Conceptos Categóricos

EFICACIA DEL RAMIPRIL EN PACIENTES ASINTOMÁTICOS CON ESTENOSIS AÓRTICA MODERADA A GRAVE

Resúmenes amplios

EFICACIA DEL RAMIPRIL EN PACIENTES ASINTOMÁTICOS CON ESTENOSIS AÓRTICA MODERADA A GRAVE


Oxford, Reino Unido
El ramipril demostró reducir la hipertrofia ventricular izquierda en los pacientes asintomáticos con estenosis aórtica moderada a grave, con buena tolerabilidad.

European Heart Journal

Autores:
Bull S, Loudon M, Myerson SG

Institución/es participante/s en la investigación:
John Radcliffe Hospital

Título original:
A Prospective, Double-Blind, Randomized Controlled Trial of the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Ramipril in Aortic Stenosis (RIAS Trial)

Título en castellano:
Estudio Aleatorizado, a Doble Ciego, Prospectivo y Controlado sobre el Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina, Ramipril, en la Estenosis Aórtica (Ensayo RIAS)

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.59 páginas impresas en papel A4
Introducción
En los países occidentales, la enfermedad valvular cardíaca más frecuente es la estenosis aórtica (EA); se estima que afecta al 5% de las personas mayores de 75 años. El tratamiento de elección de la EA, una vez que se vuelve sintomática o causa disfunción del ventrículo izquierdo (VI), es el reemplazo de la válvula aórtica (RVA), pero los riesgos de este procedimiento aumentan con la edad y con la presencia de comorbilidades. No se cuenta con tratamientos clínicos establecidos que demoren el comienzo de los síntomas y la progresión de la EA. En ensayos retrospectivos se indicó que las estatinas podrían evitar la progresión de la EA, pero esto no se confirmó en estudios aleatorizados grandes. El sistema renina-angiotensina (SRA) influye de manera sustancial sobre la fisiología miocárdica y, probablemente, también sobre la EA. El SRA regula el grado de hipertrofia del VI, la extensión de la fibrosis en el miocardio y, quizá, el engrosamiento valvular aórtico. La inhibición del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) reduce la masa del VI, independientemente de la presión arterial, la extensión de la fibrosis miocárdica y la remodelación del VI; en el conexto de la EA estos efectos podrían mejorar la fisiología miocárdica, y así retrasar la aparición de síntomas y la necesidad de RVA. Sin embargo, tradicionalmente, los IECA estaban contraindicados en los pacientes con EA moderada a grave, por el riesgo teórico de síncope, aunque no se cuenta con estudios clínicos al respecto. Los pocos datos existentes en animales y en seres humanos, así como los ensayos retrospectivos con IECA o antagonistas del receptor de angiotensina (ARA), no indican perjuicio con la administración de IECA en la EA sino, más bien, un beneficio, con reducción en la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la información proveniente de los estudios retrospectivos se asocia con diferentes sesgos, como los de selección, de ahí la necesidad de contar con investigaciones clínicas prospectivas. Por eso, los autores se propusieron realizar el primer estudio prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo sobre el uso de ramipril, un IECA, en la EA, con el objetivo de evaluar los efectos fisiológicos del fármaco sobre la regresión de la masa del VI, la seguridad y la tolerabilidad y la mejoría en la tolerancia al ejercicio.

Métodos
Los participantes fueron personas de más de 18 años, con EA moderada o grave definida de acuerdo con los criterios ecográficos estándares; con función normal del VI; sin otras enfermedades valvulares cardíacas graves; sin hipotensión o hipertensión; asintomáticos; sin indicaciones de RVA, reclutados en el John Radcliffe Hospital, en Oxford, Reino Unido. Para ser incluidos en la investigación, no debían haber recibido IECA o BRA en los 3 meses previos a la incorporación ni referir antecedentes de intolerancia a estos.  El diseño del estudio fue aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, dirigido a evaluar los cambios fisiológicos en el miocardio relacionados con el uso de ramipril (no se evaluaron cambios clínicos en este estudio). Los participantes fueron divididos al azar para recibir ramipril o placebo durante un año. La dosis inicial de la droga en estudio fue de 2.5 mg por día, que se aumentó progresivamente, primero a 5 mg por día, hasta llegar a los 10 mg por día a las 12 semanas. Durante toda la investigación se registraron los efectos adversos y los cambios en los parámetros de laboratorio. Las evaluaciones con ecocardiografía, resonancia magnética cardíaca (RMC) multiparamétrica, las pruebas de ejercicio y las modificaciones en los niveles del péptido natriurético tipo B (PNB), se realizaron al inicio, a los 6 meses y al año. Los investigadores desconocieron la asignación terapéutica hasta después del análisis estadístico. El criterio principal de valoración fue el cambio en la masa del VI entre el inicio y al año, determinado por RMC, mientras que los criterios segundarios de valoración fueron los cambios en la fracción de eyección ventricular izquierda y otros parámetros funcionales miocárdicos evaluados por RMC (estrés miocárdico, grado de fibrosis miocárdica intersticial, y reserva de perfusión miocárdica) y ecocardiograma (función diastólica ventricular izquierda), los cambios en los niveles del PNB y la distancia caminada en la prueba de ejercicio. Los análisis principales y secundarios se realizaron en la población por intención de tratar modificada (todos los participantes que recibieron la droga en estudio y que contaron por lo menos con una evaluación durante el seguimiento).

