriores estudios se observó un impacto mayor en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), al disminuir eventos CV, hospitalización por IC, muerte CV y por todas las causas. Dichas observaciones dieron el marco para el estudio de estas drogas en pacientes con IC en independencia de presentar DBT como antecedente.
El estudio pionero en relación al uso de iSGLT2 en IC fue el DAPA-HF¹³ en el año 2019, donde se evaluó el impacto de dapagliflozina en pacientes con IC con y sin DBT, seguido del estudio EMPEROR-reduced¹³ en el año 2020 donde se valoró empagliflozina. Estos dos artículos se enfocaron en pacientes que presentaban ICFEr, con buena adherencia al tratamiento y mostraron similitudes en términos de muertes CV, por cualquier causa y hospitalización por IC, independientemente de las metas glucémicas, también se observó mejoría en la clase funcional y en la calidad de vida de los participantes. La publicación del estudio EMPA-RESPONSE-AHF¹⁴ también evidencio reducción de MACE, hospitalización por IC y muerte CV.
Otro apartado que merece mención es la disminución en la progresión de la enfermedad renal de los iSGLT2 que se observó con mayor precisión en el estudio DAPA-CKD¹⁵ que reclutó pacientes en contexto de enfermedad renal crónica, dando sustento a iguales observaciones en anteriores estudios, que mostraban disminución en la progresión a daño renal.
En relación a los efectos adversos se reportaron eventos relacionados a fracturas, amputaciones, infecciones urinarias recurrentes, gangrena genital (enfermedad de Fournier) y cetoacidosis en uso combinado con insulina.¹⁶
Los iSGLT2 cambiaron el paradigma del tratamiento de la DBT pasando de una visión glucocentrica a un enfoque holístico, integral y centrado en las complicaciones. Hoy el manejo de la DBT significa mucho más que solo el control de los valores glucémicos. Se valora la eficacia metabólica, la seguridad renal y cardiaca, parámetros que las gliflozinas parecen cumplir. Datos que llevaron a plantear modificaciones en los algoritmos de tratamiento de la DBT, estableciendo a los iSGLT2 como primera línea en pacientes con alto riesgo de enfermedad CV o enfermedad CV establecida y su uso en pacientes con ICFEr.
El presente metaanálisis viene a dar luz a los interrogantes relacionados al uso de los iSGLT2, mostrando a través de un trabajo de alto rigor científico y de alta calidad metodológica, los beneficios relacionados al uso de los iSGLT2 en diferentes subgrupos, estableciendo que los efectos de las gliflozinas a nivel cardiovascular constituyen un efecto de clase, reduciendo la muerte CV y por cualquier causa, MACE, hospitalización por IC, daño renal agudo, y enfermedad renal crónica, también nos aporta datos sobre eventos adversos indicando que no existe riesgo significativo en amputaciones, fracturas óseas, hipoglucemias, eventos tromboembólicos e infección urinaria, estableciendo de esta forma la eficacia y seguridad en el uso de los iSGLT2 en pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica, con riesgo CV y enfermedad CV establecida. Aun queda mucho por investigar, pero el futuro es prometedor.
Copyright © SIIC, 2023 Referencias Bibliográficas: 1. Standards of medical care in diabetes2014. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1. 2. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care.1993;16:434–444. 3. Boichuk V, Kriskovich J, Vanina G, Lujan M. La diabetes mellitus en el espectro de la enfermedad cardiovascular. Rev Posgrado la VIa Catedra Med.2005;144:16–20.
4. Wright EM, Turk E. The sodium/glucose cotransport family SLC5 [Internet]. Vol. 447, Pflugers Archiv European Journal of Physiology. Pflugers Arch; 2004. p. 510–8. 5. Chao EC, Henry RR. SGLT2 inhibition--a novel strategy for diabetes treatment. Nat Rev Drug Discov. 2010 Jul;9:551–9. 6. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. In: Journal of Internal Medicine. J Intern Med; 2007. p. 32–43. 7. Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med. 2010;27:136–42.
