Introducción

Si bien las vacunas contra la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) son altamente eficaces, se están produciendo infecciones irruptivas por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés). Esto coincidió con las pruebas de la disminución de la inmunidad en algunas poblaciones vacunadas. Las vacunas de refuerzo han recibido recientemente una autorización de uso de emergencia para ciertas poblaciones, pero están restringidas a vacunas de homologas de ácido ribonucleico mensajero (ARNm). Las estrategias de refuerzo primario heterólogo pueden ofrecer ventajas inmunológicas para optimizar la amplitud y la longevidad de la protección lograda con las vacunas disponibles actualmente. El uso de vacunas de refuerzo heterólogas, si son igualmente tolerables e inmunogénicas, también podría simplificar la logística de la administración de vacunas de refuerzo.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de la vacunación de refuerzo homóloga y heteróloga en personas que habían recibido un régimen de vacuna contra la COVID-19.

Métodos

El presente ensayo clínico en fase 1/2 de etiqueta abierta fue realizado en diez sitios de los Estados Unidos. Se incluyeron sujetos adultos sanos que habían recibido una vacuna contra la COVID-19 (Ad26.COV2.S, ARNm-1273 o BNT162b2) al menos 12 semanas antes y no tenían antecedentes de infección por SARS-CoV-2 o infusión de anticuerpos monoclonales. Los participantes recibieron una inyección de refuerzo con una de las tres vacunas (ARNm-1273, Ad26.COV2.S o BNT162b2, nueve combinaciones). Los participantes del estudio se inscribieron en dos grupos de edad, 18 a 55 años y > 56 años, con números aproximadamente iguales en los dos estratos de edad y los tres grupos de vacunas. Los resultados primarios fueron la seguridad, la reactogenicidad y la inmunogenicidad humoral en los días 15 y 29 del estudio. Los análisis de seguridad incluyeron a todos los participantes que recibieron las vacunas de refuerzo. Los análisis de inmunogenicidad incluyeron solo a aquellos que tenían al menos una muestra de suero posterior a la estimulación disponible para la prueba.

Resultados

Se inscribieron 458 personas que recibieron vacunas de refuerzo: 154 recibieron ARNm-1273, 150 recibieron Ad26.CoV2.S y 154 recibieron BNT162b2. Las características demográficas fueron similares en los tres grupos de vacunas de refuerzo. El intervalo entre la vacunación inicial y la vacunación de refuerzo fue más corto entre los que recibieron ARNm-1273.

Se notificaron dos eventos adversos graves, no relacionados con la vacunación del estudio. No se cumplieron las reglas preespecificadas para detener el estudio y no se produjeron nuevas afecciones médicas crónicas hasta el día 29 del estudio. La reactogenicidad fue similar a la informada para la serie primaria. Más de la mitad de los participantes presentaron dolor, malestar, dolor de cabeza y mialgia en el lugar de la inyección. No se cumplieron las reglas preespecificadas para detener el estudio y no se produjeron nuevas afecciones médicas crónicas hasta el día 29 del estudio. El porcentaje de participantes que informaron efectos adversoos no solicitados, de cualquier grado de gravedad, que se consideraron relacionados con el producto del estudio fue 15.6% en los receptores de ARNm-1273, 12.0% en los receptores de Ad26.COV2 .S y 14.3% en receptores de BNT162b2. La mayoría de las reacciones en el lugar de la inyección se clasificaron como leves y solo dos se informaron como graves. Las reacciones locales y sistémicas fueron más probables en los uno a tres días posteriores a la vacunación de refuerzo.

Las vacunas de refuerzo aumentaron la actividad neutralizante contra el pseudovirus D614G (4.2 a 76 veces) y los títulos de anticuerpos de unión (4.6 a 56 veces) para todas las combinaciones; el refuerzo homólogo aumentó los títulos de anticuerpos neutralizantes de 4.2 a 20 veces, mientras que el refuerzo heterólogo aumentó los títulos de 6.2 a 76 veces. Los títulos de anticuerpos neutralizantes y de unión del día 15 variaron en 28.7 veces y 20.9 veces, respectivamente, en las nueve combinaciones.

El presente estudio tiene diversas limitaciones. No fue diseñado para comparar directamente las respuestas entre diferentes regímenes de refuerzo. El tamaño de la muestra es insuficiente para las comparaciones entre grupos y la demografía de los estudiados no es representativa de la población de los Estados Unidos. Los voluntarios no se asignaron al azar en grupos, ni se estratificaron con respecto a las características de la población o el intervalo desde la última vacunación. De manera similar, el tamaño de la muestra y el período de seguimiento intermedio no fueron suficientes para identificar eventos adversos raros o tardíos después de la vacunación de refuerzo, y el intervalo entre la finalización de la serie primaria y la vacunación de refuerzo evaluada es más corto que los 6 meses autorizados para BNT162b2. Los datos de inmunogenicidad se limitan a las respuestas inmunitarias hasta el día 29 del estudio y solo se informan las respuestas serológicas. Los diferentes regímenes de vacunación homólogos y heterólogos pueden variar en términos de respuestas inmunes celulares y humorales, así como de la longevidad de la respuesta.

Conclusión

Las vacunas de refuerzo homólogas y heterólogas fueron bien toleradas e inmunogénicas en sujetos adultos que completaron un régimen de vacunación primaria COVID-19 al menos 12 semanas antes. Los aumentos de veces desde el valor inicial en los títulos de anticuerpos neutralizantes y de unión fueron similares o mayores después de los refuerzos heterólogos en comparación con los refuerzos homólogos. La reactogenicidad fue similar a la descrita en las evaluaciones anteriores de Ad26.COV2.S, ARNm-1273 y BNT162b2 y no difirió entre refuerzo heterólogo y homólogo. No se identificaron problemas de seguridad. Estos datos sugieren que si se aprueba o autoriza una vacuna de refuerzo, se generará una respuesta inmune independientemente del régimen de vacunación primaria contra la COVID-19.