Introducción

Los tumores cerebrales –gliomas, astrocitomas, meningiomas y metástasis cerebrales de tumores en otras localizaciones– ocasionan una importante morbimortalidad y costos sustanciales para los sistemas de salud. Las convulsiones son la complicación más incapacitante de las lesiones cerebrales malignas; aparecen con una frecuencia del 20% al 45% y motivan una morbilidad significativa. Además, se asocian con un deterioro pronunciado de la calidad de vida; en este contexto, la profilaxis de las convulsiones representa un objetivo principal en el abordaje de los pacientes con tumores cerebrales.

La craneotomía, destinada a la extirpación del tumor o a la reducción de su tamaño, es uno de los principales factores que determinan la utilización de antiepilépticos (AE); se estima que la frecuencia de las  convulsiones en los sujetos sometidos a una craneotomía supratentorial no traumática es del 15% al 20%. La magnitud de la resección tumoral (completa o parcial), el antecedente de convulsiones, la localización de los tumores y el índice de crecimiento tumoral son otros factores que influyen en la aparición de las convulsiones y en la selección del AE.

Por el momento, no se dispone de guías específicas acerca de la utilización de los AE en los enfermos con tumores cerebrales, pero se considera que los más nuevos representan la opción farmacológica de primera línea. De hecho, los de primera generación, como la fenitoína, se relacionan con mayores efectos adversos y con un riesgo más alto de interacciones medicamentosas.

El levetiracetam (LEV) es un nuevo AE que modularía la liberación sináptica de los neurotransmisores mediante su unión a la proteína de la vesícula sináptica SV2A en el cerebro. En comparación con otros AE, se metaboliza poco en el hígado, tiene mejor tolerabilidad y presenta menos interacciones con otros fármacos, ventajas que explican su amplio uso en todo el mundo.

Hasta la fecha no se conoce con precisión su papel en los enfermos con tumores cerebrales. En una revisión anterior se aplicaron criterios de inclusión muy estrictos y sólo se analizaron los datos de un trabajo clínico; en otra revisión, aunque abarcó más estudios, no se tuvo en cuenta la calidad de las investigaciones ni se efectuó una valoración crítica de los resultados. Sin embargo, dado que el LEV es cada vez más utilizado como alternativa de primera línea en los pacientes con tumores cerebrales, es necesaria una nueva revisión total y crítica.

El objetivo de la presente revisión fue analizar la información acerca de la eficacia y la seguridad del LEV en la prevención de las convulsiones en los enfermos con tumores cerebrales sometidos a una craneotomía, programada o no.

Métodos

Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda en PubMed (hasta 2015), EMBASE (hasta 2015), Cochrane Database of Systematic Reviews y Google Scholar. Sólo se consideraron los estudios publicados en inglés y realizados con seres humanos.

Se aplicaron criterios específicos para la inclusión de los trabajos: estudios clínicos aleatorizados y controlados (ECAC) o ensayos de observación (prospectivos o retrospectivos) que refirieran la frecuencia de las convulsiones en relación con el uso de LEV, como monoterapia o en combinación con otros AE, en pacientes con tumores cerebrales primarios o metastásicos. Se tuvo en cuenta el diseño del estudio, la población analizada, las intervenciones o procedimientos realizados, la evolución y los hallazgos vinculados a la variable principal de valoración, es decir, la frecuencia de las convulsiones. También se consideró el riesgo de sesgo según las pautas de la Cochrane Collaboration.

Resultados

La búsqueda original identificó 2300 artículos, 21 de los cuales reunieron los criterios de inclusión para la presente revisión (3 ECAC, 7 estudios prospectivos de observación y 11 trabajos retrospectivos de observación).

El riesgo de sesgo fue alto en todos los estudios (cualquier trabajo con riesgo alto de sesgo en una categoría se consideró con riesgo alto de sesgo) debido a la metodología aplicada. Los estudios prospectivos de observación también presentaron riesgo alto de sesgo; los estudios prospectivos tuvieron, por lo general, riesgo alto de sesgo por abandono. Los restantes factores de sesgo fueron, habitualmente, dudosos en los estudios prospectivos y retrospectivos como consecuencia de la consideración inadecuada de los diversos factores de confusión. Los estudios de observación pueden estar sesgados por factores de confusión inherentes a las intervenciones tumorales, como la reducción o la resección de las lesiones, o por la declinación característica de la actividad convulsiva en el transcurso del tiempo después de la craneotomía.

