RESULTADOS DE UN ESTUDIO DE OBSERVACIÓN ACERCA DE LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE VILDAGLIPTIN EN COMBINACIÓN CON METFORMINA

Leipzig, Alemania La combinación de vildaglipitin y metformina resulta segura y eficaz en el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2.

World Journal of Diabetes 3(9):161-169

Autores:
Blüher Matthias, Kurz I, Kurz I, Dworak M

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Leipzig

Título original:
Efficacy and Safety of Vildagliptin in Clinical Practice—Results of the PROVIL Study

Título en castellano:
Eficacia y Seguridad de Vildagliptin en la Práctica Diaria. Resultados del Estudio PROVIL

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.08 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Atención Primaria  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Interna

Introducción
La diabetes tipo 2 (DBT2) es una de las enfermedades no transmisibles más frecuentes en el mundo, así como uno de los principales problemas de salud del siglo XXI. Se estima que la prevalencia de DBT2 en los adultos (20 a 79 años) será de 7.7% (equivalente a 439 000 000 de personas) hacia 2030. Por ende, además de las medidas de prevención, se necesitan tratamientos eficaces y seguros.
La American Diabetes Association recomienda el uso de metformina y, en general, con el paso del tiempo suele requerirse el agregado de otro agente. Los hipoglucemiantes orales (HGO) que pueden combinarse con metformina, o usarse solos, incluyen los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), que mejoran la sensibilidad de las células alfa y beta del páncreas al aumentar las concentraciones del péptido 1 similar al glucagón.
Vildagliptin en un inhibidor de la DPP-4 que demostró mejorar el control glucémico sin aumentos ponderales ni hipoglucemias, tanto en combinación con metformina como solo. En comparación con cada agente por separado, la combinación de vildagliptin y metformina es más eficaz, con un perfil de tolerabilidad similar y con bajo riesgo de hipoglucemia. La eficacia y la seguridad de vildagliptin se analizó en estudios clínicos que no necesariamente representan la práctica real, en tanto que los estudios de observación se consideran un complemento de los aleatorizados y controlados para salvar esta posible desventaja de los últimos. Los estudios de observación también permiten detectar eventos adversos raros o tardíos de los tratamientos o visiones de la eficacia en la práctica clínica diaria.
En Alemania se llevó a cabo un estudio extenso de observación para obtener más información sobre el tratamiento de la DBT2 con vildagliptin en situaciones reales, el Pill burden and compliance in type-2 diabetic patients treated with vildagliptin (PROVIL). El objetivo fue investigar, en la práctica clínica, la eficacia terapéutica, la seguridad y la carga de comprimidos del tratamiento combinado de vildagliptin y metformina (vildagliptin agregado a metformina; V + M) o el uso de una combinación de dosis fijas (CDF) en un solo comprimido, en comparación con otros HGO.
Materiales y métodos
El estudio PROVIL fue abierto, de observación y multicéntrico; se llevó a cabo entre octubre de 2009 y enero de 2011 en 867 consultorios de médicos generalistas e internistas en Alemania. En total, se seleccionaron 3 881 pacientes en los 867 consultorios participantes. Se incluyeron pacientes de ambos sexos, con diagnóstico de DBT2, que cumpliesen con los siguientes criterios: haber recibido monoterapia por vía oral con control inadecuado de la enfermedad según el médico tratante, por lo que se decide agregar vildagliptin al tratamiento previo con metformina, V + M en CDF u otra combinación con 2 HGO. No se aplicaron criterios de exclusión específicos.
Para obtener una cantidad suficiente de pacientes en las cohortes de tratamientos individuales, el estudio intentó documentar pacientes con vildagliptin como agregado a metformina (V + M; cohorte 1) y V + M en CDF (cohorte 2) frente a otros HGO (cohorte 3). La duración del estudio fue de aproximadamente 6 meses.
