Introducción

El dolor crónico (DC) es un problema de salud pública mundial. Este compromete la parte física y mental del paciente y, por lo tanto, tiene un impacto negativo significativo en la calidad de vida. Existen siete tipos de DC. El DC secundario tiene peor pronóstico que el primario. El dolor inflamatorio crónico es causado por la infiltración a largo plazo de factores inflamatorios de un órgano o articulación. Ejemplos de este son la prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico, la artritis reumatoidea, la gota y la artrosis. En todas estas afecciones participan factores inflamatorios que provocan inflamación, destrucción y dolor. Se ha demostrado que los microorganismos intestinales tienen un papel clave en el dolor inflamatorio crónico.

El objetivo de la presente investigación fue analizar la patogenia del DC sobre la base de la relación entre los microbios intestinales y sus metabolitos y el DC. Además, se discute el efecto de los fármacos para el dolor inflamatorio crónico sobre los microorganismos intestinales.

Eje intestino-cerebro y dolor inflamatorio crónico

La composición de la microbiota intestinal es amplia, diversa y dinámica. El género Bacteroides y el filo Firmicutes representan más del 90% de las bacterias gastrointestinales. Los microorganismos intestinales participan en el metabolismo del huésped y son un componente importante del sistema inmunitario humano. Diversas enfermedades están vinculadas con alteraciones en la microbiota intestinal. Se ha demostrado que existe una comunicación bidireccional entre el cerebro y el intestino en la que participa la microbiota intestinal (eje microbiota-intestino-cerebro). Según investigaciones recientes, existe un vínculo estrecho entre las bacterias intestinales y el DC. La composición de la microbiota intestinal de los pacientes con dolor inflamatorio crónico es diferente, tanto en calidad como cantidad, a la de los sujetos sanos. Además, los cambios en las bacterias intestinales se correlacionan de forma positiva con la presencia de niveles elevados de factores inflamatorios. Los estudios sugieren que el dolor inflamatorio crónico puede alterar la microbiota intestinal y, de esta forma, estimular de forma negativa la respuesta inflamatoria crónica y generar resistencia metabólica para promover el DC. Los cambios de las bacterias intestinales afectan la transducción de señales nerviosas e inducen dolor. Además, provocan alteraciones en las células inmunitarias que tienen la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y modificar la transducción de señales y producir dolor a nivel central.

Relación entre los microorganismos intestinales y sus metabolitos y el dolor inflamatorio crónico

Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) son metabolitos producidos por bacterias anaerobias intestinales. Los AGCC en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal activan numerosas vías de la inflamación. Estos metabolitos pueden aliviar de forma eficaz la osteoporosis mediante sus efectos sobre la absorción de calcio, la diferenciación osteoclástica y la resorción ósea. Además, algunos estudios indican que regulan la expresión de moléculas nerviosas que influyen en el dolor inflamatorio. Una dieta baja en grasas y alta en fibras altera la producción de AGCC en el intestino. El contenido de AGCC regula el equilibrio inflamatorio intestinal y general y la secreción de factores inflamatorios, e inhibe eficazmente la aparición de dolor inflamatorio crónico.

Los pacientes con dolor inflamatorio crónico demuestran anormalidades significativas en el metabolismo de los aminoácidos. La quinurenina es un metabolito del triptófano que tiene efectos antiinflamatorios. La falta de degradación del triptófano está asociada con dolor e inflamación. Los niveles de expresión de metabolitos de aminoácidos son bajos en pacientes con dolor inflamatorio crónico. Diversos estudios indican que los metabolitos del triptófano tienen el potencial de ser marcadores eficaces del dolor inflamatorio crónico.

Los lipopolisacáridos, los principales componentes de la membrana externa de la mayoría de las bacterias gramnegativas, inducen dolor inflamatorio crónico. Estas sustancias disminuyen el umbral del dolor y aumentan los niveles de mediadores de la inflamación y el dolor.

El ácido succínico es un metabolito que tiene efectos analgésicos, antiinflamatorios, desintoxicantes y antibacterianos. Este reduce la inflamación y el dolor al inhibir la actividad de la fosfolipasa A2. Sus derivados, el succinato de amoníaco y el ácido acetilsalicílico, pueden usarse en combinación para regular los trastornos metabólicos en la inflamación crónica de diversas articulaciones y vísceras. Una cantidad excesiva de ácido succínico en el cuerpo humano puede causar afecciones intestinales, como la enfermedad inflamatoria intestinal y la enfermedad de Crohn.

Otros metabolitos como la acetona y el piruvato se expresan de forma excesiva en pacientes con dolor inflamatorio crónico. El piruvato está involucrado en el ciclo del ácido tricarboxílico, principalmente para mejorar la conducción nerviosa y el metabolismo de los lípidos para regular el dolor. El ácido úrico es el producto final de los metabolitos de la purina, y la artritis gotosa es causada por el depósito de urato en las articulaciones. Se ha observado que reducir la ingesta de alimentos ricos en purinas mejora su función metabólica para prevenir la gota y la artritis.