Resultados de los ECAC identificados

En 2009, Lim y colaboradores publicaron un estudio piloto de fase II en el que se determinó la posibilidad de cambiar el tratamiento con fenitoína (PHT) por LEV, luego de la craneotomía, en pacientes con gliomas y convulsiones. El estudio incluyó a 29 enfermos tratados con LEV o con PHT (2:1) seguidos durante 6 meses. Se dispuso de datos para el seguimiento sólo para 15 de 20 pacientes en el grupo que recibió LEV y de 8 de 9 sujetos en el grupo tratado con PHT. Trece de 15 pacientes tratados con LEV (87%) y 6 de 8 enfermos asignados a PHT (75%) permanecieron sin convulsiones a los 6 meses. Aunque la frecuencia de efectos adversos fue similar en los 2 grupos, los problemas de coordinación fueron más comunes en los pacientes que recibieron PHT.

En el trabajo de Iuchi y colaboradores, de 2015, se comparó la eficacia y la seguridad de la PHT y del LEV, durante y después de la craneotomía en pacientes con gliomas, meningiomas, metástasis cerebrales u otros tumores. Setenta y cuatro pacientes fueron asignados a la terapia con LEV y 73, al tratamiento con PHT hasta el séptimo día después de la cirugía. El criterio principal de valoración fue la frecuencia de las convulsiones. Durante el procedimiento, ningún enfermo sufrió convulsiones, pero 12 las presentaron en el posoperatorio (1.4% en el grupo de LEV y 15.1% en el grupo de PHT; p = 0.005). Sin embargo, el riesgo de convulsiones posquirúrgicas con el LEV respecto de la PHT (odds ratio [OR] = 12.77; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 2.39 a 236.71) fue difícil de interpretar por el tamaño reducido de la muestra y la frecuencia baja de convulsiones. El tratamiento debió interrumpirse por efectos adversos en 5 pacientes tratados con PHT (6.8%), pero en ninguno de los asignados a LEV.

El tercer ECAC, de Rossetti y colaboradores, se publicó en 2014. En el estudio se comparó la evolución de los pacientes con gliomas tratados con LEV (n: 25) o con pregabalina (n: 27) en monoterapia. Los pacientes debían tener antecedentes de convulsiones. El criterio principal de valoración fue la supervivencia sin eventos definitorios del parámetro integrado de análisis: estado epiléptico, 2 convulsiones con alteración de la conciencia, necesidad de un segundo AE o de interrumpir el tratamiento. Al año de seguimiento, los índices de fracaso terapéutico fueron del 36% (9 de 25) en los enfermos tratados con LEV y del 44% (12 de 27) en los que recibieron pregabalina. El factor de mayor contribución a la falta de éxito fue la necesidad de interrumpir la terapia (7 de 9 en el grupo de LEV y 7 de 12 en el grupo de pregabalina), esencialmente como consecuencia de los efectos adversos.

Resultados de los estudios prospectivos de observación

Siete estudios señalaron la frecuencia de las convulsiones como criterio de evolución de la terapia con LEV. En 6 estudios se comparó la frecuencia al principio y durante el seguimiento en hasta 30 enfermos; en un trabajo se evaluaron 176 pacientes.

Estudios prospectivos de observación que refirieron la evolución antes o después de la cirugía

En un ensayo se incluyeron 30 enfermos con tumores cerebrales y al menos una convulsión que serían sometidos a una neurocirugía programada (resección o biopsia). Los enfermos fueron tratados con LEV por vía oral desde 4 semanas antes de la intervención y, luego de ésta, con LEV por vía intravenosa hasta 4 semanas después de la cirugía. Se pudo evaluar a 25 sujetos; ninguno tuvo convulsiones en la fase prequirúrgica, 88% no las presentaron en las 48 horas posteriores a la cirugía, en tanto que 84% no las tuvieron entre las 48 horas y las 4 semanas que siguieron a la intervención.

