comparara las tasas de muerte cardiovascular (CV) entre sotagliflozina y dapagliflozina en estudios randomizados con pacientes con insuficiencia cardiaca (IC). Los resultados mostraron que el inicio oportuno con sotagliflozina reduce significativamente la mortalidad cardiovascular, las hospitalizaciones y las visitas urgentes por IC. Por su parte, los ensayos comparativos con dapagliflozina indican una mayor reducción de la mortalidad asociada con una mayor carga de síntomas iniciales. La fisiopatología detrás de la cardioprotección que ofrecen estos agentes es compleja y multifactorial, pero se cree que los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa tipo 2 (iSGLT2) tienen una función similar a la diurética, también reducen la toxicidad relacionada con la glucemia,
promueven la cetogénesis y ejercen efectos antihipertróficos, antifibróticos y tiene propiedades antiremodelación. Los beneficios de dapagliflozina sobre la muerte CV y el empeoramiento de la IC en pacientes con fracción de eyección (FE) levemente reducida o conservada parecieron especialmente pronunciados en aquellos con un mayor grado de deterioro sintomático al inicio del estudio. La sotagliflozina provocó un aumento en el recuento de días que los pacientes estuvieron vivos y no hospitalizados, lo que ofrece una medida adicional centrada en el paciente para evaluar el impacto de la carga de enfermedad.
El 26 de mayo de 2023, en los EE.UU., la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su sigla en inglés) aprobó el uso de la sotagliflozina, para reducir la mortalidad CV, la hospitalización por IC y las visitas urgentes por IC en adultos con IC, diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo CV, lo que la convirtió en el primer inhibidor dual de los cotransportadores 1 y 2 de sodio-glucosa autorizado.2,3
Los iSGLT2, fármacos inicialmente desarrollados para el tratamiento de la diabetes por su actividad hipoglucemiante, han revolucionado el abordaje de la enfermedad cardiovascular. Los beneficios cardiorenomatabólicos observados en los principales ensayos clínicos se traducen en una clara disminución de eventos mayores. Demostraron un evidente beneficio en pacientes diabéticos o no diabéticos, con alto riesgo o enfermedad CV establecida, enfermedad renal crónica o insuficiencia cardiaca.
Sotagliflozina es un medicamento para la diabetes que tiene una inhibición dual de los receptores SGLT1 y SGLT2. Se ha demostrado que la inhibición de SGLT1 retrasa la absorción intestinal posprandial de glucosa y también puede mejorar los niveles de péptido 1 similar al glucagón y péptido inhibidor gástrico. La capacidad de inhibir las moléculas de SGLT1 hace que la sotagliflozina sea diferente de otros iSGLT2 que se conocen desde hace tiempo.
Los estudios SCORED3 y SOLOIST-WHF2 con sotagliflozina, pese a no que no se diseñaron específicamente para evaluar su efecto en pacientes con insuficiencia cardiaca con FE conservada, muestran resultados muy prometedores.4 Frente a la expresión predominantemente renal de iSGLT2, el receptor de iSGLT1 se expresa principalmente en el intestino y en menor medida en el segmento S3 del túbulo proximal renal y en el corazón.4 La inhibición de ambos receptores aumenta el porcentaje de eliminación renal de glucosa a través del túbulo proximal y además inhibe la absorción intestinal de glucosa gracias al receptor de iSGLT1. Otra diferencia con respecto al receptor de iSGLT2, es el hecho de que en el miocardio sí se ha demostrado expresión de iSGLT1, la cual aumenta de forma significativa durante la isquemia. Su papel a este nivel aún no se conoce en profundidad, pero estudios experimentales apuntan a un potencial efecto cardioprotector en la inhibición miocárdica de iSGLT1. Se ha demostrado que la sotagliflozina reduce el riesgo de hospitalizaciones por IC de pacientes diabéticos con enfermedad renal crónica (como se desarrolla en el estudio SCORED) e IC descompensada (como se desarrolla en el estudio SOLOIST-WHF). Además, el beneficio fue significativo con tan solo unas semanas de tratamiento. Uno de los puntos novedosos del estudio SOLOIST-WHF (1222 pacientes, 9 meses de seguimiento) fue la administración de un fármaco de este grupo en el contexto de IC descompensada (a un 48% de los pacientes, la primera dosis se administró incluso antes del alta hospitalaria). Esto lo diferencia del estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF),5 enfocado en pacientes con IC estable. La sotagliflozina redujo un 33% (HR=0.67; IC 95%, 0.52–0.85; p <0.001) el objetivo primario combinado de mortalidad CV, hospitalización por IC o visita a urgencias por IC, con una reducción del 26% en hospitalizaciones por IC (HR=0.64; IC 95%, 0.49-0.83; p <0.001). No se observó una reducción significativa de la mortalidad CV ni por otras causas. Aun así, es importante tener en cuenta que el estudio se detuvo antes de lo previsto por problemas de financiación, lo cual redujo significativamente el número de pacientes y obligó a cambiar el objetivo primario establecido inicialmente (muerte CV u hospitalización por IC). La tasa de "días de vida y fuera del hospital" (DAOH) fue un 3 % mayor en el grupo de sotagliflozina en comparación con el grupo de placebo. La razón principal de esta diferencia fue una disminución en la tasa de mortalidad (días muertos) más que una disminución en la tasa de hospitalización por cualquier causa (días hospitalizados). El grupo de sotagliflozina tuvo “días de vida y fuera del hospital” 2.9 días más que el grupo placebo.6
El ensayo DAPA-HF5 fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado para determinar la seguridad y eficacia del iSGLT2 dapagliflozina añadido al tratamiento convencional para la IC, en pacientes con IC con fracción de eyección reducida. El ensayo DAPA-HF demostró beneficios estadísticamente significativos, incluidas reducciones en la morbilidad y la mortalidad, cuando se incorporó un iSGLT2 a una terapia dirigida por directrices para el tratamiento de la IC. Uno de los ensayos notables que investigó la dapagliflozina fue el ensayo evaluación de dapagliflozina para mejorar las vidas de pacientes con IC con fracción de eyección preservada (DELIVER).7 Este ensayo clínico aleatorizado involucró a un total de 5795 pacientes demostró que el efecto de dapagliflozina en la reducción de la muerte CV y el empeoramiento de la IC fue mucho más pronunciado en pacientes que tenían una mayor carga de síntomas iniciales. El ensayo DELIVER fue uno de los estudios iniciales y más extensos de resultados globales que reveló una disminución en la carga de síntomas causada por la IC en pacientes con fracción de eyección levemente reducida o preservada.
