LAS DIFERENCIAS EN LA SELECTIVIDAD TISULAR DE LOS DISTINTOS SECRETAGOGOS DE INSULINA EXPLICARÍAN LAS DISTINTAS INCIDENCIAS DE EVENTOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES

Edmonton, Canadá Los secretatogos de insulina presentan distintas selectividades tisulares; aquellos con mayor selectividad por el tejido pancreático se asociarían con menor riesgo de eventos cardíacos.

Diabetes, Obesity and Metabolism 14(2):130-138

Autores:
Abdelmoneim AS, Hasenbank SE, Simpson SH

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Alberta

Título original:
Variations in Tissue Selectivity Amongst Insulin Secretagogues: A Systematic Review

Título en castellano:
Variaciones en la Selectividad Tisular entre los Secretagogos de Insulina: Una Revisión Sistemática

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.63 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Bioquímica  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología

Introducción
Las sulfonilureas (SU) son hipoglucemiantes orales que se utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DBT2) y suelen ser la alternativa más frecuente en los casos de fracaso con metformina o contraindicaciones para su uso. Las SU, junto con las glinidas, se denominan secretagogos de insulina, ya que promueven la secreción de esta hormona por parte de las células beta del páncreas. Las SU se unen a receptores específicos (SUR) e inhiben los canales de potasio sensibles al ATP (KATP). Esta inhibición resulta en una despolarización de membrana y un ingreso de calcio mediante canales dependientes del voltaje; el incremento consiguiente de calcio intracelular deriva en la exocitosis de los gránulos que contienen la insulina.
Los KATP también se encuentran en otras células, como las cardíacas, las de músculo liso vascular, las de músculo esquelético y en las neuronas. En los miocitos cardíacos, su apertura provoca un acortamiento del potencial de acción y una disminución del gasto cardíaco, mientras que en las células de músculo liso vascular promueven la relajación muscular y la vasodilatación. Ambas acciones contribuirían al denominado precondicionamiento isquémico, un mecanismo endógeno de protección contra episodios breves de isquemia y reperfusión (por ejemplo, episodios de angina), que permite una mayor resiliencia del tejido cardíaco durante una injuria isquémica que resulta en un infarto de miocardio. Si bien los secretagogos de insulina son eficaces en relación con sus efectos sobre las células beta, su unión a canales KATP con distintas conformaciones moleculares en los miocitos cardíacos o en las células de músculo liso vascular podría explicar la aparición de eventos adversos cardiovasculares (CV). La inhibición de los canales KATP mediada por los secretagogos de insulina podría reducir la vasodilatación, impedir el precondicionamiento y promover daño isquémico; de hecho, diversos estudios de observación señalaron que el uso de estos agentes se asocia con un aumento del riesgo de eventos CV en pacientes con DBT2.
Los canales KATP son heterooctámeros de cuatro subunidades formadoras de poros (Kir6.1 o Kir6.2, codificadas por los genes KCNJ8 y KCNJ11, respectivamente) y cuatro subunidades SUR (receptores de SU). Existen dos isoformas de SUR: SUR1 y SUR2, codificadas por los genes ABCC8 y ABCC9, respectivamente. Cortes y empalmes (splicing) alternativos del gen ABCC9 producen dos variantes del SUR2, SUR2A y SUR2B, que difieren solo en el extremo C-terminal de la proteína. Distintos tejidos expresan distintas isoformas y variantes de la subunidad SUR, que estarían implicadas en las diferentes propiedades farmacológicas de los canales KATP. Las subunidades dominantes expresadas en los distintos tipos de células endocrinas, como las células beta del páncreas, son la Kir6.2 y SUR1, mientras que en la membrana sarcolémica de las células musculares cardíacas y esqueléticas son las Kir6.2 y SUR2A, y en las de músculo liso vascular son las Kir6.1 y SUR2B.
