Resúmenes amplios

BARICITINIB MÁS REMDESIVIR PARA PACIENTES INTERNADOS CON COVID-19


Omaha, EE.UU.
El tratamiento con baricitinib más remdesivir es superior a remdesivir como monoterapia en términos del tiempo hasta la recuperación y el tiempo hasta la mejoría, en pacientes adultos internados con COVID-19; los beneficios son particularmente pronunciados en los pacientes que reciben oxígeno a flujo alto o ventilación no invasiva en el momento del inicio del tratamiento. La terapia combinada se asocia con menos efectos adversos graves.

New England Journal of Medicine 1-13

Autores:
Kalil AC

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Nebraska Medical Center

Título original:
Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19

Título en castellano:
Baricitinib más Remdesivir para Adultos Internados con COVID-19

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.04 páginas impresas en papel A4

Introducción

Un artículo publicado en mayo de 2020, el Adaptive Covid-19 Treatment Trial (ACTT-1), de diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, mostró que el tratamiento con remdesivir es eficaz para los adultos internados por enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés). A pesar de los beneficios de remdesivir, la morbilidad y la mortalidad por COVID-19 siguen siendo altas. Los estudios más recientes sugirieron que la gravedad de la enfermedad se vincula, en gran medida, con la respuesta inflamatoria excesiva.

Se ha sugerido que la supresión de ese estado de hiperinflamación podría asociarse con mejor evolución clínica en los pacientes con COVID-19. Baricitinib es un inhibidor selectivo de las quinasas Janus (JAK) 1 y JAK-2, que se administra por vía oral; diversos algoritmos de inteligencia artificial sugirieron que baricitinib  podría ser de utilidad para el tratamiento de la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2). Baricitinib  inhibe las vías de señalización intracelular de diversas citoquinas que se encuentran muy elevadas en pacientes con COVID-19 grave, entre ellas la interleuquina (IL) 2, la IL-6, la IL-10, el interferón gamma y el factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos. Baricitinib  compromete la acción de la quinasa 1 asociada con AP2 y evita el ingreso del virus a las células del organismo.

En tres series de casos de pacientes con COVID-19, baricitinib  se asoció con mejorías de la oxigenación y con reducción de marcadores inflamatorios específicos. Sin embargo, se requieren estudios controlados y aleatorizados para comprender el papel de la inmunomodulación en pacientes con COVID-19. Luego de completado exitosamente el ACTT-1, se diseñó ACTT-2, destinado a determinar si la combinación de baricitinib y remdesivir se asocia con beneficios adicionales, en comparación el uso exclusivo de remdesivir.

Pacientes y métodos

El reclutamiento para el presente estudio a doble ciego y controlado con placebo, comenzó en mayo de 2020 y finalizó en julio de 2020 en 67 centros de 8 países (Estados Unidos, 55; Singapur, 4; Corea del Sur, 2; Méjico, 2; Japón, 1; España 1; el Reino Unido, 1; y Dinamarca, 1). Los pacientes fueron aleatoriamente asignados (1:1) a tratamiento con remdesivir más baricitinib  o remdesivir más placebo; para la asignación a los grupos se tuvieron en cuenta el centro y la gravedad de la enfermedad en el momento del reclutamiento. El tratamiento con baricitinib  se indicó en dosis de 4 mg por día por vía oral o por sonda nasogástrica durante 14 días o hasta el alta. Los pacientes con reducción del índice de filtrado glomerular recibieron la mitad de la dosis de baricitinib. Todos los enfermos recibieron remdesivir durante ≤10 días, y baricitinib  durante ≤14 días.

El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta la recuperación, es decir el primer día durante los primeros 28 días que siguieron al reclutamiento, en el cual el paciente reunió criterios para las categorías 1, 2 o 3 de la escala de 8 categorías clínicas. El riesgo competitivo de mortalidad se estimó con el abordaje de Fine–Gray. Las categorías utilizadas en el presente estudio fueron las mismas que se aplicaron en el ACTT-1. El principal criterio secundario de valoración fue el estado clínico en el día 15, en función de la escala de 8 categorías. Otros criterios secundarios de valoración fueron el estado clínico, valorado a los días 3, 5, 8, 11, 15, 22 y 29, el cambio promedio en el puntaje clínico, y el tiempo hasta el alta o hasta presentar 2 puntos o menos en el National Early Warning Score, entre otros.

 

Resultados

Fueron reclutados 1033 pacientes; 515 fueron asignados a tratamiento combinado, y 518 al grupo control. Los pacientes que recibieron baricitinib  tuvieron una mediana de tiempo hasta la recuperación de 7 días (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 6 a 8), en comparación con 8 días (IC 95%: 7 a 9) en el grupo control (rate ratio para la recuperación de 1.16; IC 95%: 1.01 a 1.32; p = 0.03), y 30% más probabilidades de mejoría en el estado clínico a los 15 días (odds ratio: 1.3; IC 95%: 1.0 a 1.6).

En los pacientes que recibían terapia con oxígeno a alto flujo o ventilación no invasiva en el momento del reclutamiento, la mediana del tiempo hasta la recuperación fue de 10 días en el grupo de terapia combinada, en comparación con 18 días en el grupo control (rate ratio para la recuperación de 1.51; IC 95%: 1.10 a 2.08).

Los índices de mortalidad  a los 28 días fueron de 5.1% en el grupo de tratamiento combinado, y de 7.8% en el grupo control (hazard ratio para la mortalidad de 0.65; IC 95%: 0.39 a 1.09). La incidencia de efectos adversos graves fue más baja en el grupo de terapia combinada, en comparación con el grupo control (16.0%, respecto de 21.0%; diferencia de −5.0%; IC 95%: −9.8 a −0.3; p = 0.03); el mismo patrón se observó para las infecciones (5.9%, respecto  de 11.2%; diferencia de −5.3%; IC 95%: −8.7 a −1.9; p = 0.003).

Conclusión

Los resultados del presente estudio controlado y aleatorizado indican que el tratamiento combinado con baricitinib más remdesivir es superior a la monoterapia con remdesivir, en el tiempo hasta la recuperación y el tiempo hasta la mejoría clínica. Los beneficios son particularmente pronunciados en los pacientes que reciben oxígeno a flujo alto o ventilación no invasiva en el momento del inicio del tratamiento combinado con baricitinib y remdesivir.



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