Según la práctica de rutina se esperaba que cada paciente fuese sometido a 3 controles: uno inicial (primera visita), otro a los 3 meses y otro a los 6 meses, aproximadamente. Se recabaron los datos demográficos y diagnósticos, los antecedentes de DBT2, los datos sobre el control independientemente de este estudio y, de acuerdo con la sumatoria de características del producto y los parámetros de laboratorio (hemoglobina glucosilada [HbA_1c], glucemia en ayunas, creatinina, bilirrubina total, alanino aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], creatinA quinasa), signos vitales, tratamientos farmacológicos y enfermedades previas y concomitantes. Después de 3 meses se reiteró la evaluación del peso, las determinaciones de control de la DBT2 y los parámetros de laboratorio independientes de este estudio y de acuerdo con la sumatoria de características del producto, así como los signos vitales. También se registraron los cambios en el tratamiento contra la diabetes, la interrupción prematura y la aparición de eventos adversos. A los 6 meses, la eficacia y la tolerabilidad de la combinación de 2 HGO fueron evaluadas por los médicos tratantes y se registró la continuidad del tratamiento.
Resultados
En total se incluyeron 3 881 pacientes, de los cuales se retiraron 47. Aproximadamente 2 800 recibieron V + M (n = 603) o CDF (n = 2 198); 186 casos no pudieron ser asignados a ninguna cohorte por documentación incompleta de los datos por parte del médico tratante.
Las dosis diarias más comunes de V + M fueron de 100 mg (50 mg dos veces/día) y 2 000 mg, respectivamente (el 20.2% de los pacientes), seguidas de 50 mg y 1 000 mg, en igual orden (15.6%), y 50 mg y 2 000 mg (13.1%). La dosis inicial de la CDF de V + M fue 50 mg/850 mg dos veces al día (31.8%) y de 50 mg/1 000 mg, dos veces al día (63.9%).
No hubo diferencias significativas entre las cohortes en términos de edad, peso e índice de masa corporal. En promedio, los participantes habían sido diagnosticados hacía 6 años y la media de HbA_1c inicial estaba entre 7.6% y 7.9%. En las tres cohortes, la medicación concomitante más frecuente estaba dirigida al sistema cardiovascular (66.2% a 73.2%), músculo-esquelético (23.1% a 24.6%), digestivo y metabolismo (20.3% a 25.6%), hematológico (19.2% a 21.2%) y neurológico (19% a 22.9%).
Además de V + M y CDF, los pacientes del estudio recibieron combinaciones de metformina con sulfonilureas (n = 370), glitazonas (n = 123) y otros inhibidores de la DPP-4 (n = 99).
La eficacia de los tratamientos se valoró en función de los cambios en la HbA_1c y la glucemia en ayunas. Los valores de HbA_1c, glucemia en ayunas y los cambios absolutos en la HbA_1c se modificaron sustancialmente en las tres cohortes a los 3 y a los 6 meses pero, en los tres casos, las disminuciones fueron más notables con V + M y CDF que con los otros HGO (p < 0.00001 en todos los casos).
Al analizar un subgrupo con HbA_1c inicial > 6.5% se observó que, entre los pacientes tratados con V + M, en el 57.7% estas cifras mejoraron; entre los que recibieron CDF, lo hizo el 61.1% y, entre los asignados a otros HGO, sólo mejoró el 45.3%. El 25.3%, 23.5% y 19.8%, respectivamente, lograron niveles de HbA_1c < 6.5% hacia el final del estudio.
En los pacientes ancianos (> 65 años) tanto la HbA_1c como la glucemia en ayunas descendieron con los tres tratamientos, aunque las diferencias fueron más notables en los grupos de V + M y con CDF. Los eventos adversos y los eventos adversos graves no difirieron de los observados en la población más joven; sólo se informó un caso de hipoglucemia leve en un paciente tratado con CDF. Tampoco hubo diferencias en términos de las modificaciones ponderales.
No se detectó una diferencia significativa entre los tres grupos de tratamiento en términos de incidencia de eventos adversos (8.3% con V + M, 9.5% con CDF y 7.9% con otros HGO). Sólo se identificaron 3 casos de hipoglucemia (hipoglucemia y glucemia baja en pacientes tratados con CDF y un episodio de hipoglucemia en el grupo de otros HGO).
Si bien no se verificaron alteraciones en los valores de bilirrubina total, ALT y AST faltó una cantidad importante de datos en porcentajes elevados de pacientes. En total, 129 de 3 834 participantes (3.4%) interrumpieron el tratamiento: 31 de 603 (5.1%) en el grupo de V + M, 73 de 2 198 (3.3%) en el grupo de CDF y 21 de 847 (2.5%) en el grupo de otros HGO. En los dos primeros grupos, la razón más frecuente de interrupción fue el control glucémico inadecuado, seguido por el cambio de tratamiento en el grupo de V + M y por eventos adversos en el grupo de CDF. En la cohorte tratada con otros HGO, la razón más frecuente fue el cambio de tratamiento, seguido por el control glucémico inadecuado.
Durante el período de observación fallecieron 4 pacientes: 1 en el grupo de V + M (cáncer de pulmón, no relacionado con el tratamiento) y 3 en el grupo de CDF (convulsiones y neoplasia cerebral, no relacionadas con el tratamiento; insuficiencia cardíaca, cáncer de vías biliares y paro cardíaco, no relacionados con el tratamiento, y una muerte relacionada con el tratamiento, no evaluable).

