COMPARACIÓN ENTRE DOS COMBINACIONES DE DOSIS FIJAS DE GLIMEPIRIDA Y METFORMINA

Seúl, Corea del Sur En las combinaciones de dosis fijas de glimepirida/metformina, la farmacocinética de glimepirida depende de la dosis (1 mg o 2 mg), en tanto que la de metformina no se modifica (500 mg).

Clinical Therapeutics 33(11):1809-1818

Autores:
Shin KH, Kim SE, Yu KS

Institución/es participante/s en la investigación:
Seoul National University College of Medicine

Título original:
Pharmacokinetic Comparison of a New Sustained Release Formulation of Glimepiride/Metformin 1/500 mg Combination Tablet and a Sustained-Release Formulation of Glimepiride/Metformin 2/500mg Combination Tablet in Healthy Korean Male Volunteers

Título en castellano:
Comparación Farmacocinética de una Nueva Combinación de Dosis Fijas de Liberación Prolongada de Glimepirida/Metformina 1/500 mg y la Combinación de Dosis Fijas de Glimepirida/Metformina 2/500 mg en Voluntarios Coreanos Sanos de Sexo Masculino

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.91 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Atención Primaria  Farmacología  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
La diabetes tipo 2 (DBT2) se caracteriza por distintos grados de resistencia a la insulina, trastornos en la secreción de la insulina y glucogénesis hepática excesiva. Existe una gran cantidad de fármacos disponibles para su tratamiento, y las terapias combinadas disminuyen la frecuencia de eventos adversos y favorecen la adhesión, además de permitir un mejor control glucémico. Las combinaciones más habituales se componen de una sulfonilurea con metformina o tiazolidindionas, o metformina con una tiazolidindiona. La combinación de glimepirida más metformina ha demostrado más eficacia que cada una por separado, y está aprobada por la Food and Drug Administration desde 1999. Glimepirida es una sulfonilurea que se indica en una dosis diaria de 1 mg a 8 mg, tiene buena tolerancia y logra un buen control de la glucemia a lo largo de las 24 horas. Interactúa con los canales de potasio dependientes de 5’adenosina-trifosfato, fundamentalmente con los presentes en las células beta del páncreas, lo que podría explicar su menor riesgo de eventos cardíacos respecto de otras sulfonilureas. Se utiliza con fármacos sensibilizadores de insulina como metformina o las tiazolidindionas. Metformina es el tratamiento de elección en la DBT2; es una biguanida que disminuye la producción hepática de glucosa y su captación a nivel adiposo y muscular. No se asocia con aumento de peso ni con hipoglucemia, y raramente con acidosis láctica (0.03 caso por 1 000 pacientes-años). Debe administrarse dos a tres veces por día debido a su vida media de 1.5 a 4.7 horas. El comprimido de liberación prolongada con la combinación de glimepirida y metformina en dosis de 2 mg/500 mg está compuesto por tres capas, de las que se libera la metformina en forma lenta, lo que reduce los eventos adversos gastrointestinales, mejora la absorción y aumenta su biodisponibilidad debido a que permanece por más tiempo en el tracto digestivo. Dada la complejidad de la enfermedad, surge la necesidad de combinaciones con distintas dosis. Los autores de este estudio compararon los perfiles farmacocinéticos de las dos combinaciones fijas disponibles de glimepirida y metformina, en dosis de 1/500 mg y 2/500 mg. Sujetos y métodos
Se seleccionaron voluntarios sanos de sexo masculino, coreanos, de 20 a 45 años, con un peso > 50 kg y < 90 kg, que se encontraran dentro del 20% de su peso ideal calculado. Fueron excluidos aquellos con enfermedades graves o resultados alterados en las pruebas bioquímicas, hematológicas o de orina. No se permitió el consumo de bebidas alcohólicas o con cafeína, el tabaquismo ni la realización de ejercicio intenso en los 3 días previos a la administración de los fármacos del estudio y hasta el final del ensayo. Los participantes fueron internados 12 horas antes de recibir los fármacos y hasta 30 horas después y se mantuvieron en ayunas durante 4 horas más después de la ingesta. El estudio tuvo un diseño abierto y cruzado, con 2 secuencias y 2 períodos, y se llevó a cabo entre el 24 de octubre y el 12 de noviembre de 2008. Durante el primer período, un grupo recibió una dosis única de glimepirida/metformina en dosis de 1/500 mg (grupo de prueba) y el otro fue tratado con una dosis única de glimepirida/metformina 2/500 mg (grupo de referencia) en el día 1. Luego de una semana de reposo farmacológico, en el día 8 se administró el mismo tratamiento en forma cruzada. Se tomaron muestras de sangre venosa antes de la dosis y 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 24 y 30 horas después. