REVISIÓN SOBRE LA ASOCIACIÓN ENTRE OBESIDAD, DIABETES TIPO 2 Y CÁNCER

Nueva York, EE.UU. Los resultados de estudios epidemiológicos apoyan la asociación de incremento del riesgo de cáncer y de la mortalidad asociada con cáncer en pacientes con obesidad y diabetes tipo 2.

Diabetes Care 36(S2):233-239

Autores:
Gallagher EJ, Le Roith D

Institución/es participante/s en la investigación:
Mount Sinai School of Medicine

Título original:
Epidemiology and Molecular Mechanisms Tying Obesity, Diabetes, and the Metabolic Syndrome with Cancer

Título en castellano:
Epidemiología y Mecanismos Moleculares que Unen Obesidad, Diabetes, y el Sindrome Metabólico con Cáncer

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.91 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Medicina Interna  Nutrición  Oncología

Introducción
Existe, como es sabido, una epidemia mundial de obesidad y diabetes tipo 2 (DBT2). Tanto la obesidad como la DBT2 se asocian con incremento del riesgo de varios cánceres epiteliales así como de mortalidad asociada con cáncer. Existen varios factores asociados con obesidad, síndrome metabólico (SM) y DBT2, incluyendo la dieta, insuficiente actividad física, obesidad abdominal, aumento del estado inflamatorio, dislipidemia, hiperglucemia y alteración de los niveles de hormonas y adipoquinas. En varios estudios se ha examinado la potencial contribución de muchos de estos factores con la aparición y crecimiento de diversos cánceres.
Asociación epidemiológica entre obesidad, DBT, SM y cáncer
Obesidad y cáncer
En el Cancer Prevetnion Study II (CPS II) se estudió el riesgo de mortalidad por cáncer en hombres y mujeres con obesidad en los EE.UU. y se observó que la obesidad se asoció con aumento significativo de la mortalidad por múltiples neoplasias malignas, incluyendo las de esófago, colon y recto, hígado, vejiga, páncreas, mama, endometrio, cuello de útero, ovarios, riñones, cerebro y próstata, linfoma no Hodgkin y mieloma múltiple. Un metanálisis mostró incremento de la incidencia de varios tumores similares asociados con índice de masa corporal (IMC) aumentado, así como cáncer de tiroides en ambos sexos y melanoma maligno en hombres. Asimismo, el sobrepeso y la obesidad causan aproximadamente 20% de todos los casos de cáncer. La asociación entre obesidad y cáncer de endometrio es la más fuerte, con 39% de los casos asociados a obesidad. En contraste, los estudios muestran que la obesidad se asocia en forma inversa con la incidencia y supervivencia de cáncer de pulmón.
Diabetes y cáncer
DBT2
La DBT2 también ha sido asociada a incremento del riesgo de morbimortalidad por cáncer en varios estudios. Las investigaciones iniciales mostraron asociación con cáncer de páncreas e hígado y los estudios más recientes con cáncer de endometrio, mama, colon y recto, vejiga y riñones, así como linfoma no Hodgkin. En el estudio CPS II, en el que se examinó la asociación entre DBT y mortalidad por cáncer en 467 922 hombres y 588 321 mujeres, se observó, luego de 16 años de seguimiento, incremento significativo del riesgo de mortalidad por cáncer de vejiga, colon, páncreas e hígado, en los hombres, y de páncreas, colon y mama, en las mujeres. Los datos de seguimiento de 26 años mostraron, adicionalmente, que la DBT se asoció con aumento del riesgo de cáncer oral y faríngeo, cáncer de mama en los hombres y cáncer de endometrio en las mujeres. La asociación de DBT y cáncer en estos estudios es independiente del IMC. En el CPS II se halló una asociación inversa entre DBT y mortalidad por cáncer de próstata.
Además del aumento de la incidencia y la mortalidad, la DBT se asocia con aumento de las metástasis en el cáncer de mama, y mayor probabilidad de recurrencia de cáncer de mama, de pulmón y colorrectal.
DBT1
Existen menos estudios sobre la relación entre DBT1 y cáncer, los resultados son mixtos y todavía no está claro si la DBT1 se asocia con aumento de la incidencia y mortalidad por cáncer.
SM y cáncer
