LOS EFECTOS DE LAS ESTATINAS SOBRE LOS NIVELES DE PROTEÍNA C-REACTIVA Y LOS BENEFICIOS VASCULARES ASOCIADOS

Oxford, Reino Unido La disminución del riesgo de aparición de eventos vasculares mayores observada con el uso de estatinas se correspondería con la reducción absoluta lograda en los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, pero no en los de proteína C-reactiva.

The Lancet 377(9764):469-476

Autores:
Parish P, Armitage J, Collins R

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Oxford

Título original:
C-Reactive Protein Concentration and the Vascular Benefits of Statin Therapy: An Analysis of 20536 Patients in the Heart Protection Study

Título en castellano:
Las Concentraciones de Proteína C-Reactiva y los Beneficios Vasculares del Tratamiento con Estatinas: Análisis de 20 536 Pacientes del Heart Protection Study

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.85 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Medicina Interna  Bioquímica  Diabetología  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Medicina Familiar

Introducción
La proteína C-reactiva (PCR) es un indicador de inflamación sintetizado en el hígado. A su vez, la inflamación parece intervenir en la aparición de la enfermedad coronaria. Un metanálisis de estudios de observación señaló que los niveles altos de PCR se asocian con mayor riesgo de EC, accidente cerebrovascular (ACV) isquémico y mortalidad vascular y no vascular, aunque no se pudo establecer una causalidad en la asociación.
Algunos trabajos sobre estatinas sugirieron que sus beneficios vasculares serían más notables en presencia de inflamación. El estudio JUPITER (Justification for Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) incluyó 17 802 personas aparentemente sanas con niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) < 130 mg/dl (3.4 mmol/l) y de PCR > 2 mg/l, asignados a recibir 20 mg/d de rosuvastina o placebo. Al año, las tratadas con rosuvastatina habían disminuido sus niveles de LDLc en alrededor del 50%, y los de PCR en alrededor del 40%; a lo largo de 2 años de seguimiento se observó una reducción de 44% en el criterio de valoración combinado de infarto de miocardio, ACV, revascularización arterial, internaciones por angina inestable y mortalidad por causa cardiovascular. Dicha reducción fue mayor que la esperada en función de la disminución de los niveles de LDLc, lo que sugiere que los beneficios de las estatinas serían mayores en aquellas personas con concentraciones elevadas de PCR. Los análisis secundarios del JUPITER no hallaron diferencias en los efectos de la rosuvastatina relacionados con los niveles iniciales de PCR, aunque se incluyeron pocos casos debido a la baja cantidad de eventos registrados, y no se analizó lo sucedido en personas con niveles < 2 mg/l.
Hasta el momento, el Heart Protection Study (HPS) es el estudio más amplio acerca de estatinas en pacientes de alto riesgo, con una gran cantidad de eventos ocurridos durante el seguimiento. El estudio planteó la hipótesis de que los efectos de las estatinas varían de acuerdo con los niveles iniciales de PCR y LDLc.
Métodos
Entre 1994 y 1997 se reclutaron 20 536 hombres y mujeres de 40 a 80 años de edad en 69 centros de atención en el Reino Unido. Los criterios de inclusión comprendieron el diagnóstico previo de enfermedad coronaria, arteriopatía oclusiva no coronaria, diabetes tipo 1 o tipo 2 o, en los hombres de 65 años o más, el uso de medicación antihipertensiva.
Se recabaron los antecedentes médicos y se determinó la altura, el peso y la presión arterial, y se tomaron muestras de sangre (no en ayunas). A esto siguió una etapa de preinclusión, con 4 semanas con placebo seguidas de 4 a 6 semanas con 40 mg/d de simvastatina. Los que completaron los criterios de elegibilidad continuaron en el estudio, con 40 mg/d de simvastatina o placebo. El período de seguimiento fue de 5 años.