8. Marsenic O. Glucose control by the kidney: an emerging target in diabetes. Am J Kidney Dis. 2009 May;53:875–83. 9. Mudaliar S, Alloju S, Henry RR. Can a Shift in Fuel Energetics Explain the Beneficial Cardiorenal Outcomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A Unifying Hypothesis. Diabetes Care. 2016 Jul 1;39:1115–22. 10. Steiner S. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. Zeitschrift fur Gefassmedizin. 2016 Nov 26;13:17–8. 11. Mahaffey KW, Neal B, Perkovic V, De Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Events: Results from the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation. 2018 Jan 23 ;137:323–34. 12. Cahn A, Mosenzon O, Wiviott SD, Rozenberg A, Yanuv I, Goodrich EL, et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in the Elderly: Analysis From the DECLARE-TIMI 58 Study. Diabetes Care. 2020 Feb 1;43:468–75. 13. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet (London, England). 2020 Sep 19;396:819–29. 14. B Z, C W, JM L, D F, E B, S H, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:17–8. 15. Wheeler DC, Stefánsson B V., Jongs N, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jan 1;9:22–31. 16. Scheen AJ. An update on the safety of SGLT2 inhibitors. Vol. 18, Expert Opinion on Drug Safety. Taylor & Francis; 2019. p. 295–311.

Autor del comentario
Iván Mendoza(1) y Karina González Carta(2)Iván Mendoza Britto(3) 
(1)Universidad Central de Venezuela
(2)Cardiólogo, Division of Cardiovascular Diseases, Department of Internal Medicine, Mayo Clinic College of Medicine
(3)Hospital Jackson Memorial

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente que amerita tratamiento. Constituye un grave problema de salud pública por su alta frecuencia, elevada morbilidad y mortalidad, y gran poder incapacitante.^1-3 Según el estudio Framingham, la probabilidad de presentar FA en personas mayores de 40 años era de 26% a lo largo de su vida restante.³ En dicho estudio se identificó la edad, la hipertensión, la diabetes mellitus, la insuficiencia cardíaca congestiva, la enfermedad arterial coronaria y la enfermedad valvular cardíaca como factores de riesgo independientes para la aparición de FA.³ Por otra parte, la presencia de diabetes en un paciente con FA se asocia con aumento de los síntomas y de la mortalidad cardiovascular y cerebrovascular.²
En este editorial comentamos el excelente trabajo

de Aúne, Feng y Riboli¹ sobre la relación entre diabetes, prediabetes, niveles de glucosa en sangre y el riesgo de FA.¹
Aune y colaboradores¹ comienzan revisando las temibles consecuencias asociadas con la FA, que incluyen accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, muerte súbita, aumento de la mortalidad general, cardiomiopatía, enfermedad arterial periférica, enfermedad renal crónica, aumento de hospitalizaciones y deterioro de la calidad de vida.^1-7
El objetivo del estudio de Aune y colaboradores¹ fue realizar una revisión sistemática con un metanálisis para actualizar la información sobre el riesgo de FA en relación con la presencia de diabetes y prediabetes y los niveles de glucosa en la sangre. Estos autores evaluaron estudios de cohorte prospectivos y retrospectivos y de casos y controles anidados en los que se analizaron las asociaciones entre la diabetes mellitus, la prediabetes y la glucemia y el riesgo de FA.¹ El resultado es un metanálisis de estudios prospectivos con 249 772 casos y 10 244 043 participantes en los que la diabetes aumenta un 28% el riesgo relativo de FA, mientras que la prediabetes lo incrementa un 20%. Asimismo, se registró un incremento del riesgo relativo del 12% por cada 20 mg/dl de aumento en los niveles de la glucemia. Las asociaciones se observaron en hombres y mujeres y en todos los grupos étnicos.¹
Mecanismos del aumento de riesgo de fibrilación auricular en la diabetes, prediabetes y aumento de los niveles de glucemia
Existen diversos mecanismos probables de este aumento de riesgo de FA, entre los que cabe destacar.
