LA METFORMINA REDUCIRÍA EL RIESGO DE CÁNCER DE OVARIO

Basel, Suiza Los resultados de este amplio estudio de casos y controles sugieren que el tratamiento con metformina, no así con sulfonilureas o insulina, podría disminuir el riesgo de cáncer de ovario; por el contrario, la terapia prolongada con insulina se asoció con mayor riesgo de cáncer.

Gynecologic Oncology 123(2):200-204

Autores:
Bodmer M, Becker C, Meier CR

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Basel

Título original:
Use of Metformin and the Risk of Ovarian Cancer: A Case-Control Analysis

Título en castellano:
Utilización de Metformina y Riesgo de Cáncer de Ovario: Análisis de Casos y Controles

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.82 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Oncología  Anatomía Patológica  Atención Primaria  Cardiología  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Neurología  Obstetricia y Ginecología

Introducción
La edad avanzada, el antecedente familiar y la predisposición genética son factores importantes de riesgo de cáncer de ovario (CO), una de las principales causas de muerte por cáncer en las mujeres. Según los resultados de un estudio, el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), la endometriosis, la dieta rica en grasas y la terapia prolongada con estrógenos también aumentarían el riesgo de CO. Por el contrario, la utilización de anticonceptivos orales, el mayor número de hijos, la menarca tardía, la menopausia precoz y la histerectomía parecen ejercer un efecto protector. Aunque por el momento no se conoce el papel de la diabetes, un amplio estudio de población realizado en Suecia sugirió que las pacientes con diabetes tipo 2 no tienen mayor riesgo de presentar CO, en comparación con las mujeres no diabéticas.
Algunos trabajos recientes han sugerido que el tratamiento con metformina podría evitar la aparición de CO y que reduciría la mortalidad asociada con el tumor, en comparación con la insulina o las sulfonilureas; asimismo, la metformina podría mejorar la evolución de las mujeres con cáncer de mama tratadas con quimioterapia adyuvante.
La insulina es un factor de crecimiento que ejerce propiedades mitogénicas mediante los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina y los receptores para la insulina. Por su parte, la metformina disminuye la resistencia a la insulina y los niveles circulantes de la hormona; además, este fármaco parece actuar como inhibidor del crecimiento, en parte mediante la mayor expresión de la proteinquinasa activada por la adenosina monofosfato.
En un estudio experimental en 2 líneas celulares diferentes de CO, las concentraciones altas de metformina inhibieron la proliferación, el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales; otros trabajos mostraron resultados similares. Sin embargo, hasta el momento ninguna investigación evaluó la asociación entre el tratamiento con metformina y el riesgo de CO, objetivo del presente estudio de casos y controles.
Pacientes y métodos
La información se obtuvo a partir de la General Practice Research Database (GPRD) del Reino Unido, que se inició en 1987 y que incluye aproximadamente 5 millones de habitantes. Los pacientes reclutados en los diversos centros fueron representativos de la población general en términos de la edad, el sexo y la distribución geográfica. Los médicos generalistas fueron especialmente entrenados para recoger los datos demográficos y clínicos. Las prescripciones de fármacos, señalan los expertos, se realizaron en forma computarizada, de manera que toda la información quedó registrada en la historia clínica. Además, la GPRD aportó datos sobre el estilo de vida, el índice de masa corporal (IMC), el tabaquismo y el consumo de alcohol.
Se identificaron los casos de CO en mujeres de menos de 90 años, entre 1995 y 2009 (fecha índice [FI]). Sin embargo, sólo se consideraron los casos en los cuales se indicó quimioterapia o radioterapia; el propósito fue minimizar la posibilidad de diagnósticos incorrectos. Se buscaron hasta 6 controles sin indicios de CO, similares a los casos en la edad, el sexo y el número de años desde el registro inicial en la GPRD. En particular, los controles no debían presentar antecedentes de ooforectomía unilateral o bilateral, biopsia ovárica o cistectomía.
A partir de la base de datos se obtuvo información sobre la presencia y la duración de la diabetes y de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c) previos a la FI. También se evaluó la utilización de insulina y de hipoglucemiantes orales: metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa o reguladores prandiales de la glucemia, antes de la FI. Según el número de prescripciones previas a la FI se establecieron tres categorías: terapia breve (una a 9 prescripciones), intermedia (10 a 29 prescripciones) y prolongada (30 prescripciones o más). En los modelos finales no se incluyó el uso de tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa ni reguladores prandiales de la glucemia por el escaso número de mujeres tratadas con estos fármacos.
Tanto en los casos como en los controles se tuvo en cuenta la presencia de otros posibles factores de riesgo, como el SOP, la endometriosis, el antecedente de histerectomía, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico y dislipidemia. También se consideró la utilización de terapia de reemplazo hormonal, anticonceptivos orales, beta bloqueantes, estatinas y fármacos antihipertensivos antes de la FI.
