EFECTOS DEL TRATAMIENTO INTENSIVO CON INSULINA DURANTE UN PERÍODO BREVE SOBRE LA EVOLUCIÓN NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2

Toronto, Canadá En los enfermos con diabetes tipo 2, el tratamiento intensivo con insulina durante un breve período mejora la función de las células beta del páncreas y la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, la intervención podría ser una alternativa válida para mejorar la evolución natural de la enfermedad.

The Lancet Diabetes and Endocrinology 1(1):28-34

Autores:
Kaercher Kramer C, Zinman B, Retnakaran R

Institución/es participante/s en la investigación:
Mount Sinai Hospital

Título original:
Short-Term Intensive Insulin Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis

Título en castellano:
Tratamiento Intensivo con Insulina Durante un Breve Período en los Enfermos con Diabetes Tipo 2: Revisión Sistemática y Metanálisis

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.71 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Atención Primaria  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
La resistencia a la insulina y la secreción insuficiente de la hormona (disfunción de las células beta) son los dos trastornos metabólicos subyacentes en la diabetes tipo 2. La enfermedad se caracteriza por la declinación progresiva de la función de las células beta, un proceso que sucede independientemente de los hábitos de vida y de las intervenciones farmacológicas. Por estas razones, en los enfermos con diabetes tipo 2 es habitual que, en forma progresiva, se agreguen agentes hipoglucémicos hasta llegar a la etapa en la cual los antidiabéticos orales dejan de ser suficientes y se hace necesario el uso de insulina. Una vez que se llega a este punto, la terapia con insulina debe, por lo general, mantenerse de por vida.
En los últimos años, ha surgido un interés particular por los posibles beneficios asociados con el tratamiento intensivo con insulina (TII) por breves períodos, en la fase precoz de la enfermedad. De hecho, en al menos un estudio, luego de este tipo de intervención durante 2 a 3 semanas, algunos enfermos permanecieron euglucémicos, sin necesidad de utilizar antidiabéticos orales, por períodos variables. El intervalo de remisión puede durar hasta 2 años; el abordaje podría, eventualmente, modificar los antecedentes naturales de la enfermedad. No obstante, las pruebas en este sentido todavía son limitadas y no avalan la introducción de modificaciones terapéuticas en la práctica diaria. El objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis fue determinar con precisión las consecuencias del TII sobre la función de las células beta del páncreas y sobre la resistencia a la insulina e identificar las características basales que predicen la remisión transitoria de la enfermedad, en los enfermos tratados precozmente con insulina.
Pacientes y métodos
Los artículos correspondientes se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en EMBASE, PubMed, Cochrane Library; también se analizaron los resúmenes presentados en las reuniones de 2011 y 2012 de la American Diabetes Association (ADA) y de la European Association for the Study of Diabetes (EASD). Sólo se incluyeron aquellos estudios realizados en pacientes de 18 años o más con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2, en los cuales se evaluaron los efectos del TII, por un breve período, sobre la función de las células beta y la resistencia a la insulina (valoradas con el modelo de la homeostasis [HOMA-B y HOMA-RI, respectivamente]). También, se evaluaron los trabajos en los cuales se analizó la remisión de la hiperglucemia después del tratamiento de cualquier duración.
Se tuvieron en cuenta el año de publicación del ensayo, el tamaño de la muestra, la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC), los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), la duración del seguimiento y las modificaciones de los valores del HOMA-B y del HOMA-RI. Cuando se evaluó el estado de remisión, también se consideraron los niveles de la glucemia en ayunas y la glucemia a las dos horas de la sobrecarga oral con glucosa.
El riesgo de sesgo se conoció mediante las recomendaciones del Preferred Reported Items for Systematic Reviews and Meta-analysis (PRISMA).
Las estimaciones globales de las diferencias promedio en las variables evolutivas, antes y después del TII, se analizaron con modelos de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó con la Q de Cochran y con el estadístico I² (los valores superiores a 50% indican heterogeneidad sustancial). El sesgo de publicación se conoció con gráficos en embudo y pruebas de Begg y Egger.
Resultados
La búsqueda inicial permitió identificar 1 645 estudios, 7 de los cuales, con 839 enfermos en total, fueron aptos para la revisión. En las distintas investigaciones, el TII consistió en la terapia con infusión subcutánea continua de insulina o en la administración de múltiples dosis diarias, durante 14 a 21 días. Los estudios fueron publicados entre 2004 y 2012; 4 de ellos brindaron información a largo plazo.
Los niveles promedio de la HbA1c en los 839 participantes en total fueron de 9.7% a 11.9%, en tanto que la media del IMC basal fue de 24 a 27.7 kg/m².
El análisis global de los 7 estudios reveló un incremento en el HOMA-B después del TII, en comparación con los valores basales (en 6 de los 7 trabajos). No se observó una heterogeneidad importante en las estimaciones individuales; tampoco se encontraron indicios de sesgo de publicación.
En el análisis global, se comprobó un descenso del HOMA-RI luego del TII (en 6 de los 7 estudios evaluados). Sin embargo, en este caso se observó una heterogeneidad importante entre los trabajos, aunque sin sesgo de publicación.
Mediante un análisis de metarregresión se identificaron las fuentes de la heterogeneidad. En los modelos univariados, el sexo fue el único factor relacionado con la heterogeneidad entre los estudios. De hecho, la disminución del HOAM-RI aumentó en la medida en que el porcentaje de hombres descendió. Por lo tanto, en un paso posterior, se repitieron los análisis con la exclusión de las dos investigaciones que incluyeron los mayores porcentajes de varones. El análisis global de estos 5 estudios, en 697 enfermos, reveló un descenso significativo del HOMA-RI después del TII, en comparación con los valores de inicio (-0.71; IC 95%: -0.85 a -0.56). Además, este abordaje redujo considerablemente, aunque no eliminó, la heterogeneidad entre las estimaciones individuales de eficacia (I² = 63.6%; p = 0.03).
En 4 investigaciones en 559 enfermos, el efecto del TII se evaluó mediante la remisión del estado de hiperglucemia, en ausencia de tratamiento con antidiabéticos orales. El análisis global de estos 4 estudios reveló un índice de remisión libre de fármacos del 66.2% (292 de 441 enfermos) a los 3 meses de seguimiento, de 58.9% (222 de 377) a los 6 meses, de 46.3% (229 de 495) a los 12 meses y de 42.1% (53 de 126) pacientes a los 24 meses.
Los enfermos que lograron la remisión luego del TII tuvieron mayor IMC al inicio y presentaron niveles basales más bajos de glucemia en ayunas. Inmediatamente después del TII, la glucemia en ayunas y los valores de la glucemia a las 2 horas de la sobrecarga oral fueron más bajos en los pacientes que lograron la remisión prolongada luego del TII, en comparación con los enfermos que no alcanzaron este estado.