Recientemente se han publicado estudios de la cohorte Metabolic Syndrome and Cancer Project (Me-Can) llevado a cabo en Austria, Suecia y Noruega, en los que se examinó la asociación entre el SM así como sus componentes individuales sobre el riesgo de cáncer. Como resultado, los niveles elevados de glucosa se asociaron con aumento del riesgo de cáncer de hígado, vesícula biliar, tiroides y aparato respiratorio y mieloma múltiple, en los hombres, y de páncreas, vejiga, endometrio, cuello uterino y estómago, en las mujeres. Además, se observó aumento del riesgo de cáncer de vejiga en los hombres, y de mama en las mujeres posmenopáusicas con un mayor puntaje compuesto de SM. Los niveles elevados de triglicéridos se asociaron con incremento del riesgo de cáncer de colon, aparato respiratorio, riñón, y tiroides y melanoma, en los hombres, y del aparato respiratorio, cuello uterino y cáncer de piel no melanoma en las mujeres. La hipertensión se asoció con aumento del riesgo de múltiples tipos de cáncer en hombres y mujeres.
Dado que el SM se asocia con alteraciones como resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, adiposidad visceral, aumento de los niveles de estrógenos y de citoquinas inflamatorias, estos factores podrían contribuir a la aparición de hipertensión, dislipidemia e hiperglucemia, así como cáncer. Por tanto, la asociación entre componentes del SM y cáncer, podría reflejar etiologías subyacentes en común entre estas condiciones.
Mecanismos potenciales que relacionan DBT, obesidad y SM con cáncer
Insulina e IGF-1
La resistencia a la insulina es frecuente en personas con obesidad y se cree que podría ser un factor central en la patogenia del SM. La presencia de resistencia a la insulina conduce a compensación de la secreción de insulina por las células beta del páncreas, con la aparición de hiperinsulinemia. El aumento de la secreción de insulina hacia la circulación portal puede conducir a un incremento de la síntesis de IGF-1. Los niveles elevados de insulina, péptido C e IGF-1 han sido asociados con aumento del riesgo de ciertos tipos de cáncer en estudios epidemiológicos.
En mujeres con cáncer de mama en estadio temprano, aquellas con niveles de insulina dentro del cuartilo más alto del valor normal presentaron peor supervivencia, y en pacientes con DBT2, los niveles de péptido C en ayunas han sido asociados a incremento de la mortalidad por cáncer de mama. En otro estudio se observó aumento del riesgo de cáncer colorrectal en aquellos con niveles de péptido C en el cuartilo más alto. Varios metanálisis han informado incremento del riesgo de cáncer de próstata así como de cáncer colorrectal y cáncer de mama en mujeres posmenopaúsicas en caso de niveles de IGF-1 en el cuartilo más alto.
In vitro, tanto el IGF-1 como la insulina estimulan la proliferación de líneas celulares tumorales. En estudios con animales se demostró que la hiperinsulinemia aumenta el crecimiento y metástasis de tumores mamarios, mientras que los niveles circulantes aumentados de IGF-1 incrementaron el crecimiento y metástasis de cánceres de colon en ratones.
Muchos tumores presentan sobreexpresión del receptor de insulina, y algunos estudios han sugerido que dicha sobreexpresión se asocia con peor pronóstico. El receptor de insulina tiene dos isoformas: la isoforma A predomina en tejidos fetales y se asocia con las acciones mitogénicas de la insulina y la isoforma B predomina en el hígado y el músculo esquelético y es responsable de las acciones metabólicas de la insulina. Dos estudios han demostrado que la relación de la isoforma A: B es mayor en cánceres de mama más agresivos. Por lo tanto, en individuos con resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, la insulina podría estar actuando sobre la isoforma A del receptor de insulina, y por tanto, conducir a un incremento del crecimiento tumoral.
Glucosa e hiperglucemia
