TRATAMIENTO CON MEZCLAS DE INSULINA GLARGINA E INSULINAS DE ACCIÓN RÁPIDA EN LOS NIÑOS CON DIABETES TIPO 1

Huntsville, EE.UU. Un total de cuatro estudios comparó la eficacia y seguridad de las mezclas de insulina glargina con insulinas de acción rápida en la población pediátrica. Dos trabajos clínicos no revelaron diferencias importantes en el control de la glucemia; el otro trabajo clínico refirió ventajas sustanciales, en tanto que el único estudio farmacocinético reveló cambios potencialmente relevantes.

Diabetes Spectrum 26(2):112-117

Autores:
Carroll DG, Meade L

Institución/es participante/s en la investigación:
Auburn University Harrison School of Pharmacy

Título original:
Mixing Insulin Glargine With Rapid-Acting Insulin: A Review of the Literature

Título en castellano:
Mezclas de Insulina Glargina con Insulinas de Acción Rápida: Revisión de la Literatura

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.52 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Pediatría  Administración Hospitalaria  Atención Primaria  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
Entre el 5% y el 10% de los enfermos diabéticos tiene diabetes tipo 1; el 75% de los pacientes con diabetes tipo 1 tiene menos de 18 años al momento del diagnóstico.
La insulina glargina fue la primera forma de insulina aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para ser usada una vez por día; la insulina glargina se utiliza para el tratamiento de los enfermos con diabetes tipo 1 y tipo 2. Luego de la inyección de insulina glargina se forma un microprecipitado que retrasa y prolonga su efecto. Sin embargo, según la FDA, se debe tener especial cuidado al mezclar insulina glargina con otras formas de insulina dado las diferencias en el pH y en la solubilidad. De hecho, la terapia basal en bolos con insulina glargina se asocia con un aumento del número de inyecciones diarias, en comparación con los esquemas que incluyen insulina NPH de acción intermedia. No obstante, la insulina glargina se vincula con menos riesgo de hipoglucemia, respecto de la insulina NPH; la primera, sin embargo, es más costosa.
El tratamiento de los niños con diabetes es particularmente problemático por el dolor asociado con las inyecciones, la necesidad de aplicar múltiples inyecciones por día, la ansiedad vinculada con la terapia y el temor a la hipoglucemia y al incremento del peso corporal, entre otros motivos. Los esquemas con insulina deben ser bien aceptados por los pacientes y sus familias y deben ser eficaces en términos del control de la glucemia, con el menor riesgo posible de hipoglucemia. En los enfermos de 8 a 21 años, la adhesión a la terapia se reduce en la medida en que el número de inyecciones necesarias por día se incrementa. Por este motivo, algunos grupos avalan la mezcla de insulina glargina con insulinas de acción rápida (IAR) con el propósito de aumentar la adhesión al tratamiento. El objetivo del presente estudio fue revisar la bibliografía disponible para establecer conclusiones firmes en relación con este abordaje terapéutico.
Métodos
Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en PubMed y Medline hasta 2012; sólo se incluyeron trabajos publicados en inglés que evaluaron la eficacia y seguridad de las mezclas de insulina glargina con IAR o insulinas de acción corta. Cuatro estudios fueron aptos para la presente revisión.
Cengiz y cols. (2010) realizaron un estudio experimental, con pinzamiento, en 11 adolescentes de 15.1 años en promedio, con diabetes tipo 1; en el trabajo se compararon las variables farmacocinéticas y farmacodinámicas de la insulina lispro, inyectada aisladamente o en combinación con insulina glargina. Los enfermos tenían diabetes de más de un año de evolución y recibían, desde al menos 3 meses antes, infusión subcutánea continua de insulina. Una vez internados fueron tratados con 0.2 U/kg de insulina lispro y 0.4 U/kg de insulina glargina, mezcladas o por separado. Las insulinas se mezclaron a temperatura ambiente, inmediatamente antes de la inyección. Los enfermos fueron sometidos a dos pinzamientos para poder evaluar las variables farmacocinéticas de la insulina lispro, asociadas con cada esquema de tratamiento.
La mezcla de insulinas se vinculó con modificaciones del perfil farmacocinético y farmacodinámico; el efecto máximo de la insulina lispro se redujo considerablemente cuando se la administró en combinación con insulina glargina (7.1 respecto de 3.9 mg/kg/min; p = 0.04). La concentración máxima de la insulina lispro fue considerablemente menor y el tiempo hasta la acción se demoró significativamente cuando se inyectaron ambas formas de insulina en simultáneo. La concentración máxima de insulina lispro administrada en forma separada fue de 149 mUI/ml en promedio, en comparación con una media de 53.9 mUI/ml con el tratamiento con la mezcla de insulinas. Asimismo, el tiempo hasta la concentración máxima fue de 55 y 106 min, respectivamente. En consecuencia, el control de la glucemia posprandial podría comprometerse. Sin embargo, añaden los autores, en el estudio se utilizó una mezcla de dosis fijas de insulina lispro:insulina glargina de 1:2; la dosis de la primera podría incrementarse para revertir el fenómeno señalado. Los resultados del estudio coincidieron con las observaciones de los trabajos con animales que sugirieron un retraso de la acción y mayor tiempo hasta el efecto máximo cuando se mezcla insulina glargina con IAR.