En un trabajo se incluyeron 17 enfermos con tumores cerebrales operables y antecedentes de, al menos, una convulsión. Los pacientes continuaron o comenzaron la terapia con LEV (en algunos casos en reemplazo del AE usado antes) en el transcurso de las 6 horas posteriores a la cirugía y durante 48 horas como mínimo. Antes de la craneotomía, los participantes referían 3.5 convulsiones en promedio (1 a 22). El 94.1% de los pacientes (16 de 17) no tuvieron convulsiones durante la internación y 91.7% (11 de 12) no las presentaron después del alta.

En otra investigación se analizaron 176 sujetos con gliomas sometidos a procedimientos neuroquirúrgicos; 82 tenían diagnóstico de epilepsia de 13 meses a 4.2 años de evolución. Tras un seguimiento de 13.1 meses en promedio (10 meses a 2.9 años), el 91% de los enfermos (75 de 82) estuvieron sin convulsiones; 73 de ellos recibían LEV. En los pacientes con convulsiones recurrentes, la dosis de LEV se incrementó a fin de lograr la remisión; sólo 4 pacientes refirieron somnolencia transitoria.

Estudios prospectivos de observación que refirieron la evolución sin precisión acerca de las intervenciones quirúrgicas en todos los casos

En un estudio se evaluaron 29 pacientes con tumores cerebrales derivados a un centro especializado en el tratamiento de las convulsiones secundarias a tumores. Los enfermos referían, al menos, 2 convulsiones por mes. Todos comenzaron el tratamiento con LEV (como primer AE o en reemplazo de otro AE) y fueron seguidos durante 12 meses. Al año, de los 15 pacientes evaluados, 14 (93.3%) no tuvieron convulsiones, en tanto que el restante presentó una reducción de su frecuencia del 50% o más. En la población con intención de tratamiento (n: 29; seguimiento promedio de 8.6 meses), 21 pacientes (72.4%) no tuvieron convulsiones; 7 (24.1%) presentaron una disminución del 50% o más en la frecuencia y, en uno (3.5%), los episodios convulsivos persistieron con la misma frecuencia. Un enfermo debió interrumpir la terapia con LEV por irritabilidad.

En otro trabajo se incluyeron 19 enfermos con tumores cerebrales y convulsiones; al inicio, los participantes referían convulsiones con una frecuencia diaria a mensual. En todos los casos, el LEV se agregó a la terapia de base con otros AE; el seguimiento tuvo una mediana de 20 meses (7 a 50). Al final del período de observación, 9 enfermos estaban sin convulsiones (47.4%) y 5 (25%) señalaron una reducción de la frecuencia de los episodios convulsivos (de aparición diaria a aparición semanal). En 4 individuos (21%), la frecuencia de las convulsiones no se modificó, en tanto que en un caso, se incrementó. No hubo efectos adversos vinculados a la terapia con LEV.

En un estudio se incluyeron 26 pacientes con tumores cerebrales primarios y convulsiones persistentes, efectos adversos relacionados con otros AE o interacciones farmacológicas vinculadas al uso de otros AE; 25 enfermos recibieron LEV en combinación con AE de base. Trece (65%) de los 20 enfermos con convulsiones persistentes refirieron una reducción del 50% o más en la frecuencia de las convulsiones en el transcurso de 11.8 meses de seguimiento, en promedio. En 4 de ellos, remitieron por completo. Otros 6 pacientes, en quienes el LEV se indicó por la presencia de efectos adversos o interacciones farmacológicas en asociación con otros AE, estuvieron sin convulsiones al final del seguimiento. Se registraron efectos adversos en 9 pacientes (35%); los más comunes fueron la fatiga, la somnolencia y los mareos.

