Introducción y objetivos 

Los pacientes con tumores cerebrales, especialmente de células gliales y neurogliales, presentan crisis epilépticas con una frecuencia del 20% al 70% y del 25% al 60% en caso de lesiones de bajo grado o de glioblastoma, respectivamente. Además, se observa una asociación inversa entre la frecuencia de las crisis y el grado histológico tumoral. Esto podría deberse a que los gliomas de alto grado afectan preferentemente la sustancia blanca y a la asociación entre el crecimiento rápido y la epileptogénesis, entre otros factores. La probabilidad de crisis epilépticas aumenta en presencia de gliomas de alto grado ubicados en la corteza, en los lóbulos frontal o temporal y en la ínsula. Las regiones peritumorales presentan cambios tisulares que incluyen la hipoxia, la afectación de la barrera hematoencefálica y el desequilibrio de neurotransmisores que favorecen la epileptogénesis. En este sentido se destaca el aumento del nivel de glutamato y la disminución de la inhibición gabaérgica.  

El control de las crisis epilépticas en pacientes con tumores cerebrales puede lograrse mediante estrategias terapéuticas diversas que incluyen el abordaje quirúrgico, la radioterapia, la farmacoterapia y la quimioterapia. Dichas estrategias son aplicadas en forma combinada con el fin de manejar las crisis asociadas con la presencia de tumores. A pesar de la frecuencia de crisis epilépticas asociadas con los gliomas, no se cuenta con información sobre el uso preventivo de drogas antiepilépticas en estos pacientes. De hecho, la American Academy of Neurology no recomienda el uso de drogas antiepilépticas en pacientes con fines preventivos ante la detección de tumores cerebrales. De todos modos, no se recomienda el uso de drogas antiepilépticas inductoras enzimáticas ya que interactúan con los quimioterápicos.  

Si se considera la tolerabilidad y las interacciones farmacológicas entre las drogas antiepilépticas y los quimioterápicos, el levetiracetam resulta adecuado para el tratamiento de los pacientes con epilepsia asociada con la presencia de tumores cerebrales. En coincidencia, la droga prescrita con mayor frecuencia en estos casos es el levetiracetam. La administración de levetiracetam se asocia con un buen control de las crisis, además de ser mejor tolerada que otras drogas. Una ventaja del levetiracetam es que mejora aspectos clínicos como la memoria verbal. Dichas características resultan en la preferencia del levetiracetam en comparación con otras drogas antiepilépticas en pacientes con epilepsia asociada con la presencia de gliomas. 

El mecanismo de acción del levetiracetam incluye la modulación de la liberación y de la concentración de calcio, la inhibición de los canales de calcio tipo N3, la inhibición de la reducción del GABA y la glicina y la modulación de la exocitosis mediante la unión a la proteína de la vesícula sináptica SV2A. Desde el punto de vista farmacocinético, el levetiracetam posee una cinética lineal, tiene una unión proteica baja y alcanza el estado estacionario en forma rápida. Más allá del control de la epilepsia, el levetiracetam inhibe el crecimiento de las células astrocíticas y tumorales asociadas con el glioblastoma. En este sentido, se informó que el levetiracetam disminuye la expresión de la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT). Esto resulta en un aumento de la unión de la proteína p53 a la región promotora del gen que codifica para dicha enzima, mediante el reclutamiento del complejo mSin3A/histona deacetilasa 1 (HDAC1). Puede indicarse entonces que el levetiracetam aumenta la sensibilidad de las células de glioblastoma ante la acción de la temozolomida, con el consiguiente beneficio terapéutico potencial. No obstante, no se cuenta con estudios suficientes al respecto. 

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la eficacia y la tolerabilidad del levetiracetam en comparación con otras drogas antiepilépticas en pacientes que presentan epilepsia generada por un glioblastoma. En segundo lugar, los autores evaluaron la asociación entre el control de la epilepsia y la supervivencia de los pacientes.  

Pacientes y métodos 

El estudio se llevó a cabo en pacientes con glioblastoma que recibían tratamiento en un hospital universitario de Bogotá, Colombia, y habían requerido tratamiento quirúrgico por primera vez. No se incluyeron pacientes tratados en forma preventiva con drogas antiepilépticas. Los participantes se clasificaron según la administración de levetiracetam o de otra droga antiepiléptica o la ausencia de epilepsia secundaria al glioblastoma.  

Los datos de interés relacionados con las crisis incluyeron el tipo y la forma de presentación, la presencia de síntomas neurológicos, el tratamiento con antiepilépticos administrado y la cantidad de crisis observadas durante los primeros 30 días posteriores a la intervención quirúrgica. También se prestó atención al tiempo transcurrido en ausencia de crisis y a la frecuencia de las crisis a los 3 y 6 meses de seguimiento. Otros parámetros de interés incluyeron la necesidad de modificar el esquema terapéutico, la evolución posterior a la quimioradiación, el nivel de metilación de la región promotora del gen MGMT y la aparición de eventos adversos. 