Se tomó una segunda muestra de sangre al final del seguimiento; en ambas se determinaron los niveles lipídicos y de PCR. Los participantes fueron evaluados regularmente, para registrar la ocurrencia de algún evento vascular como infarto de miocardio, ACV, procedimiento vascular u otro (incluso internaciones por cualquier motivo). También se evaluó la aparición de cáncer y se revisaron los certificados de defunción.
El criterio primario de valoración fue la presencia de eventos vasculares mayores, definidos como eventos coronarios mayores (muerte por causa coronaria e infarto fatal o no fatal), ACV (fatal o no fatal), o revascularización coronaria o no coronaria. En total, 20 469 pacientes completaron el seguimiento para morbilidad y mortalidad.
Los participantes fueron clasificados según los valores iniciales de PCR en seis grupos: < 1.25, 1.25 a 1.99, 2 a 2.99, 3 a 4.99, 5 a 7.99, y > 8 mg/l, con aproximadamente 3 000 personas en cada categoría. Los efectos de la simvastatina se analizaron con la prueba del orden logarítmico, en forma global y separadamente, en cada grupo. Se investigaron los efectos de la simvastatina sobre los eventos vasculares mayores en función de las concentraciones de LDLc y PCR.
Resultados
Los niveles iniciales de PCR eran sumamente asimétricos, con una media de 3.07 mg/l (rango intercuartilos 1.59 a 5.85). El grupo con niveles iniciales de PCR más altos tenía mayor proporción de mujeres, mayor frecuencia de enfermedad vascular periférica, de ingesta de diuréticos, y de ser fumadores. También presentaban un índice de masa corporal más elevado, concentraciones mayores de LDLc y de triglicéridos, y más bajas de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad; sin embargo, la correlación ajustada por edad y sexo entre LDLc y PCR fue débil.
El tratamiento con simvastatina resultó en reducciones de los niveles de LDLc, con una diferencia respecto de quienes recibieron placebo de 1 mmol/l. En los 2 727 con determinaciones iniciales y finales de LDLc y PCR, la diferencia fue de 0.85 mmol/l (± 0.03) en los niveles de LDLc, equivalente a una reducción proporcional promedio de 25%, y de 0.32 mg/l (± 0.04) en los de PCR, equivalente a una reducción proporcional promedio de 27% (p < 0.0001 para ambos). En total, las modificaciones en las concentraciones de LDLc fueron mayores que las observadas en las de PCR. Los cambios en los valores del LDLc no se relacionaron con los valores iniciales de PCR, y los detectados en los de PCR no se relacionaron con los iniciales de LDLc.
El tratamiento con simvastatina produjo un descenso proporcional significativo de 24% (intervalo de confianza [IC] 95%: 19-28) en la incidencia de un primer evento vascular mayor. No se detectaron tendencias significativas en la reducción proporcional del riesgo ante niveles crecientes de PCR; se identificaron descensos significativos en todos los grupos, incluso en los participantes con concentraciones de PCR < 1.25 mg/l (IC 99% 12-43; p < 0.0001). Es más, aquellos con concentraciones iniciales menores de 1 mg/l también lograron disminuciones sustanciales (27%) en el riesgo de eventos vasculares (p = 0.0022).
Los tratados con simvastatina presentaron una reducción en el riesgo de un primer evento coronario mayor de 27% (IC 95%: 21-33), de un primer ACV de 25% (IC 95%: 15-34), y de una primera revascularización de 24% (IC 95%: 17-30), sin una tendencia significativa en la reducción proporcional de estos eventos ni de la mortalidad por causa vascular ante concentraciones crecientes de PCR.
Para demostrar si los efectos de la simvastatina sobre los eventos vasculares diferían en función de los niveles de LDLc o PCR o ambos, los participantes se clasificaron en cuatro grupos definidos por las medianas de las concentraciones de LDLc (3.86 mmol/l) y PCR (1.6 mg/l). No se observó una heterogeneidad significativa en entre esos grupos. Especialmente la disminución proporcional del riesgo de eventos vasculares mayores en los pacientes con niveles bajos de LDLc y PCR fue estadísticamente similar a la señalada en aquellos con niveles elevados de ambos parámetros. Esto se observó incluso al reducir el valor de corte de LDLc a 2.8 mmol/l (el valor medio inicial en el estudio JUPITER).