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de glimepirida y metformina y los análisis farmacocinéticos, la concentración máxima (C_máx), el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (T_máx), la tasa de eliminación terminal constante, la vida media (t_1/2) y el área bajo la curva (ABC_0-último). La tolerabilidad se evaluó mediante el registro de los eventos adversos, la determinación de signos vitales, el examen físico, el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y las pruebas de laboratorio. Los signos vitales se determinaron al momento de la selección, antes de la dosis administrada y 2, 4 y 30 horas después, en los días 1 y 8 y en la visita posterior al estudio. El examen físico se hizo al momento de la selección, antes de la administración de la dosis y 24 horas después, en los días 1 y 8 y en la visita posterior. El ECG se efectuó al momento de la selección, antes de la administración de la dosis, 2 horas después y en la visita posterior. Las pruebas de laboratorio (hematología, química de sangre y análisis de orina) se realizaron al momento de la selección, antes de la administración de la dosis y 30 horas después en los días 1 y 8 y en la visita posterior. Luego se compararon los perfiles farmacocinéticos de ambos fármacos. Resultados
Se seleccionaron 33 personas con una media de edad de 27.9 ± 4.95 años (intervalo 21-41), una altura promedio de 174.3 ± 5.29 cm (intervalo 165-185) y con peso promedio de 68.7 ± 7.80 kg (intervalo 55.6-87.5). Un participante retiró su consentimiento antes de recibir el fármaco y otros 2 abandonaron el estudio después de completar el primer período. Los perfiles de seguridad se evaluaron en los 32 participantes que recibieron la combinación de fármacos y las características farmacocinéticas se evaluaron en los 30 que completaron el estudio.
Glimepirida
La relación concentración-tiempo de glimepirida resultó aproximadamente dosis-lineal. Los niveles plasmáticos de glimepirida alcanzaron su pico en una mediana de 2.5 horas, con intervalos de una hora y media a 4 horas en el grupo de prueba (glimepirida/metformina 1/500 mg) y de una a 4 horas en el de referencia (glimepirida/metformina 2/500 mg) y, luego, las concentraciones disminuyeron con curvas similares de eliminación. Los promedios de C_máx y ABC de la primera combinación fueron de 96.2 ± 29.9 ng/ml y de 446.9 ± 162.5 ng · h/ml, respectivamente, en tanto que las cifras correspondientes de la segunda fueron de 192.6 ± 54.1 ng/ml y 885.3 ng · h/ml. Los cocientes geométricos medios de las C_máx y las ABC entre el grupo de prueba y el de referencia fueron de 0.98 (intervalo de confianza del 90% [IC]: 0.90-1.07) y de 1.06 (IC: 0.98-1.14), respectivamente. Estas diferencias no resultaron significativas. Metformina
Las concentraciones plasmáticas máximas de metformina se alcanzaron en una mediana de 3.5 horas (intervalo 2 a 5 horas) en el caso del grupo de prueba y en una de 3 horas (intervalo 1.5 a 2 horas) en el de referencia, para disminuir luego siguiendo curvas semejantes de eliminación. Los promedios de la C_máx y el ABC en el primer caso fueron de 683.9 ± 213.9 ng/ml y de 3 920 ± 1 172 ng · h/ml, respectivamente. En el caso del grupo de referencia, esas cifras fueron de 631.7 ± 186.7 ng/ml y 3 753.4 ± 1 194.6 ng · h/ml. No se detectaron diferencias farmacocinéticas referidas a metformina entre ambas formulaciones. Los cocientes geométricos medios de las C_máx y las ABC entre el grupo de prueba y el de referencia fueron de 1.06 (IC: 0.98-1.15) y de 1.04 (IC: 0.97-1.12), en igual orden.