La descripción de los resultados obtenidos tuvo lugar en términos de frecuencia absoluta y relativa. También se evaluaron la tendencia central y la dispersión. Las variables fueron comparadas mediante tablas de contingencia. La dependencia y la asociación se analizaron mediante las pruebas de chi cuadrado o exacta de Fisher. La valoración de la supervivencia tuvo lugar según el modelo no paramétrico de Kaplan-Meier. El estudio de los factores relacionados con la mortalidad tuvo lugar mediante un análisis multivariado que incluyó la aplicación del modelo de Cox. Los resultados fueron considerados significativos ante la obtención de un valor p menor de 0.05.

Resultados 

El estudio fue realizado mediante el análisis de la información correspondiente a 213 pacientes. El 37% recibía levetiracetam antes del tratamiento quirúrgico, en tanto que el 27% recibían una droga antiepiléptica diferente del levetiracetam y el 36% no tenían antecedente o registro de tratamiento con drogas antiepilépticas. Tanto las crisis como la necesidad de tratamiento con drogas antiepilépticas fueron más frecuentes entre los pacientes con glioblastoma primario en comparación con los pacientes con glioblastoma secundario. No se observaron diferencias significativas entre los grupos tratados con levetiracetam u otras drogas antiepilépticas al evaluar la edad, el sexo, el funcionamiento y las características tumorales. No obstante, los pacientes tratados con levetiracetam presentaron un cuadro clínico más favorable en comparación con los pacientes tratados con otras drogas antiepilépticas. El 78.9% de los pacientes tenían programada una cirugía resectiva total o parcial, aunque en el 21.1% de los casos sólo fue posible efectuar una biopsia tumoral. El 51% de los pacientes tratados con levetiracetam fueron sometidos a resección parcial o completa; en el grupo tratado con otras drogas antiepilépticas, dicho porcentaje fue 65%. 

Los pacientes tratados con levetiracetam presentaron su primera crisis epiléptica una vez transcurridos más de 10 días desde el inicio del tratamiento con una frecuencia superior en comparación con los pacientes que recibieron otras drogas antiepilépticas. Concretamente, el periodo medio transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la aparición de la primera crisis fue de 10.5 y 9 días entre los pacientes tratados con levetiracetam o con otras drogas, respectivamente. El tratamiento con levetiracetam se asoció con una necesidad menor de modificación de la dosis o de administración de drogas complementarias y con menos crisis epilépticas durante los primeros 6 meses de tratamiento en comparación con la administración de drogas antiepilépticas diferentes. La edad, el nivel de funcionamiento y la localización del tumor no influyeron sobre el tratamiento antiepiléptico administrado. 

La evaluación de la tolerabilidad del tratamiento indicó beneficios ante el uso de levetiracetam en comparación con otras drogas antiepilépticas. El efecto adverso más frecuente ante el uso de levetiracetam fue la afectación mnésica, en tanto que el uso de las demás drogas antiepilépticas se asoció con una frecuencia mayor de cuadros como el insomnio, las náuseas y la toxicidad hematológica o cutánea. Los pacientes que presentaron menos de 5 crisis en 6 meses tuvieron un nivel más favorable de supervivencia general en comparación con los pacientes que presentaron una frecuencia de crisis más elevada. La supervivencia general media de los pacientes tratados con levetiracetam fue de 27.9 meses. En cambio, los pacientes que recibieron otras drogas antiepilépticas presentaron una supervivencia general media de 15.8 meses. Finalmente, los pacientes que no recibieron ningún tratamiento antiepiléptico presentaron una supervivencia general media de 16.3 meses. La supervivencia se relacionó con el tipo de droga empleada y con los síntomas clínicos observados.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, los pacientes con glioblastoma que reciben tratamiento con levetiracetam presentan una supervivencia más prolongada en comparación con los pacientes que reciben otras drogas antiepilépticas. Este hallazgo resultó independiente frente a factores como las características del abordaje quirúrgico o el funcionamiento. Asimismo, el levetiracetam fue bien tolerado y permitió controlar las crisis en forma adecuada. Estos resultados coincidieron con lo informado en otros estudios efectuados en pacientes con crisis epilépticas asociadas con la presencia de gliomas que recibieron la droga por vía oral o intravenosa. No obstante, existen limitaciones que impiden la obtención de conclusiones definitivas y la realización de comparaciones fidedignas entre los resultados obtenidos en el presente y en otros estudios. 

Según lo informado, el uso de levetiracetam se asocia con un buen nivel de tolerabilidad y con una frecuencia baja de efectos adversos como la somnolencia, las náuseas, los vómitos, las cefaleas y el insomnio. Además, se halló que la discontinuación del tratamiento con levetiracetam en pacientes con gliomas fue baja o nula. En coincidencia, en el presente estudio el tratamiento con levetiracetam se asoció con la aparición de escasos efectos adversos que incluyeron el insomnio y las náuseas. Dichos cuadros se observaron con menor frecuencia entre los pacientes que recibieron levetiracetam en comparación con los pacientes que recibieron otras drogas antiepilépticas. No se registraron efectos adversos graves asociados con el tratamiento con levetiracetam. Entre las ventajas del tratamiento con levetiracetam, los autores destacaron que la droga disminuye los niveles de MGMT. Además, posee una acción sinérgica con la temozolomida. 