Resultados
Participaron 96 pacientes: 47 recibieron placebo y 49 ramipril; 19 abandonaron el estudio en los 6 primeros meses; 77 personas completaron la investigación. Los grupos fueron similares con respecto a las características demográficas, los síntomas, los hallazgos ecocardiográficos, en la RMC y la prueba de ejercicio al inicio. En el grupo de ramipril se halló una reducción de 3.9 g en la media de la masa del VI en comparación con un incremento de 4.5 g en el grupo placebo, con una diferencia promedio de 8.4 g (p = 0.0057). Esta diferencia fue progresiva, en igual orden, a los 6 meses, mientras que al año, la diferencia promedio entre los grupos fue de 4 g (p = 0.089). La mayoría de los parámetros de la fisiología miocárdica, evaluada con RMC y ecocardiograma, no varió significativamente entre los grupos, aunque la velocidad miocárdica sistólica empeoró de manera mínima en el grupo placebo en comparación con el de ramipril. Al año de tratamiento se verificó una tendencia hacia una tasa más lenta de progresión de la EA en el grupo de ramipril, con un área de válvula aórtica estática (0 cm2) en comparación con la reducción en el grupo placebo (-0.2 cm2; p = 0.067). Sin embargo, el impacto sobre la velocidad máxima a través de la válvula aórtica no difirió significativamente entre los grupos. Hubo una tendencia hacia una estabilización en los niveles de PNB en el grupo de ramipril (-0.50 pmol/l) y un aumento en el grupo placebo (+8.2 pmol/l), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa y los cambios con respecto al inicio fueron muy leves, sumado a los bajos valores iniciales (15 a 21 pmol/l), lo cual limitó las interpretaciones. No se encontraron modificaciones significativas con respecto al inicio en la distancia caminada en la prueba de ejercicio a los 12 meses (-20.1 m en el grupo de ramipril contra +28.7 m en el grupo placebo; p = 0.18). La presión arterial se redujo levemente en ambos grupos a los 12 meses, con un descenso de la presión arterial sistólica de -5.5 mm Hg en el grupo de ramipril y de -2.9 mm Hg en el grupo placebo, sin diferencias significativas entre ambos grupos. El ramipril fue bien tolerado, sin efectos adversos graves. La investigación no tuvo poder estadístico suficiente para valorar los eventos adversos, pero se encontró igual número de eventos cardíacos adversos graves (n = 5) y similar de RVA (4 en el grupo de ramipril y 2 en el grupo placebo) en ambos grupos.

Discusión y conclusión
Comentan los autores que el presente fue el primer estudio prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo sobre el uso de IECA en pacientes con EA asintomática, moderada a grave, que demostró que el ramipril redujo la respuesta hipertrófica en el miocardio. El ramipril fue bien tolerado y las variaciones en la presión arterial fueron similares en ambos grupos. Estos datos indican que la reducción en la masa del VI se debe a los efectos directos del ramipril sobre el miocardio, similares a los beneficios descritos en los pacientes hipertensos. La disminución en la hipertrofia del VI, en respuesta a la sobrecarga de presión en la EA, puede mejorar el pronóstico, como se señaló en algunas investigaciones previas, pero se requieren estudios clínicos más grandes para avalar esta afirmación. No hubo modificaciones en otras medidas de la fisiología del VI, la perfusión miocárdica y la capacidad de ejercicio entre los grupos. Los autores consideran que el ramipril puede mejorar la fibrosis cardíaca intersticial al disminuir a su promotor, la angiotensina II circulante. Al respecto, en investigaciones previas se demostró que el losartán puede provocar regresión de la fibrosis cardíaca intersticial y mejoría en la función diastólica en los pacientes hipertensos. El hecho de que no pudieron demostrarse cambios en T1 (un marcador indirecto de fibrosis intersticial) pudo deberse a que la técnica por imágenes no es lo suficientemente sensible para demostrar modificaciones mínimas en el grado de fibrosis. La reducción de la masa del ventrículo derecho pudo deberse a la disminución del tamaño de los miocitos, como se demostró recientemente luego del RVA. No se encontraron diferencias entre los grupos en la progresión del RVA o los eventos clínicos adversos entre los grupos, pero el estudio no tuvo el poder suficiente debido al tamaño de la muestra y al corto período de seguimiento, para poder extraer conclusiones definitivas. En conclusión, el ramipril demostró reducir la hipertrofia ventricular izquierda en los pacientes asintomáticos con EA moderada a grave, con buena tolerabilidad. Es necesaria la realización de ensayos clínicos más amplios para confirmar estos hallazgos y su aplicación clínica.
ua40317

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