Al efectuar análisis adicionales por edad (pacientes < 65 años frente a > 65 años) no hubo diferencias significativas en los eventos adversos más frecuentes y el perfil de eventos adversos fue similar en toda la población.
Discusión
El estudio presentado se efectuó para aportar datos de la práctica diaria respecto de la seguridad y la eficacia de vildagliptin frente a otros HGO en combinación con metformina. Vildagliptin, tanto en combinaciones fijas como variables, logró reducir los valores de HbA_1c y glucemia en ayunas después de 3 y 6 meses de tratamiento, sin elevar la incidencia de eventos adversos u otros parámetros de seguridad. Estos resultados respaldan los obtenidos en estudios aleatorizados y controlados.
La población analizada incluyó 3 881 pacientes, representativos de la práctica clínica diaria. La magnitud de los descensos de la HbA_1c y la glucemia en ayunas fue similar a la informada en los estudios clínicos, lo que respalda la eficacia y la buena tolerabilidad de vildagliptin en combinación con metformina en pacientes con DBT2.
Los descensos observados en la HbA_1c a los 6 meses de tratamiento fueron de una magnitud algo menor que la informada en un extenso estudio aleatorizado y controlado, aunque cabe señalar que en dicho contexto la adhesión suele ser mayor, y los participantes del estudio mencionado tenían niveles iniciales más elevados de HbA_1c. Por otro lado, la superioridad de V + M, respecto de otros HGO en términos de la HbA_1c y la glucemia en ayunas coincidió con lo señalado en diversas publicaciones recientes.
La toxicidad hepática ha sido un motivo de preocupación con los inhibidores de la DPP-4. En este estudio, la seguridad en este sentido se analizó mediante la determinación de parámetros de función hepática (ALT, AST y bilirrubina total), sin detectarse alteraciones relevantes durante el seguimiento, aunque se destaca la falta de datos en un porcentaje importante de participantes.
Estos resultados coinciden con los de un metanálisis de estudios de fase II y III que señaló que vildagliptin no se asocia con mayor riesgo de eventos adversos hepáticos o aumentos de transaminasas indicativos de toxicidad por fármacos.
Los informes previos de la incidencia anual de hipoglucemias graves en el tratamiento de la DBT2 varían entre el 0.4% (ADVANCE) y 3.1% (ACCORD). Estas incidencias son mayores en los sujetos tratados con sulfonilureas respecto de las terapias basadas en incretinas. La hipoglucemia puede considerarse un evento grave de consecuencias importantes, como mareos, desorientación, dificultades en el habla, convulsiones y muerte. Es destacable la baja incidencia de hipoglucemias informada en este estudio. Sin embargo, en la práctica diaria, muchas veces las hipoglucemias no son registradas porque los pacientes no siempre reconocen los síntomas, especialmente los ancianos, que constituyeron el 42% de la muestra analizada. La selección del tratamiento debe contemplar la posibilidad de hipoglucemias en las poblaciones de mayor riesgo (pacientes > 65 años y con insuficiencia renal).
Los estudios de observación reflejan las condiciones de la práctica diaria mejor que los aleatorizados y controlados; por lo tanto, pueden complementarlos, además de facilitar la detección de eventos adversos raros o tardíos. Entre las limitaciones de los estudios de observación se cuentan, principalmente, la posibilidad de sesgos de selección, la presencia de factores de confusión no debidamente contemplados y la adhesión variable al tratamiento. En este caso en particular, los resultados pudieron haberse visto afectados por variaciones en las dosis del grupo tratado con otros HGO. Por otra parte, la baja tasa de informes de hipoglucemia podría optimizarse mediante una mejor educación de los pacientes acerca de los síntomas y sus consecuencias.
En conclusión, la combinación de V + M resulta segura en el tratamiento de los pacientes con DBT2 en términos de la HbA_1c y la glucemia en ayunas.