Discusión
En los enfermos con diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico, el TII durante un breve período se asocia con mejoría de la función de las células beta del páncreas y de la resistencia a la insulina, valoradas con el HOMA-B y el HOMA-RI, respectivamente. El 46% de los enfermos se mantuvo en remisión, sin tratamiento con antidiabéticos orales, hasta 12 meses después del TII. El mayor IMC y la menor glucemia en ayunas fueron los factores que anticiparon la remisión de la hiperglucemia en el contexto del TII. Además, los niveles séricos de glucosa en ayunas y a las dos horas de la sobrecarga oral, inmediatamente después del TII, permitieron identificar a los enfermos con mayor probabilidad de responder favorablemente a largo plazo.
Es sabido que los enfermos con diabetes tipo 2 invariablemente presentan una disfunción progresiva de la función de las células beta, de modo tal que, en etapas avanzadas de la enfermedad, suelen requerir tratamiento con insulina. El deterioro gradual de la función del páncreas obedece a un componente irreversible, asociado con la pérdida de la masa de células beta, y a un componente reversible, asociado con la hiperglucemia (glucotoxicidad). La influencia de este último podría ser más importante en las primeras etapas de la enfermedad, cuando aún existe una masa residual considerable de células beta. Por ende, la corrección de la hiperglucemia en esta fase eliminaría, en forma transitoria, el efecto glucotóxico. En un estudio previo, el TII se vinculó con índices sustancialmente más altos de remisión y de preservación de la primera fase de secreción de insulina, un año más tarde de la terapia. Cabe recordar que la insulina también ejerce efectos antilipolíticos, antiinflamatorios y antiapoptóticos.
Los resultados del presente metanálisis son muy alentadores, ya que por el momento no se dispone de ninguna estrategia para modificar los antecedentes naturales de la enfermedad. Aunque el beneficio asociado con el TII no es permanente, la terapia permitiría retrasar el deterioro de la función de las células beta. Los estudios post mortem revelaron que la obesidad se asocia con un aumento de la masa de células beta, un fenómeno que podría explicar por qué el mayor IMC anticipó la respuesta al TII en el presente metanálisis.
La insulina suele representar la última opción de tratamiento, a pesar de que las recomendaciones vigentes estipulan que la terapia con insulina debería considerarse un integrante del abordaje inicial de los enfermos. Las barreras que complican la adopción de esta medida son múltiples.
Una de las principales limitaciones del presente trabajo tuvo que ver con la inclusión exclusiva de estudios realizados en Asia, motivo por el cual los resultados podrían no ser aplicables a otras poblaciones. De hecho, los sujetos asiáticos tienen una mayor prevalencia de diabetes.
Conclusiones
A pesar de ciertas limitaciones, los hallazgos del presente trabajo sugieren que el TII por un breve período mejora la función de las células beta del páncreas y el estado de resistencia a la insulina, que caracterizan a los enfermos con diabetes tipo 2. Mediante dicha intervención, un porcentaje alto de pacientes logra la remisión prolongada de la hiperglucemia, sin necesidad de tratamientos antidiabéticos. El IMC y la glucemia en ayunas podrían ser los mejores parámetros clínicos para anticipar la probabilidad de remisión. Estos resultados promisorios claramente avalan la realización de estudios futuros para establecer conclusiones firmes en este sentido.