Incremento de otras comorbilidades^1-7 La diabetes se asocia con mayor riesgo de hipertensión arterial, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca e hipertrofia del ventrículo izquierdo, apnea del sueño y obesidad, situaciones que predisponen a la aparición de FA.^1-7 La hipertensión arterial, debido a su alta prevalencia, se asocia con la FA más que ningún otro factor de riesgo.^1,5,6 Los mecanismos por los cuales la hipertensión arterial contribuye a la aparición de FA son probablemente multifactoriales, pero en los seres humanos se ha demostrado una disminución significativa de la velocidad de conducción del tejido auricular que podría facilitar fenómenos de reentrada.⁵
Inflamación
Los pacientes con diabetes suelen tener inflamación de bajo grado y niveles altos de proteína C-reactiva que inducen fibrosis del miocardio y disfunción diastólica.^1,2
Muchos de los factores de riesgo de FA son mediados, de una u otra manera, por la inflamación. Así pues, la inflamación podría ser uno de los mecanismos implicados en el remodelado auricular responsable del inicio y mantenimiento de la FA. La proteína C-reactiva (PCR), marcador de inflamación, es un predictor de eventos adversos que se ha relacionado recientemente con la aparición de FA. También se ha demostrado que el factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDP15), un marcador de estrés oxidativo e inflamación, es capaz de predecir mortalidad, hemorragias y eventos tromboembólicos en los pacientes con FA. Otros marcadores inflamatorios como interleuquina-6, interferón-gamma, TNF-a y TGF-ß han sido también implicados en la fisiopatología del daño inflamatorio en la FA.²
Remodelado estructural, eléctrico y electromecánico.
El remodelado estructural del corazón, primariamente con fibrosis y dilatación de la aurícula, es el sustrato principal para la FA relacionada con la diabetes.² Los mecanismos principales responsables de la fibrosis cardíaca en la diabetes son una combinación de factores tales como el estrés oxidativo, la inflamación, la fluctuación de la glucemia, y un incremento de los factores de crecimiento y productos finales de la glucosilación avanzada (AGES).²
Estas alteraciones inducen remodelación iónica, retraso de la conducción eléctrica interauricular y arritmias. También se altera el acoplamiento excitación-contracción.²
Remodelado autonómico
La neuropatía autonómica cardíaca es una complicación conocida de la diabetes caracterizada por desnervación parasimpática, actividad simpática aumentada y subsiguiente desnervación simpática.² Los estudios con ratones indicaron que los animales diabéticos sometidos a estimulación simpática tienen más predisposición a presentar FA, en comparación con los controles, tal vez como consecuencia del acortamiento del período refractario efectivo de la aurícula y del aumento de la dispersión. El corazón recibe la influencia de las modificaciones del equilibrio neurovegetativo motivadas por diversas situaciones y patologías (i.e., estrés). Los aspectos neurovegetativos tienen influencia sobre diversos tejidos a nivel del corazón, todos aquellos que expresan receptores muscarínicos y adrenérgicos.² Otros factores
El consumo del alcohol y otros tóxicos, el hipertiroidismo, la insuficiencia renal, las infecciones, el sedentarismo, la actividad física intensa también son factores de riesgo de FA.^1-7
Conclusión
El resultado del metanálisis de Aune y colaboradores¹ sugiere que la diabetes y la prediabetes se asocian con 28% y 20% de aumento, respectivamente, del riesgo de FA; también habría una relación de dosis y efecto entre los niveles crecientes de glucemia y ese riesgo. Esto refuerza el concepto de la FA como la expresión eléctrica auricular de una enfermedad sistémica que requiere control de los factores externos que actúan sobre el corazón: hipertensión arterial, diabetes, obesidad, infecciones, sedentarismo.^2,6,7
Copyright © SIIC, 2019

Bibliografía
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