Los casos y los controles se clasificaron según el hábito de fumar y el IMC (< 25 kg/m², 25 a 29.9 kg/m² y > 30 kg/m²). Mediante modelos de regresión logística condicional se calcularon los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95%. En los modelos finales, el tabaquismo, el IMC, la utilización de estrógenos o de anticonceptivos orales y el antecedente de SOP, endometriosis o histerectomía se consideraron factores de confusión.
Resultados
Se identificaron 1 611 mujeres con CO tratadas con quimioterapia o radioterapia o que asistieron a centros de oncología; se incluyeron 9 170 controles. La edad promedio de los casos y de los controles fue de 61.2 años. La probabilidad de CO no estuvo influida por el mayor IMC, el tabaquismo, la presencia de diabetes y la duración de la enfermedad o los niveles de la HbA_1c. Los trastornos cardiovasculares tampoco influyeron en el riesgo de CO. Por el contrario, la endometriosis (OR: 1.55) y el SOP (OR: 1.63) se asociaron con aumento de la probabilidad del tumor. La histerectomía efectuada 3 años o más antes de la FI no modificó el riesgo (OR: 1.0). El uso prolongado de anticonceptivos orales redujo el riesgo (OR: 0.84), mientras que la terapia de reemplazo hormonal lo incrementó (OR: 1.25).
En comparación con las mujeres que no recibieron metformina, los OR para una a 9 prescripciones del fármaco, para 10 a 29 y para 30 prescripciones o más fueron de 0.97, 0.61 y 0.61, respectivamente, luego de considerar la edad, el sexo, el año calendario y el número de años en la GPRD antes de la FI, el antecedente de SOP, de endometriosis y de histerectomía, el IMC, el tabaquismo, la utilización de insulina, sulfonilureas, estrógenos y de anticonceptivos orales. Cuando se consideró en forma conjunta la exposición intermedia y prolongada a la metformina, las 10 prescripciones o más del fármaco se asociaron con un OR de 0.61 (Tabla 1). Si bien la utilización de sulfonilureas no se asoció con el riesgo de CO, el uso prolongado de insulina aumentó la probabilidad del tumor (OR: 2.29). Cuando el análisis se limitó a las mujeres con diabetes (85 casos y 480 controles), los resultados fueron esencialmente los mismos, aunque los efectos protectores de la metformina tendieron a ser más fuertes. En este grupo, la utilización prolongada de metformina se asoció con un OR de 0.38; al considerar en conjunto los subgrupos con exposición intermedia y prolongada, las 10 prescripciones o más de metformina se asociaron con una disminución significativa del riesgo de CO (OR: 0.38).
Discusión
En el presente estudio, la presencia de diabetes, la duración de la enfermedad y los niveles de la HbA_1c no se asociaron con el riesgo de CO, tal como se constató en un amplio estudio de observación realizado en Suecia. Asimismo, en concordancia con los resultados de una revisión sistemática reciente, el tabaquismo no modificó el riesgo de CO. En cambio, el SOP y la endometriosis aumentaron la probabilidad del tumor, mientras que el antecedente de histerectomía y la utilización de anticonceptivos orales se asociaron con la reducción del riesgo. Por su parte, la terapia de reemplazo hormonal aumentó el riesgo de CO.
Por primera vez, la presente investigación demostró que el tratamiento con metformina reduce la probabilidad de CO; además, el riesgo fue más bajo en las participantes tratadas durante más tiempo con el hipoglucemiante. En diversos estudios de observación y en un metanálisis reciente, la terapia con metformina redujo la incidencia de cáncer en general y de cáncer de mama, de páncreas y colorrectal en particular. Por su parte, diversos estudios experimentales han sugerido que la metformina ejercería efectos antitumorales sobre las células ováricas.
Según los autores, el CO es infrecuente, representa sólo un 3% de los tumores en las mujeres. Por este motivo, a pesar de que la base de datos utilizada incluye un número significativo de pacientes, la escasa cantidad de casos explicaría la falta de diferencias sustanciales en algunos de los modelos. Aun así, añaden, las observaciones sugieren fuertemente que el tratamiento con metformina disminuye el riesgo de CO.
Otra limitación del estudio tiene que ver con la falta de información sobre otros factores de riesgo posiblemente asociados con el CO: el número de hijos, la dieta, la edad al momento de la menarca y de la menopausia, la infertilidad, la predisposición genética y los antecedentes familiares. Si bien no se pudo analizar la influencia del tratamiento con metformina en diferentes grupos étnicos, los resultados son representativos de la población caucásica, ya que el 92% de los residentes del Reino Unido es de raza blanca.
En conclusión, los hallazgos del presente estudio de casos y controles sugieren que la utilización prolongada de metformina podría reducir el riesgo de CO, a pesar de que los resultados no fueron estadísticamente significativos. Los estudios futuros, con mayor número de pacientes, así como también las investigaciones prospectivas, ayudarán a establecer conclusiones firmes al respecto, señalan por último los autores.

Tabla 1. Riesgo de cáncer de ovario en pacientes tratadas con hipoglucemiantes orales
Fármacos y número de prescripciones Casos (%) Controles (%) OR ajustado
(IC)^a Metformina
Sin antecedente de tratamiento
Una a 9 prescripciones
Diez a 29 prescripciones
Treinta prescripciones o más
Sulfonilureas
Sin antecedente de tratamiento
Una a 9 prescripciones
Diez a 29 prescripciones
Treinta prescripciones o más
Insulina
Sin antecedente de tratamiento
Una a 9 prescripciones
Diez a 39 prescripciones
Cuarenta prescripciones o más
^a Odds ratio (OR); intervalo de confianza del 95% (IC). Ajustado para cada factor, índice de masa corporal, tabaquismo; antecedente de uso de estrógenos o de anticonceptivos orales; historia de histerectomía más de 3 años antes de la fecha índice, endometriosis y síndrome de ovarios poliquísticos o ambos.