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ACTUALIZAN LA RELACIÓN ENTRE LA BIOLOGÍA DEL TEJIDO ADIPOSO Y LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Resúmenes amplios

ACTUALIZAN LA RELACIÓN ENTRE LA BIOLOGÍA DEL TEJIDO ADIPOSO Y LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR


Dallas, EE.UU.
La disfunción del tejido adiposo se asocia con repercusiones deletéreas sobre otros tejidos, incluido el miocardio. Las alteraciones de la regulación de las principales adipoquinas y la inducción de resistencia a la insulina representan factores que afectan el metabolismo sistémico, con especial repercusión sobre el sistema cardiovascular.

Circulation Research 111(12):1565-1577

Autores:
Turer AT, Hill JA, Elmquist JK, Scherer PE

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Texas Southwestern Medical Center

Título original:
Adipose Tissue Biology and Cardiomyopathy: Translational Implications

Título en castellano:
Biología del Tejido Adiposo y Miocardiopatía: Repercusiones de su Aplicación

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.29 páginas impresas en papel A4
Introducción
En todo el mundo se advierte un incremento de los casos de obesidad, lo que incluye el aumento de la prevalencia de esta afección en niños y adolescentes. En consecuencia, se describe una mayor proporción de diabetes tipo 2 e hipertensión en la población pediátrica. Esta tendencia podría dar lugar a una presentación más temprana de la enfermedad cardiovascular. Se reconoce que la patogenia de esta afección se fundamenta en las interacciones en el tejido adiposo y el sistema cardiovascular. En esta revisión, se presentan los conocimientos actuales sobre el tema, con énfasis en la relación entre la biología del tejido adiposo y las miocardiopatías.
Tejido adiposo
El tejido adiposo es considerado un tejido dinámico que interactúa con distintos órganos. El adipocito es la principal estirpe celular de este tejido y su principal función es el almacenamiento de energía en forma de triglicéridos. La estimulación con insulina motiva la captación de ácidos grasos libres (AGL) por parte de estas células, con almacenamiento de estos lípidos en forma de gotas intracelulares. En respuesta al ayuno o a estímulos hormonales, los triglicéridos se hidrolizan para liberar AGL a la circulación, lo que permite su utilización como sustrato metabólico en otros tejidos. Asimismo, se admite que los adipocitos secretan diversas hormonas (adipoquinas), las cuales presentan efectos sobre el sistema nervioso central, el metabolismo periférico y el sistema inmunitario, además de asociarse con actividad paracrina sobre células locales.
Se reconoce que los adipocitos constituyen sólo el 50% de las células que conforman el tejido adiposo; entre otros componentes celulares se mencionan las células endoteliales, los pericitos y las células del sistema inmunitario. Se destaca que los macrófagos que forman parte del tejido adiposo pueden diferenciarse en un fenotipo M1 (proinflamatorio) o M2 (vinculado con el remodelado tisular). Se hace énfasis en que los macrófagos desempeñan un papel relevante en la eliminación de los remanentes de los adipocitos, con conformación de estructuras en forma de corona en asociación con las gotas lipídicas. Asimismo, se destacan otros elementos celulares del sistema inmunitario que se relacionan con la preservación de la homeostasis del tejido adiposo, como los linfocitos T de regulación, los eosinófilos y los mastocitos.
El tejido adiposo disfuncional descrito en estados de exceso nutricional puede estimular la inflamación sistémica y la resistencia a la insulina. En este contexto, se verifica menor liberación de adiponectina, una hormona producida por el tejido adiposo que se asocia con mayor sensibilidad a la insulina. Los adipocitos, en su función de acumulación de nutrientes, forman parte de la patogenia del síndrome metabólico y pueden desencadenar repercusiones relevantes sobre el metabolismo en todo el organismo. La sobrecarga prolongada de nutrientes provoca un estado de inflamación crónica de bajo grado en el tejido adiposo, con regulación en descenso de la adiponectina e incremento de la liberación de otros mediadores, como la leptina, la resistina y la endotrofina. Los niveles circulantes de leptina se correlacionan en forma directa con la masa grasa y pueden modificar los procesos metabólicos de otros tejidos de modo directo o mediado por la inervación neuronal. En cambio, la adiponectina es una hormona producida por el tejido adiposo que se asocia con mayor sensibilidad a la insulina y efectos antagonistas de la inflamación y la apoptosis. La adiponectina se vincula con mecanismos dependientes e independientes de la activación de proteínas quinasas dependientes del monofosfato de adenosina. En los cardiomiocitos se verifica además la probable activación de las ceramidasas intracelulares por acción de la adiponectina.