Kaplan y cols. (2004) realizaron un estudio cruzado en 14 pacientes de 13.5 años en promedio, con diabetes tipo 1; se comparó la eficacia de la mezcla de insulina glargina e insulina lispro o insulina aspártica, dos veces por día respecto de una vez por día. Los efectos se evaluaron mediante la monitorización continua de la glucemia (MCG). Los pacientes utilizaron insulina glargina una vez por día más 3 o 4 aplicaciones de una IAR o la mezcla de insulinas de modo tal que cada enfermo realizó 3 secuencias de tratamiento en el transcurso de 4 a 6 semanas. La MCG se llevó a cabo en los últimos 3 días de cada fase de 10 días de terapia. No se registraron diferencias en la incidencia de episodios de hipoglucemia o en los niveles de la glucemia preprandial o posprandial entre los diferentes esquemas de tratamiento. Sin embargo, la mezcla de insulinas se asoció con valores más bajos de glucemia por la noche, motivo por el cual la dosis nocturna de insulina glargina debería ajustarse. Aunque el trabajo se llevó a cabo en el ámbito asistencial, tuvo una duración breve.
Fiallo-Scharer y cols. (2006) realizaron un estudio prospectivo de casos y controles, de 24 semanas de duración, en 110 enfermos tratados con mezcla de insulinas o con insulinas por separado (13.4 años y 12.9 años en promedio, respectivamente). La mezcla de insulinas consistió en insulina lispro o insulina aspártica, en combinación con insulina glargina. No se registraron diferencias significativas entre los grupos en los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c) a los 6 meses (8.54% en los enfermos que usaron mezcla de insulina y 8.61% en los niños que utilizaron la insulina glargina en forma separada de las IAR; p = 1.0). Tampoco se observaron diferencias entre los grupos en la incidencia de hipoglucemia (grave y no grave) y de cetoacidosis diabética a los 3 y 6 meses. Sin embargo, 4 pacientes asignados a la terapia con mezcla de insulinas debieron interrumpir el protocolo por hipoglucemia o hiperglucemia.
Por último, en el estudio de Hassan y cols. (2008), controlado y aleatorizado, de 3 meses de duración, se comparó la eficacia de la insulina glargina mezclada con insulina lispro o insulina aspártica respecto de insulina NPH mezclada con las mismas IAR, dos veces por día. Fueron evaluados 42 niños con diabetes de reciente diagnóstico (menos de 3 meses). A los 3 meses se observaron diferencias importantes en los niveles de HbA_1c entre los pacientes tratados con la mezcla de insulina glargina respecto de la mezcla de insulina NPH (6.7% y 7.6%, respectivamente; p < 0.027). También se observaron diferencias sustanciales en la glucemia en ayunas (insulina glargina más IAR, 102.6 mg/dl en comparación con 172.8 mg/dl en el grupo de insulina NPH más IAR; p < 0.008); en cambio, la incidencia de episodios de hipoglucemia fue similar en los dos grupos. El diseño prospectivo y aleatorizado fue, sin duda, una ventaja importante de este trabajo.
Conclusión
Sólo uno de los cuatro estudios identificados evaluó las variables farmacocinéticas de la mezcla de insulinas; en los 3 estudios restantes, realizados en el ámbito de la práctica diaria, se comparó la evolución clínica. Dos de ellos no revelaron diferencias entre los grupos en los niveles de HbA_1c a los 3 o 6 meses, como tampoco en los valores de glucemia preprandial, posprandial y nocturna. El otro estudio clínico mostró beneficios en términos de la HbA_1c y de la glucemia en ayunas en los enfermos tratados con mezcla de insulina glargina e IAR, respecto de los niños asignados a mezcla de insulina NPH más IAR. No se observaron diferencias entre los grupos en la incidencia de hipoglucemia.
Los cuatro estudios analizados presentaron, sin embargo, limitaciones sustanciales que merecen ser tenidas en cuenta. En primer lugar, todos ellos abarcaron sólo a niños, de modo tal que los resultados podrían no ser aplicables a los adultos con diabetes tipo 1 o a los enfermos con diabetes tipo 2. Además, las muestras fueron limitadas y los seguimientos fueron breves. Los autores afirman que la información todavía es escasa para establecer conclusiones firmes; para ello se requieren estudios en poblaciones más amplias, seguidas durante períodos más prolongados. Las investigaciones de este tipo, sin embargo, serán de gran ayuda para mejorar el abordaje de los niños con diabetes tipo 1, en quienes el tratamiento suele ser particularmente problemático.