Mecanismo de intervención de fármacos sobre el dolor inflamatorio crónico y su efecto sobre la microflora intestinal

Los medicamentos usados para tratar el dolor inflamatorio crónico, como los antiinflamatorios no esteroides, los glucocorticoides, las hierbas medicinales chinas tradicionales y otros agentes biológicos, provocan cambios en la flora intestinal y están estrechamente relacionados con el metabolismo de la glucosa y los lípidos, el metabolismo de las proteínas, la respuesta inflamatoria y la transmisión de moléculas de señalización intercelular.

La dexametasona alivia la inflamación y el dolor articular al reducir la secreción de factores inflamatorios en células de tejido sinovial. Esta ha demostrado ser eficaz para tratar la artrosis de rodilla, estabilizar el estrés oxidativo y aliviar el dolor. Se ha observado que la dexametasona regula la flora intestinal; en dosis altas favorece el crecimiento de bacterias aerobias y, en dosis bajas, favorece el crecimiento de bacterias anaerobias. La prednisolona se utiliza principalmente en el tratamiento clínico de enfermedades inflamatorias alérgicas y autoinmunes para inhibir la respuesta inmunitaria celular. Sin embargo, no puede reparar el tejido del cartílago articular. La administración de este agente reduce los niveles de mediadores de la inflamación. Se informó que la prednisolona altera la estructura de la comunidad microbiana intestinal, disminuye los organismos del filo Bacteroidetes y aumenta los del filo Firmicutes. Además, incrementa el contenido de glutatión y disminuye la actividad de catalasa en el colon. La betametasona, utilizada para tratar la artrosis y la artritis, puede eliminar la inflamación local, pero altera la estructura metabólica celular del cartílago articular. En ratones se observó que la betametasona aumenta la abundancia fecal de Bacteroides y Proteus, pero disminuye la abundancia fecal de Lactobacillus y Firmicutes.

El diclofenac tiene efectos analgésicos y antiinflamatorios asociados con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Este puede aumentar la flora intestinal de Firmicutes y Bacteroidetes, y afectar el nivel metabólico de glutamato. En ratas, el diclofenac aumentó la abundancia de Proteobacteria y Bacteroidetes en las heces y redujo la concentración de Lactobacillus.

El ibuprofeno tiene un fuerte efecto antiinflamatorio y analgésico ya que inhibe a la ciclooxigenasa y la producción de prostaciclina. En un experimento se demostró que el ibuprofeno aumentó la abundancia de bacterias en las familias Aminococcaceae, Enterobacteriaceae, Propioniaceae,Pomegranates y Salicaceae, y en el género Pseudomonas. También, se descubrió que el ibuprofeno y sus metabolitos son tóxicos para Lactobacillus acidophilus, Escherichia coli y Clostridium fischeri.

La aspirina se usa en el tratamiento de la artritis y de diversas enfermedades inflamatorias. Esta sustancia reduce la producción de tromboxano A2, promueve la producción de resorcinol y demuestra efectos antiinflamatorios inducidos por la carragenina. Los resultados de la de una investigación demostraron que las muestras de heces de ratones que recibieron aspirina presentaron aumento de Bifidobacterium y Lactobacillus, y disminución de Alistipes finegoldii y Bacteroides fragile.

La colchicina es uno de los primeros medicamentos utilizados para tratar la artritis gotosa. Presenta cierta toxicidad para el tracto gastrointestinal, por lo que puede regular la composición de la flora intestinal. Se encontró que la colchicina podía aumentar significativamente la abundancia de Firmicutes, Lactobacillus y Prevotella y reducir la abundancia de Bacteroidetes, Candida, Rickneria y Clostridium. La sinomenina es una medicina tradicional china para el tratamiento de la artritis reumatoidea. Existen informes que indican que esta sustancia disminuyó la abundancia de fusobacterias en el contenido intestinal del pez cebra, aumentó la abundancia de Actinomyces e inhibió el incremento de la relación Bacteroidetes/Firmicutes.

La paeoniflorina es otra medicina vegetal utilizada para tratar y prevenir la artrosis de rodilla. Se informó que la paeoniflorina disminuye la abundancia de bacterias grampositivas en las heces y la infiltración de bacterias grampositivas en el tejido intestinal.

Conclusiones

La aparición y la regresión de la inflamación crónica están vinculadas con el equilibrio de la microecología intestinal, y los factores clave para garantizar el equilibrio son la ingesta de dieta y medicamentos, la buena base del metabolismo genético y un estilo de vida saludable para restaurar el equilibrio microecológico. El dolor inflamatorio está relacionado con el eje intestino-cerebro. Existen diferencias en la flora intestinal y sus metabolitos de pacientes con dolor inflamatorio crónico y de personas sanas. Además, los metabolitos intestinales influyen en el DC. En conjunto, esto hace suponer que existe una relación entre el DC y la flora y sus metabolitos intestinales. Los medicamentos usados para el tratamiento del DC no solo modifican las características del dolor inflamatorio crónico, sino que también cambian los microorganismos intestinales en el cuerpo.