Antes de los estudios de Bhatt et al.2-3,8 no se habían estudiado bien la eficacia y seguridad de un iSGLT2 y iSGLT1 para la prevención de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2. Los resultados del ensayo SOLOIST-WHF respaldan claramente la justificación del uso de sotagliflozina (y quizás de otros iSGLT2) en pacientes que acaban de recuperarse de un cuadro de IC congestiva descompensada. Aunque esto puede no modificar en gran medida la práctica actual, sí aborda una preocupación pragmática sobre cuándo estos agentes pueden usarse de manera segura en pacientes con IC. Además, el ensayo SCORED intentó abordar la cuestión de si todos los pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica podrían beneficiarse de la iSGLT2 independientemente del grado de albuminuria.
Otro ensayo importante en curso que estudia la sotagliflozina es el ensayo SOTA-P-CARDIA,9 sobre la sotagliflozina en IC con pacientes con fracción de eyección preservada que fue aceptado en mayo de 2023. El estudio tuvo como objetivo demostrar los beneficios de la sotagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, no diabéticos cuando se administra en además del tratamiento prescrito para la IC. El criterio de valoración principal que se evaluó, fue la reducción de la masa ventricular izquierda mediante sotagliflozina evaluada con resonancia magnética cardíaca al inicio del estudio frente a seis meses y en comparación con placebo.
La presente revisión sistemática tiene varias limitaciones. Solo tomó en cuenta artículos, estudios y ensayos clínicos publicados en los últimos 10 años. Además, se basó únicamente en artículos de texto completo gratuitos accesibles desde varias bases de datos para recopilar información. Las publicaciones en idiomas distintos del inglés fueron excluidas durante el proceso de selección de esta revisión. En esta revisión no fue incluida la población pediátrica, y se debe tener en cuenta el sesgo de información debido a la no disponibilidad de ciertos datos recopilados de diversas bases de datos en todo el mundo.
No podemos esperar que los ensayos individuales de iSGLT2 respondan definitivamente a la pregunta de qué paciente individual debe ser tratado con cual de estos agentes. En la actualidad existen cinco iSGLT2 con beneficio CV demostrado: sotagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina y ertugliflozina. Además de los iSGLT2, los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón también tienen beneficios cardiovasculares en pacientes con DBT2. De hecho, para el médico que atiende a pacientes con DBT2 y con elevado riesgo CV o enfermedad crónica enfermedad renal, las opciones de tratamiento se han convertido en ungran arsenal. El desafío futuro será ayudar a guiar a los médicos sobre el uso apropiado de estos agentes en función de los riesgos cardiovasculares y renales individuales de sus pacientes.
Implicancias clínicas:
Antes de los estudios de Bhatt et al., no se había estudiado bien la eficacia y seguridad de un inhibidor combinado de SGLT2 y SGLT1 para la prevención de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2.
La FDA convirtió a la sotagliflozina en el primer inhibidor dual de los cotransportadores autorizado en adultos con IC, DBT2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovascular.
Cabe señalar que la sotagliflozina está autorizada en la Unión Europea únicamente para el tratamiento de pacientes con DBT1, como adyuvante a la insulina en pacientes con obesidad, y actualmente no se comercializa.
Debemos esperar más evidencia y resultados de estudios en marcha, para saber si sotagliflozina, conseguirá ser aprobada por otros organismos regulatorios, y ser incorporada en las guías de tratamiento de pacientes con IC, con o sin diabetes.
El desafío futuro será ayudar a guiar a los médicos sobre el uso apropiado de estos agentes en función de los riesgos cardiovasculares y renales individuales de sus pacientes.
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