Introducción  

La pandemia de enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19, por su sigla en inglés), provocada por el coronavirus 2 causante del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por su sigla en inglés), ha registrado casi 270 millones de casos confirmados y más de 5.2 millones de muertes informadas en todo el mundo. Una parte sustancial de los pacientes con COVID-19 necesita hospitalización, principalmente adultos mayores y personas con afecciones preexistentes. Se necesitan nuevos tratamientos para reducir el riesgo de progresión de esta enfermedad. El molnupiravir es un profármaco antiviral de administración oral, de molécula pequeña, que presenta actividad contra el SARS-CoV-2. 

El objetivo de la presente investigación fue analizar el efecto del molnupiravir en pacientes con COVID-19 no internados y con síntomas de menos de 5 días de evolución. 

Métodos

Se realizó un ensayo de fase III, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con molnupiravir iniciado dentro de los 5 días posteriores a la aparición de los signos o síntomas, en sujetos adultos no hospitalizados y no vacunados, con COVID-19 (confirmado por laboratorio) leve a moderada y al menos un factor de riesgo de enfermedad grave por COVID-19. Los participantes fueron aleatorizados, en proporción 1:1, para recibir 800 mg de molnupiravir o placebo dos veces al día durante 5 días. La aleatorización se estratificó en bloques de cuatro según el tiempo transcurrido desde la aparición de los signos o síntomas (≤ 3 días frente a > 3 días). El criterio principal de valoración de eficacia fue la incidencia de hospitalización o muerte el día 29. La incidencia de eventos adversos fue el criterio principal de valoración de seguridad. La disminución y la progresión de los signos y síntomas de la COVID-19 se definieron como cualquier reducción y empeoramiento, respectivamente, de la gravedad de los síntomas iniciales. El tiempo hasta la resolución sostenida o la disminución de los signos o síntomas se definió como el número de días desde la aleatorización hasta el primero de 3 días consecutivos de resolución o alivio (sin recaída posterior al día 29), y el tiempo hasta la progresión de los signos o síntomas como el número de días desde la aleatorización hasta el primero de 2 días consecutivos de empeoramiento. Se realizó un análisis intermedio planificado, cuando se había realizado un seguimiento del 50% de los 1550 participantes (inscripción objetivo) hasta el día 29.

Resultados 

El análisis intermedio planificado incluyó a 775 participantes (que comprenden el 54.1% de la muestra totalmente aleatorizada) que se inscribieron en 78 sitios en 15 países y se sometieron a aleatorización. La muestra de análisis final, totalmente aleatorizada, incluyó un total de 1433 participantes que se inscribieron en 107 sitios en 20 países y se sometieron a aleatorización. Un total de 716 pacientes recibieron molnupiravir y 717 sujetos recibieron placebo. Con la excepción de un desequilibrio en el sexo (hubo un predominio de mujeres en el grupo con molnupiravir), las características iniciales fueron similares en los dos grupos. En general, el 47.7% de los participantes había presentado signos o síntomas 3 días o menos antes de la aleatorización y el 44.5% tenía COVID-19 moderado. Los factores de riesgo más frecuentes fueron la obesidad (73.7%), la edad mayor de 60 años (17.2%) y la diabetes mellitus (15.9%). 

La superioridad del molnupiravir se demostró en el análisis intermedio. El riesgo de hospitalización por cualquier causa o muerte hasta el día 29 fue menor con molnupiravir (28 de 385 participantes [7.3%]) que con placebo (53 de 377 [14.1%]) (diferencia: -6.8 puntos porcentuales; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -11.3 a -2.4; p = 0.001). En el análisis de todos los participantes que se habían sometido a la aleatorización, el porcentaje de participantes que fueron hospitalizados o murieron hasta el día 29 fue menor en el grupo de molnupiravir que en el grupo de placebo (6.8% [48 de 709] frente a 9.7% [68 de 699]; diferencia: -3.0 puntos porcentuales; IC 95%: -5.9 a -0.1). Los resultados de los análisis de subgrupos coincidieron, en gran medida, con estos resultados generales; en algunos subgrupos, como los pacientes con signos de infección previa por SARS-CoV-2, aquellos con una carga viral inicial baja y aquellos con diabetes, la estimación puntual de la diferencia favoreció al placebo. Se informó una muerte en el grupo de molnupiravir y 9 en el grupo de placebo hasta el día 29, un riesgo de muerte que fue menor en un 89% (IC 95%: 14 a 99) con molnupiravir que con placebo. Un mayor porcentaje de participantes en el grupo de molnupiravir que en el grupo de placebo demostró mejores resultados clínicos para el día 5, con las mayores diferencias observadas en los días 10 y 15. Para la mayoría de los signos y síntomas de COVID-19, la disminución o resolución sostenida fue más probable y la progresión de los signos o síntomas fue menos probable en el grupo de molnupiravir que en el grupo de placebo. 

Se informaron eventos adversos en 216 de 710 participantes (30.4%) en el grupo de molnupiravir y 231 de 701 (33%) en el grupo de placebo. Sobre la base de los datos disponibles, el tratamiento con molnupiravir se asoció con mayores reducciones en la carga viral desde el inicio que el placebo, en los días 3, 5 y 10.

Conclusiones 

El tratamiento temprano de la COVID-19 con molnupiravir reduce el riesgo de hospitalización y muerte en sujetos adultos no hospitalizados y no vacunados, con factores de riesgo de progresión de la enfermedad.