Las SU y las glinidas pueden clasificarse según su sitio de unión a los canales KATP en sitio A, sitio B o AB. El sitio A se encuentra dentro de los bucles citosólicos que unen los segmentos transmembrana 14-16 de la subunidad SUR. El sitio B se encuentra en la unión entre los segmentos transmembrana 5-6 de la subunidad SUR y el extremo N-terminal de la subunidad Kir6.2.
En general, los secretagogos de insulina tienen mayor afinidad por la subunidad SUR1 pancreática respecto de la SUR2A y SUR2B cardíacas. Esta diferencia en las afinidades puede ser muy notoria con algunos fármacos (por ejemplo, 16 000 veces en el caso de gliclazida), pero no tanto con otros (por ejemplo, glimepirida); estas diferencias pueden potenciarse si las concentraciones en el estado estacionario (C_SS) logradas con las dosis terapéuticas caen entre las afinidades de unión a SUR1 y SUR2A/SUR2B. Los secretagogos de insulina con estas características se unirían de manera selectiva a los receptores pancreáticos al administrarse en dosis terapéuticas y tendrían un menor riesgo de eventos CV, lo cual tiene importantes consecuencias clínicas.
Material y métodos
Los autores efectuaron una búsqueda bibliográfica en Pubmed, EMBASE y la Web of Science hasta el 13 de junio de 2011. Los términos de la búsqueda incluyeron: SU, afinidad de unión, canales KATP, SUR1, SUR2A y SUR2B. También, se tuvieron en cuenta las referencias de artículos de revisión acerca de la actividad de los secretagogos de insulina sobre la actividad de los canales KATP.
Se excluyeron las citas que no mencionaban datos de estudios originales o que no se referían a secretagogos de insulina. Los criterios de inclusión de los artículos encontrados fueron que se tratase de un estudio experimental original; que utilizara células nativas o proteínas no alteradas de SUR y canales KATP; que tuviesen descripciones de las líneas celulares usadas, las isoformas de SUR y la técnica electrofisiológica; que el entorno experimental se asemejase a los parámetros fisiológicos normales, y que informasen el valor de la mitad de la máxima concentración inhibitoria (IC₅₀) de la actividad eléctrica del canal KATP.
Resultados
Se identificaron 2 087 citas de las cuales 100 se consideraron potencialmente relevantes, y de éstas 27 cumplieron con los criterios de inclusión.
En todos los estudios incluidos se calculó la IC₅₀ mediante métodos similares. Las curvas de dosis-respuesta se crearon a partir de la determinación de los potenciales transmembrana de las corrientes de los canales KATP con cinco a siete concentraciones distintas del fármaco. La cantidad de corriente detectada con cada concentración se expresó como una fracción de la conductancia medida en una solución de control sin fármaco. El valor de IC₅₀ deriva de una fórmula estándar y refleja la concentración del fármaco que inhibiría el 50% de la corriente del canal KATP, determinada en la solución libre de fármaco.
Los estudios analizados utilizaron una variedad de líneas celulares como fuentes de SUR y canales KATP para obtener las IC₅₀.
Si bien hubo diferencias en los diseños, también hubo observaciones concordantes. Todos los secretagogos de insulina mostraron mayor afinidad por SUR1 en relación con SUR2A/SUR2B, ya que se requerían concentraciones más bajas para lograr la IC₅₀. Al combinar las IC₅₀ y las C_SS para los 8 secretagogos de insulina contemplados, se identificaron 3 patrones distintos. El primero incluyó los secretagogos que parecen unirse selectivamente al tejido pancreático (SUR1) con las dosis terapéuticas habituales. Glipizida, glilclazida, metiglinida y nateglinida mostraron una separación bien definida entre los valores de IC₅₀ para SUR1 y SUR2A/SUR2B. Las diferencias entre las afinidades tisulares fueron, incluso, más claras cuando se vio que los valores de C_SS para estos fármacos se encontraban dentro de los intervalos de IC₅₀ para SUR1 y SUR2A/SUR2B. El segundo patrón observado incluyó a los secretagogos de insulina con selectividad parcial para los receptores pancreáticos con las dosis terapéuticas habituales. Si bien hubo una clara separación entre los valores de IC₅₀ señalados