Discusión
En este estudio con más de 20 000 pacientes con alto riesgo de eventos vasculares mayores, el tratamiento con simvastatina durante 5 años redujo ese riesgo aproximadamente en un 25%, pero sin indicios de que la reducción fuese proporcional a los niveles iniciales de PCR; de hecho, se detectaron disminuciones significativas en aquellos con concentraciones de PCR < 1.25 mg/l, o con niveles bajos de PCR y LDLc. Tampoco hubo diferencias en relación con los niveles iniciales de otros marcadores de inflamación, como la fosfolipasa A₂ asociada a lipoproteínas (una enzima proinflamatoria que se expresa en las placas de ateroma propensas a la ruptura) o albúmina (un reactante de fase aguda sintetizado en el hígado). Según los autores, los resultados no sustentan la hipótesis de que los efectos beneficiosos de las estatinas varían en función de las concentraciones iniciales de PCR.
La reducción proporcional del riesgo de presentar eventos vasculares mayores asociadas con las estatinas parece depender principalmente de las disminuciones logradas en los niveles de LDLc. Un metanálisis con 25 estudios aleatorizados, con más de 150 000 participantes, estimó que el 80%-90% de la heterogeneidad en sus resultados podía deberse a las diferentes reducciones de los niveles de LDLc. Recientemente ha surgido un interés especial en los posibles efectos pleiotrópicos de estos fármacos, relacionados con la estabilización de la placa.
Algunos análisis han señalado que los pacientes que alcanzan concentraciones bajas de PCR, independientemente de las de LDLc, presentan menos eventos coronarios; sin embargo, los métodos usados para las comparaciones de resultados es podrían implicar sesgos. De hecho, otro metanálisis con 23 estudios controlados con placebo, indicó que al menos el 90% de la reducción de los niveles de PCR puede explicarse por las disminuciones en los de LDLc. En el JUPITER, la reducción de eventos fue mayor que la esperada por la reducción lograda en las concentraciones de LDLc, se sugirió la participación efectos distintos de los hipolipemiantes, pero el estudio se terminó prematuramente, por lo que los beneficios observados pueden haberse sobrestimado.
Como ventajas del estudio presentado los autores señalan que incluyó una mayor cantidad de eventos que cualquier otro estudio aleatorizado sobre estatinas, lo que aumenta su poder de detección de diferencias del efecto del tamaño en distintos subgrupos. Por otro lado, pudo evaluar los efectos de la simvastatina en un amplio rango de concentraciones iniciales de LDLc y PCR. Los resultados son aplicables a una amplia población de personas, independientemente de la presencia de enfermedades vasculares previas.
El estudio analizó el comportamiento de la simvastatina, por lo que los resultados podrían no ser extrapolables a otras estatinas. Sin embargo, las diferencias con otros agentes podrían ser explicadas por diferencias en el grado de reducción de los niveles de LDLc. La disminución de 27% en los niveles de PCR vista con simvastatina en el HPS correlacionó con un descenso de 0.85 mmol/l en los de LDLc, mientras que la de 37% observada en el JUPITER con rosuvastatina se asoció con un descenso de 1.2 mmol/l en las de LDLc. En el estudio CORONA, el beneficio de la rosuvastatina se detectó sólo en los participantes con PCR > 2 mg/l, pero éste y el JUPITER fueron trabajos retrospectivos y con escasa cantidad de eventos, por lo que no puede descartarse que los hallazgos sean azarosos. Ni en el JUPITER ni el estudio A to Z las concentraciones iniciales de PCR modificaron la respuesta a distintas estatinas. Los autores concluyen que los resultados del HPS podrían ser generalizados a todas las estatinas; es decir que la reducción de los niveles de LDLc lograda con simvastatina disminuye el riesgo de eventos vasculares mayores independientemente de los efectos sobre las concentraciones de PCR.