Tolerabilidad
Se detectó un evento adverso o más en 6 de los 32 participantes y se registraron 9 eventos adversos en total; de éstos, 3 correspondieron a deposiciones líquidas y 1, a dolor abdominal y cefaleas, que se consideraron posiblemente relacionados con los fármacos en estudio. Otros eventos adversos aparecidos fueron tos, dolor en el sitio del catéter (para la extracción de muestras de sangre), oliguria transitoria y rinorrea (un caso de cada uno de los grupos), que no se consideraron relacionados con las drogas. Todos los eventos adversos fueron leves. No se detectaron hipoglucemias ni alteraciones en los demás parámetros analizados. Discusión
Glimepirida y metformina se utilizan para el tratamiento de la DBT2; la primera estimula la secreción insulínica mediada por la glucosa, en tanto que la segunda inhibe la producción hepática de glucosa. Dado que estos mecanismos de acción pueden complementarse, se aprobó un preparado combinado con dosis fijas de ambos fármacos. Metformina es una droga hidrofílica, cuya biodisponibilidad de una dosis única de 500 mg es de 50% a 60%; su t_1/2 es relativamente corta, de 1.5 a 4.7 horas, y se administra en 2 a 3 dosis diarias. Se asocia con eventos adversos gastrointestinales que, se estima, están relacionados con el proceso de absorción del fármaco, por lo que una dosificación menos frecuente podría reducirlos. Algunos estudios in vitro referidos a una combinación con dosis fijas de metformina y glipizida, con liberación prolongada de la primera, logró concentraciones estables de 10 a 16 horas, lo que permitiría usar una dosis diaria. A partir de esto, en Corea se elaboró una combinación fija con 500 mg de metformina y 2 mg de glimepirida.
Debido a que la dosis inicial recomendada de glimepirida es de 1 a 2 mg/día, recientemente se elaboró una combinación con 1 mg de glimepirida y 500 mg de metformina, que se comparó con la combinación previa en términos farmacocinéticos. Los resultados indicaron que los perfiles farmacocinéticos de glimepirida son proporcionales a las dosis y que los de metformina son similares con ambas combinaciones. Los cocientes geométricos medios de la C_máx y el ABC de ambas drogas no mostraron diferencias significativas entre ambas combinaciones, como tampoco los T_máx ni la t_1/2 de eliminación. No se detectaron episodios de hipoglucemia y todos los eventos adversos informados fueron leves, transitorios y sin secuelas. Las posibles desventajas relacionadas con las combinaciones de dosis fijas son que si el paciente olvida una toma, la pérdida del efecto terapéutico es más pronunciada y que impiden las modificaciones individuales de cada agente activo; sin embargo, en el caso de la combinación de glimepirida y metformina, ésta demostró anteriormente ser más eficaz respecto de la monoterapia.
Aún se necesitan más estudios para evaluar la utilidad en términos de eficacia y seguridad de las combinaciones de 1 mg y 2 mg de glimepirida y de 500 mg de metformina en el tratamiento de los pacientes con DBT2, en los que también se contemplen los valores de hemoglobina glucosilada, y en relación con los objetivos terapéuticos estrictos recomendados en la actualidad. Este estudio incluyó voluntarios sanos de sexo masculino; por lo tanto, los resultados no pueden generalizarse a los pacientes característicos con DBT2, entre ellos, aquellos de 65 años o más. Sin embargo, un trabajo previo no halló diferencias en las ABC de glimepirida y metformina una vez efectuados los ajustes por peso, por lo que los resultados podrían extrapolarse a una población femenina. Los autores señalan que también debe considerarse la posibilidad de variaciones individuales en los parámetros clínicos y la respuesta terapéutica al momento de indicar el uso de estas combinaciones de dosis fijas. Conclusiones
En el grupo analizado de voluntarios sanos de sexo masculino, coreanos, la farmacocinética de glimepirida resultó proporcional a la dosis en las combinaciones fijas de 1 mg o 2 mg con 500 mg de metformina, mientras que la farmacocinética de metformina fue semejante en ambas combinaciones, al igual que los perfiles de seguridad.