para SUR1 y para SUR2A/SUR2B, las C_SS para tolbutamida se ubicaban cercanas a los valores informados para SUR2A. En cambio, con repaglinida los valores informados de IC₅₀ para SUR1 se superponían con los informados para SUR2A/SUR2B, mientras que las C_SS oscilaban entre ambos. El tercer patrón incluyó a los secretagogos de insulina que no parecían tener una selectividad tisular particular con las dosis terapéuticas habituales. Si bien los valores informados de IC₅₀ para SUR1 se superponían con los informados para SUR2A/SUR2B, las C_SS para glimepirida y gliburida (glibenclamida) estaban por encima de ellos.
Discusión
En esta revisión, se observó que los secretagogos de insulina tienen intervalos de afinidad por los canales KATP con distintas isoformas de SUR, lo que resulta en distintas capacidades de inhibición de dichos canales. Cuando se consideran también las C_SS obtenidas con dosis terapéuticas, los intervalos de afinidades se potencian. Algunos secretagogos de insulina parecen unirse selectivamente a los receptores pancreáticos. Las C_SS de gliclazida, glipizida, metiglinida y nateglinida superan los niveles requeridos para inhibir los canales KATP del páncreas, pero no alcanzan los necesarios para inhibir los KATP localizados en los miocitos o en las células de músculo liso vascular, mientras que la gliburida y la glimepirida parecen ser no selectivos, ya que sus C_SS superan los niveles necesarios para la inhibición de los canales KATP en tejidos pancreático, cardíaco y vascular. La tolbutamida y la repaglinida tendrían una selectividad parcial para los receptores pancreáticos porque sus C_SS están alrededor de los valores informados de IC₅₀ para las tres isoformas de los receptores en cuestión.
La estructura molecular de los canales KATP específicos de cada tejido es la posible causa de las distintas selectividades tisulares señaladas para los diversos secretagogos de insulina. Por ejemplo, los canales KATP de las células beta del páncreas están compuestos con subunidades Kir6.2 y SUR1, mientras que en los de los miocitos lo están por Kir6.2 y SUR2A, y en las células vasculares por Kir6.1 y SUR2B. Los secretagogos de insulina pueden clasificarse según sus sitios específicos de unión (A, B o AB) en los SUR y las subunidades Kir6.x. Todas las isoformas de KATP contienen Kir6.1 o Kir6.2; los fármacos que se unen a los sitios B de estas subunidades probablemente presentarán menor especificidad tisular. Por el contrario, los que se unen exclusivamente a los sitios A de los SUR mostrarán mayor especificidad. De hecho, los fármacos que se unen a los sitios A, como gliclazida y nateglinida, muestran mayor selectividad por la isoforma asociada con SUR1 que aquellos que se unen a sitios AB, como gliburida y glimepirida, o a los sitios A, como repaglinida.
Las diferencias en las propiedades inhibitorias de los canales KATP de cada tejido tendrían importantes repercusiones clínicas. Usados en las dosis habituales, un secretagogo de insulina no selectivo inhibiría los KATP cardíacos y alteraría los efectos cardioprotectores de la apertura de dichos canales, lo cual impediría el precondicionamiento isquémico y, tal vez, incrementaría el riesgo de efectos adversos CV en relación con los secretagogos más selectivos. De hecho, resulta llamativo que la gliburida, un secretagogo no selectivo, se use en animales con el objetivo de interferir en el precondicionamiento isquémico, mientras que la gliclazida, un secretagogo selectivo para el páncreas, no parece afectar ese mecanismo. Si bien aún no se comprende cabalmente el papel del precondicionamiento durante un infarto de miocardio en los seres humanos, las observaciones mencionadas y otras sugieren que la elección del secretagogo de insulina afectaría los resultados de esos eventos en los pacientes con DBT2.