Grasa parda y control hormonal
Las células que conforman la grasa parda no sólo parecen relevantes durante el período neonatal, sino que desempeñan un papel relevante en la homeostasis metabólica en los individuos adultos. Estos adipocitos resultan de difícil detección, dado que se encuentran asociados con los adipocitos blancos en distintas áreas de adiposidad. Se señala que un recuento aumentado de estas células podría vincularse con un incremento del consumo de energía. Además de la inducción de los adipocitos pardos por exposición a las bajas temperaturas, se ha descrito que la proporción de estos componentes del tejido adiposo podría aumentar por la acción del factor de crecimiento vascular endotelial, los péptidos natriuréticos y otras moléculas. Se requieren nuevos estudios para definir si la sola presencia de estos adipocitos es suficiente para incrementar el consumo de energía o si se requieren pasos adicionales para su activación.
Distribución del tejido graso
Los depósitos de tejido adiposo subcutáneo son relativamente inertes desde el punto de vista de la resistencia a la insulina o la inflamación y se definen como una importante reserva energética. En caso de incremento de este componente del tejido graso, se verifica la posterior aparición de depósitos de localización visceral, los cuales se caracterizan por una mayor liberación de mediadores de la inflamación, así como por aumento de la expresión de receptores beta-adrenérgicos y mayor sensibilidad a la lipólisis mediada por catecolaminas. Se reconoce que, aun en individuos obesos, la expansión del tejido adiposo subcutáneo se asocia con un mejor perfil cardiovascular, en comparación con el incremento de la adiposidad visceral. En cambio, el aumento de la masa grasa central se correlaciona con peores índices de función diastólica, sensibilidad a la insulina y perfil cardiovascular, incluso en sujetos con índice de masa corporal normal. Se destaca en este contexto el papel del tejido graso intrapericárdico. La adiposidad del pericardio se relaciona con enfermedad coronaria, progresión de la aterosclerosis y futuros eventos cardiovasculares. Sin embargo, se reconocen las dificultades para su cuantificación con los métodos estáticos de diagnóstico por imágenes.
Acción miocárdica de las adipoquinas
La insulina y la leptina actúan en el hipotálamo para regular la homeostasis de la glucosa, en forma independiente del peso corporal. Esta acción central reduce la producción hepática de glucosa en modelos de experimentación con animales. Asimismo, la leptina interviene en la regulación del sistema nervioso simpático y puede modular la presión arterial y la frecuencia cardíaca por acción sobre el sistema nervioso central. Las neuronas liberadoras de pro-opiomelanocortina son los blancos de la acción de la leptina para la regulación del sistema cardiovascular.
Por otro lado, se advierte la relevancia de la resistencia a la insulina en relación con el metabolismo y la función cardíaca. La obesidad y la resistencia sistémica a la acción de la insulina se vinculan con una mayor síntesis de lípidos en los hepatocitos y mayor lipólisis en los adipocitos; estos procesos precipitan un incremento de los niveles circulantes de AGL y triglicéridos. Además, el aumento de la insulinemia estimula el transporte de los AGL hacia los cardiomiocitos. De este modo, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia elevan la disponibilidad de los AGL en el miocardio, cuyas células se adaptan al uso de estos nutrientes. Sin embargo, el suministro excesivo puede superar la capacidad de oxidación de los AGL por parte de los cardiomiocitos, lo que provoca lipotoxicidad y disfunción cardíaca secundaria a la generación de ceramidas y especies reactivas del oxígeno. Estas alteraciones reducen la contractilidad mediante la modificación del contenido de calcio del retículo sarcoplásmico y la estimulación de disfunción mitocondrial. La acumulación de AGL provoca anomalías en la captación de glucosa mediada por la insulina, por mecanismos relacionados con la inhibición del sustrato del receptor de insulina (IRS) y la proteína Akt. En este sentido, la degradación de los IRS-1 mediante proteólisis se considera un evento relevante en la patogenia de la resistencia a la insulina.
A estos procesos locales, se agrega que la obesidad se vincula con resistencia sistémica a la insulina e hiperglucemia crónica, la cual induce la producción excesiva de especies reactivas del oxígeno, apoptosis y activación de la poli-(ADP-ribosa)-polimerasa tipo 1. Estas alteraciones desvían el metabolismo de la glucosa hacia vías metabólicas que desembocan en la generación de productos finales de glucosilación avanzada y activación de las vías de la hexosamina y los polioles. La hiperglucemia facilita además cambios posteriores a la trascripción en las proteínas de la matriz extracelular y en los canales de calcio de estos miocitos, con inducción de disfunción sistólica y diastólica.