Estudios prospectivos de observación en pacientes con metástasis cerebrales

En un estudio prospectivo de observación, 30 de los 48 enfermos con convulsiones secundarias a metástasis cerebrales pudieron ser controlados luego del comienzo del tratamiento con LEV (n: 6), oxcarbazepina (n: 16) o topiramato (n: 8); el seguimiento se mantuvo hasta el fallecimiento (6.1 meses en promedio). La frecuencia basal de convulsiones, en los enfermos tratados con LEV, fue de 12.2 (± 21.73) y se redujo a 5.33 con el tratamiento (± 12.1) en el momento del último control, antes de la muerte (p = 0.027). El uso de topiramato u oxcarbazepina también se asoció con una reducción de la frecuencia de las convulsiones. Un paciente tratado con LEV presentó exantema y otro manifestó inquietud.

Estudios retrospectivos de observación

Once trabajos retrospectivos de observación se refirieron a la frecuencia de las convulsiones en relación con la terapia con LEV. Esta es la terapia de primera línea en los pacientes sometidos a la resección quirúrgica del tumor o a una biopsia, y se relaciona con una evolución favorable. Siete investigaciones se refirieron a la evolución posquirúrgica. En 2 trabajos no se encontraron diferencias entre el LEV y la PHT en la frecuencia de los episodios de convulsiones luego de la cirugía; en un ensayo, la frecuencia de las convulsiones fue similar en los enfermos tratados con LEV y en los que recibieron ácido valproico; en otra investigación, la combinación de ambos fármacos se asoció con una evolución muy favorable. En un ensayo, en los enfermos de alto riesgo (antecedentes de convulsiones, meningiomas supratentoriales y gliomas supratentoriales de bajo grado) sometidos a cirugía y tratados con LEV, el índice de convulsiones al séptimo día de la cirugía fue del 7.3%. En otros 2 estudios en pacientes sin neurocirugía programada se comprobó una reducción significativa del índice de convulsiones luego del inicio del tratamiento con LEV.

En un trabajo, la frecuencia de efectos adversos fue mucho más baja en los pacientes que recibieron LEV que en los tratados con ácido valproico; en otra investigación, los índices de interrupción del tratamiento por efectos adversos fueron más bajos en los enfermos que recibieron LEV respecto de los tratados con PHT. En 2 investigaciones, la somnolencia, casi siempre leve, fue el efecto adverso más común en los enfermos que recibieron LEV (23% a 37% de los casos).

Discusión

En la presente revisión se incluyeron 21 estudios que analizaron la incidencia de convulsiones en pacientes con tumores cerebrales tratados con LEV. Si bien los datos de los ECAC fueron alentadores, deben interpretarse con precaución. Por ejemplo, en el estudio de Iuchi y colaboradores, la administración de LEV redujo considerablemente la frecuencia de las convulsiones hasta 7 días después de la craneotomía, en comparación con el uso preventivo de PHT. Sin embargo, se evaluó a un número reducido de pacientes y los resultados son difíciles de interpretar, ya que el índice de confianza del 95% fue sumamente amplio. En los estudios futuros se deberá incluir un período más prolongado de seguimiento (6 meses a un año) para conocer la eficacia y la seguridad del LEV a largo plazo. Los resultados de los otros 2 ECAC sólo pueden considerarse preliminares, en función de la heterogeneidad considerable de las poblaciones analizadas y de los diseños aplicados.

El efecto adverso más frecuente asociado con el uso de LEV fue la somnolencia, por lo general de intensidad leve. Los índices de interrupción del tratamiento por efectos adversos fueron bajos, sobre todo si se los compara con los referidos con la PHT y el ácido valproico.

A pesar de las limitaciones, los resultados de la presente revisión podrían ser de gran utilidad en el momento de decidir la mejor profilaxis anticonvulsiva en los pacientes con tumores cerebrales sometidos a una craneotomía.

Conclusiones

La información en conjunto sugiere que el LEV es una alternativa terapéutica válida de primera línea en los enfermos con tumores cerebrales y convulsiones. Los datos sobre la seguridad también lo favorecieron en comparación con otros AE. Sin embargo, se requieren ECAC o trabajos prospectivos de observación de buen diseño para establecer conclusiones definitivas.