La glucosa es un nutriente crítico para las células en proliferación. Muchos tumores presentan incremento de la expresión de los transportadores de glucosa GLUT 1, GLUT 3 y GLUT 4. No obstante, la disminución de la glucemia en individuos con DBT2 no parece asociarse claramente con disminución del riesgo de cáncer. Por lo tanto, en obesidad, DBT y el SM, la glucosa podría intervenir en conjunción con otros factores como la hiperinsulinemia, la inflamación, las adipoquinas y los niveles alterados de estrógenos.
Estrógenos y señalización de estrógenos
El cáncer de endometrio fue uno de los primeros cánceres en asociarse con obesidad y depende en gran medida de la estimulación estrogénica. Asimismo, se ha informado que el aumento de los niveles de estrógenos incrementa el doble el riesgo de cáncer de mama en las mujeres posmenopáusicas. La obesidad se asocia con aumento de los niveles de estrógenos circulantes debido al incremento de la actividad aromatasa en el tejido adiposo. Además, las mujeres con resistencia a la insulina presentan inhibición de la síntesis hepática de la globulina transportadora de hormonas sexuales, lo que conduce a incremento de los niveles de estrógenos libres. Estudios más recientes han demostrado que las mujeres obesas expresan niveles aumentados de aromatasa en tejidos estromales mamarios, cuya expresión aumenta por mediadores de la inflamación como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleuquina 1 beta (IL-1ß), prostaglandina E2 y ciclooxigenasa 2 y es inhibida por la AMPK (AMP-activated protein kinase). La AMPK es una molécula sensible a los nutrientes en las células y es un regulador negativo de las vías de señalización estimuladas por insulina. Se cree que estos mecanismos relacionan el aumento del crecimiento de cáncer de mama estimulado por estrógeno que tiene lugar en la obesidad.
La señalización del receptor de IGF-1 (IGF-1R) puede conducir a fosforilación del receptor de estrógenos alfa (REa), y por lo tanto, potenciar su señalización. Además, IGF-1R parece mediar la resistencia a las terapias antiestrógeno.
Dislipidemia
Dos de los criterios para SM son los niveles bajos de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y el aumento del nivel de triglicéridos. El estudio Me-Can mostró que las personas con hipertrigliceridemia presentan riesgo elevado de cáncer en general. Los niveles bajos de HDLc han sido asociados con aumento del riesgo de cáncer de mama. Las mujeres con aumento de la relación LDLc/HDLc presentan niveles más elevados de estradiol, y este podría ser el mecanismo mediante el cual este perfil lipídico aumenta el riesgo de cáncer de mama. También se han estudiado los mecanismos que pueden relacionar al colesterol con el crecimiento tumoral en el cáncer de próstata. Se ha observado que el contenido de colesterol en las células tumorales es mayor que en las células normales debido al aumento de la absorción de colesterol desde la circulación y de la lipogénesis en las células cancerosas. La acumulación lipídica en el cáncer de próstata es estimulada por los andrógenos.
Por otro lado, recientes estudios con animales han demostrado que la hipercolesterolemia, independientemente de la hiperglucemia e hiperinsulinemia, aumenta el crecimiento y metástasis de tumores mamarios.
Citoquinas y adipoquinas
La obesidad es considerada un estado de inflamación crónica. Los macrófagos del tejido adiposo secretan varias moléculas inflamatorias como IL-6 y TNF-a. Las citoquinas interfieren con la señalización del receptor de insulina y son importantes en la patogenia de la resistencia a la insulina. El aumento de los niveles de IL-6 ha sido implicado en la patogenia del carcinoma hepatocelular y los cánceres de ovario, de próstata y de mama. El TNF-a se asoció con crecimiento de tumores de colon en modelos con animales y con cáncer de próstata más agresivo. Con respecto a las adipoquinas, los niveles bajos de adiponectina y los niveles altos de leptina han sido asociados con aumento del riesgo de cáncer colorrectal en un estudio de cohorte.
Conclusiones
Los autores concluyen que los datos epidemiológicos apoyan la asociación de aumento del riesgo de cáncer y de la mortalidad asociada con cáncer en presencia de obesidad y DBT2.