En pacientes con glioma de alto grado que reciben tratamiento con drogas antiepilépticas inductoras enzimáticas se halló que dicho tratamiento prolonga la supervivencia en forma independiente del control de las crisis. Asimismo, otros autores hallaron que el uso de ácido valproico en pacientes con glioblastoma puede tener actividad antitumoral debido a que inhibe a la enzima histona deacetilasa. En el presente estudio, los autores hallaron un efecto favorable del levetiracetam ante la evaluación de la supervivencia general. Dicho efecto fue independiente frente al uso de drogas antineoplásicas o a la intervención quirúrgica. Este hallazgo no fue observado en pacientes que recibieron otras drogas antiepilépticas.

Los resultados de un análisis conjunto de los resultados de diferentes estudios clínicos prospectivos efectuados en pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma indicaron que el tratamiento con ácido valproico o levetiracetam al inicio de la quimioterapia no se asoció con una mejoría de la progresión general y libre de enfermedad. No obstante, existen cuestiones que limitan la interpretación de los resultados. Por este motivo, es necesario contar con estudios aleatorizados que permitan obtener resultados concluyentes al respecto. Debe tenerse en cuenta que existen drogas nuevas para el tratamiento de los pacientes con gliomas, quienes reciben tratamiento frecuente con drogas antiepilépticas. Sería de utilidad conocer el efecto de las drogas antiepilépticas sobre el crecimiento celular y la evolución clínica con el fin de tomar decisiones terapéuticas fundamentadas.

Los datos obtenidos hasta el momento permiten indicar que el levetiracetam constituye una opción a considerar para el tratamiento de los pacientes que presentan crisis epilépticas secundarias a un glioblastoma. La elección del levetiracetam puede fundamentarse en su eficacia para controlar las crisis y en su seguridad. La droga presenta un buen perfil de tolerabilidad, combinado con un esquema de administración simple que no requiere un ajuste frecuente de las dosis. De todos modos, aún no se cuenta con información concluyente sobre su efecto en términos de mejoría de la supervivencia de los pacientes con glioblastoma. 

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores mencionaron la imposibilidad de contar con información detallada acerca del antecedente de tratamiento con drogas antiepilépticas y del tipo de droga antiepiléptica empleada entre los pacientes que no recibieron levetiracetam. Además, el estudio no fue aleatorizado. Por este motivo, los grupos de pacientes evaluados no presentaron características homogéneas. Además, no se contó con un análisis adecuado de la asociación entre la edad de los pacientes, las características de la resección quirúrgica del tumor y la supervivencia general. Debe tenerse en cuenta que la cohorte de pacientes evaluados en el presente estudio presentó una edad relativamente baja en comparación con la población de pacientes evaluados en otros estudios. Esto podría deberse a la existencia de diferencias étnicas que influyen sobre la asociación entre la edad y el cuadro clínico. Los resultados obtenidos indicaron que el 6% de los pacientes incluidos en el presente estudio fueron sometidos a una resección quirúrgica total. La proporción elevada de pacientes epilépticos incluidos en el estudio podría haber influido sobre la asociación entre la magnitud de la resección y la supervivencia general. La toma de una biopsia tumoral tuvo lugar en el 26% de los pacientes tratados con levetiracetam. Esto se observó en el 32% de los pacientes que recibieron otras drogas antiepilépticas y el 10% de los pacientes que no recibían tratamiento antiepiléptico. De acuerdo con lo antedicho, los pacientes que no recibían tratamiento con drogas antiepilépticas o para los cuales no se contó con información sobre el uso de dichas drogas habrían presentado un nivel más elevado de control de las crisis luego de ser intervenidos mediante un abordaje quirúrgico más extenso. Los autores señalaron que dicho hallazgo no influiría sobre las evaluaciones efectuadas y los resultados obtenidos. 

Conclusión 

La administración de levetiracetam a los pacientes con glioblastoma se asoció con un nivel superior de control de las crisis en comparación con los pacientes con glioblastoma que recibieron drogas antiepilépticas alternativas. Además, la administración de levetiracetam se asoció con una cantidad inferior de efectos adversos en comparación con la administración de otras drogas antiepilépticas. Otro hallazgo a destacar fue la supervivencia más elevada ante el uso de levetiracetam. Puede indicarse que el tratamiento con drogas antiepilépticas influye sobre la eficacia de las drogas quimioterápicas y el crecimiento tumoral en pacientes con glioblastoma. No obstante, es necesario contar con más estudios que permitan obtener conclusiones definitivas al respecto.