Las primeras preocupaciones en relación con la seguridad CV de los secretagogos de insulina surgieron del University Group Diabetes Project, cuando sus investigadores señalaron tasas más altas de eventos CV asociadas con tolbutamida que con placebo. A raíz de esto, diversos grupos analizaron la posible asociación entre los secretagogos de insulina y los eventos adversos CV, con resultados controvertidos. La mayoría de los estudios agruparon los fármacos por clase o subgrupos; en este último caso, los secretagogos se clasificaron por generación o como nuevos y antiguos, y no por su selectividad por los sitios de unión A, B o AB. El riesgo CV se analizó en comparación con el observado con metformina o placebo, lo que dificulta la comparación directa de los efectos CV de los diversos secretagogos entre sí. Los demás trabajos compararon el riesgo de eventos CV asociado con los distintos secretagogos o entre los selectivos y no selectivos del tejido pancreático. Se informó que la gliburida se vinculó con mayor riesgo de mortalidad CV y por todas las causas respecto de la gliclazida. Sin embargo, la mayoría de las asociaciones resultaron estadísticamente no significativas, tal vez porque las muestras eran pequeñas o se detectaron pocos eventos. Se necesitan más estudios para corroborar las asociaciones mencionadas.
Los resultados de la revisión sistemática presentada deben tomarse con precaución porque ésta se basa en diversas suposiciones. En primer lugar, las C_SS se calcularon en plasma más que en los tejidos específicos, lo cual no puede hacerse en seres humanos. Se asumió que las C_SS plasmáticas podrían ser un reflejo adecuado de las concentraciones en el sitio de acción. La solidez de esta suposición está respaldada por el hecho de que ninguno de los fármacos contemplados posee un volumen de distribución especialmente elevado al administrarse por vía oral; de hecho, todos los volúmenes de distribución son menores que el agua corporal total, lo que hace más plausible que las C_SS representen las concentraciones tisulares. Cualquier error surgido de este supuesto en todo caso sobreestimaría estas últimas. Por ejemplo, etodolac, un antiinflamatorio no esteroide ácido, con alto grado de unión a proteínas plasmáticas y bajo volumen de distribución, como las SU, en animales muestra concentraciones tisulares generalmente más bajas que las plasmáticas.
En segundo lugar, muchos de los experimentos analizaron tejidos de animales y los canales KATP expresados en líneas celulares más que en tejidos de seres humanos. Si bien estos modelos son aceptados para evaluar las actividades farmacológicas, podría haber factores no controlados que afectasen las IC₅₀ encontradas en seres humanos. Por ejemplo, en determinados animales, la glimepirida parece no afectar el precondicionamiento isquémico.
En tercer lugar, los datos analizados de los diversos secretagogos de insulina se recabaron en distintas condiciones de experimentación, con diferencias metodológicas. Si bien estas diferencias explicarían algunas de las variaciones en las IC₅₀ observadas para la misma isoforma de SUR y el mismo secretagogo, los autores creen que los datos son pasibles de comparación.
Por último, otros factores como el efecto de las distintas SU sobre la aterosclerosis podrían contribuir a las variaciones en los efectos clínicos de los secretagogos más allá de las isoformas de los SUR.

Conclusión
Los secretagogos de insulina parecen tener distintos grados de selectividad tisular cuando se administran en las dosis habituales. Si bien esas diferencias pueden deberse a las relaciones entre las estructuras y la actividad y las designaciones de los sitios de unión de los fármacos, la clasificación propuesta por los autores de este trabajo debería contemplarse con precaución, ya que se basa en que las C_SS plasmáticas son un reflejo fidedigno de la concentración del fármaco en el sitio de acción. De ser así, las diferencias en la selectividad tisular podrían traducirse en distintos grados de riesgo CV. Los próximos estudios referidos a la asociación entre los secretagogos de insulina y los eventos CV deberían considerar estas características.
Figura 2. Diagrama de flujo de citas
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Artículos incluidos en la revisión sistemática (27)