Obesidad e insuficiencia cardíaca
Si bien se dispone de datos acerca de la relación entre el incremento del tejido adiposo y la insuficiencia cardíaca, no se han definido los mecanismos estructurales y mecanicistas subyacentes de esta asociación. Aunque la hipertrofia cardíaca y las anomalías diastólicas se reconocen con frecuencia en estos pacientes, se postula que estas modificaciones podrían resultar compensatorias en algunos casos (hipertrofia excéntrica por mayor volumen sistólico) o bien patológicas en otros individuos (engrosamiento concéntrico). El papel de la obesidad aislada como factor asociado con la hipertrofia cardíaca, en forma independiente de la hipertensión o la diabetes, es motivo de controversias. De todos modos, se ha informado que la reducción de los niveles de adiponectina se correlaciona con una mayor masa ventricular; en cambio, no se ha estudiado en profundidad el vínculo entre la hipertrofia ventricular y otras adipoquinas, como la leptina y la resistina. El mecanismo por el cual las adipoquinas proinflamatorias parecen inducir insuficiencia cardíaca no ha sido definido, si bien los datos disponibles permiten sospechar que el tejido adiposo visceral está involucrado en esta afección cardíaca relacionada con la obesidad.
Esteatosis y disfunción cardíaca
La acumulación intramiocárdica de triglicéridos es un marcador importante en distintos modelos experimentales de miocardiopatía provocada por interrupción del metabolismo cardíaco normal de los AGL. Asimismo, se señala que la adiposidad estimula la esteatosis miocárdica al inducir resistencia a la insulina. En estudios recientes, se ha destacado el papel relevante de los factores de trascripción, como los FoxO. Así, en experiencias con animales con deleción de esta molécula que son sometidos a una dieta con alto contenido graso, se describe normalización de la captación cardíaca de glucosa y del perfil metabólico. Se presume que la acumulación miocárdica de triglicéridos es una consecuencia del incremento del trasporte local de AGL o de las alteraciones cardíacas o sistémicas en la sensibilidad a la insulina.
En los seres humanos, se verifica este proceso de acumulación cardíaca de triglicéridos tanto en sujetos con obesidad y resistencia a la insulina como en presencia de insuficiencia ventricular izquierda. Los efectos clínicos de la esteatosis cardíaca no han sido definidos con precisión, en especial en individuos con función normal del ventrículo izquierdo, por lo cual se requieren más estudios de evaluación.
Aunque la obesidad se considera un factor de riesgo independiente para la insuficiencia cardíaca, se ha observado que esta afección metabólica se asocia con un mejor pronóstico de esta complicación cardiovascular. La denominada paradoja de la obesidad podría asociarse con un efecto favorable, directo o indirecto, del tejido adiposo en términos de la supervivencia de los miocardiocitos. La insuficiencia cardíaca se vincula con activación neurohormonal e incremento de los niveles de catecolaminas y péptidos natriuréticos; ambas grupos de hormonas estimulan la hidrólisis de los triglicéridos y aumentan los niveles circulantes de AGL. Asimismo, se comprueba un incremento de los niveles de adiponectina que se vincula de modo paradójico con una mayor mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Se postula ya sea la existencia de una resistencia a la acción de esta adipoquina o bien que el aumento de sus niveles es una forma de respuesta activa ante la lipólisis inducida por la insuficiencia cardíaca. En coincidencia con esta hipótesis, se observa una acentuada correlación entre los niveles de péptido natriurético cerebral y las concentraciones de adiponectina.
Se admite que resulta difícil conciliar el efecto de la obesidad como inductor de enfermedad cardiovascular y su presunta acción protectora cuando esta afección ya se encuentra instalada. Esta paradoja ha puesto en duda la necesidad de estimular el descenso de peso cuando se han controlado los factores de riesgo relacionados con la progresión de la enfermedad. Se hace énfasis en la realización de estudios clínicos para definir en forma prospectiva la importancia de estas intervenciones.
Conclusiones
La disfunción del tejido adiposo se asocia con repercusiones deletéreas sobre otros tejidos, incluido el miocardio. Las alteraciones de la regulación de las principales adipoquinas y la inducción de resistencia a la insulina representan factores que afectan el metabolismo sistémico, con especial repercusión sobre el sistema cardiovascular. Se concluye que las intervenciones tempranas dirigidas contra la enfermedad cardiovascular deben enfocarse en objetivos metabólicos específicos, con énfasis en el tejido adiposo.
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