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EFECTOS DE LA LEVOCETIRIZINA SOBRE LA PÉRDIDA DEL OLFATO EN LOS PACIENTES CON RINITIS ALÉRGICA PERSISTENTE

Resúmenes amplios

EFECTOS DE LA LEVOCETIRIZINA SOBRE LA PÉRDIDA DEL OLFATO EN LOS PACIENTES CON RINITIS ALÉRGICA PERSISTENTE


Barcelona, España
En los pacientes con rinitis alérgica persistente, el tratamiento con levocetirizina, en dosis de 5 mg por día, alivia los síntomas y mejora transitoriamente el sentido del olfato; éste último efecto parece obedecer esencialmente a la reducción de la inflamación de la mucosa nasal.

International Archives of Allergy and Immunology 158184-190

Autores:
Guilemany JM, García-Piñero A, Mullol J

Institución/es participante/s en la investigación:
Hospital Clinic, Universidad de Barcelona

Título original:
The Loss of Smell in Persistent Allergic Rhinitis is Improved by Levocetirizine Due to Reduction of Nasal Inflammation But not Nasal Congestion (The CIRANO Study)

Título en castellano:
La Pérdida del Olfato en la Rinitis Alérgica Persistente Mejora con la Levocetirizina Debido a la Reducción de la Inflamación Nasal, pero no de la Congestión Nasal (Estudio CIRANO)

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.41 páginas impresas en papel A4
 

Introducción
La prevalencia de rinitis alérgica (RA) en todo el mundo es del 5% al 30%. La RA, una enfermedad inflamatoria de la mucosa nasal, compromete considerablemente la calidad de vida. Clásicamente, la RA se divide en RA estacional (RAE) y RA perenne (RAP); actualmente, según los criterios ARIA, la enfermedad se clasifica como persistente o intermitente. Algunos estudios revelaron que la RAE se acompaña de trastornos del olfato; en cambio, para la RAP se dispone de mucha menos información. Se sabe que la rinosinusitis crónica, comúnmente asociada con la RA, compromete el sentido del olfato; se han comprobado anormalidades del olfato en el 21% al 23% de los enfermos con RA. En un estudio con pacientes con RA se observó una pérdida moderada del olfato, luego de la exposición al alérgeno responsable, en asociación con obstrucción nasal del 70%. En un trabajo reciente, con pacientes con RA persistente, según los criterios ARIA, los autores demostraron compromiso moderado del olfato, más importante incluso entre los enfermos que referían hiposmia y RA moderada a grave. Los estudios que analizaron los efectos de los antihistamínicos (anti-H1) sobre la mejoría del olfato y la obstrucción nasal se efectuaron en pacientes con RAE. La levocetirizina es un anti-H1 de segunda generación, no sedante, ampliamente utilizado en los enfermos con RA y urticaria. En el estudio XPERT, efectuado con pacientes con RA persistente, el tratamiento con levocetirizina mejoró los síntomas nasales y la calidad de vida y redujo los costos vinculados con la enfermedad; la incidencia de efectos adversos fue similar a la referida por el grupo placebo. Respecto de otros anti-H1, la levocetirizina se asocia con ventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas y con elevada selectividad por los receptores H1 de histamina. El fármaco tiene un bajo volumen de distribución, prácticamente no sufre metabolismo hepático y no presenta interacciones farmacológicas. En un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, el tratamiento con levocetirizina y desloratadina se asoció con mejoría de los síntomas nasales, en el 83.8% y 66.7% de los pacientes con RAP, respectivamente, respecto del grupo placebo. Hasta la fecha, sin embargo, no se han estudiado los efectos de los anti-H1 sobre el sentido del olfato, la inflamación nasal y la congestión nasal en pacientes con RA persistente. Debido a que el sentido del olfato está fuertemente influido por factores familiares y culturales, los resultados al respecto suelen ser únicamente aplicables a aquellas poblaciones con las mismas características de las cohortes analizadas en los estudios. En este contexto, en la presente ocasión se aplicó el Barcelona Smell Test 24 (BAST-24), una prueba validada para la población de España y de la región mediterránea, para conocer la pérdida del olfato y la respuesta al tratamiento con levocetirizina, en pacientes con RA persistente.

Pacientes y métodos
En el ensayo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo fueron evaluados 27 sujetos consecutivos con RA persistente que referían hiposmia. Los enfermos tenían antecedentes de RA persistente, según los criterios ARIA, de al menos dos años de duración e hiposmia. Se excluyeron los pacientes con otros trastornos nasales, como RA intermitente y rinosinusitis aguda o crónica, como también los enfermos que habían recibido inmunoterapia específica en los tres años previos al estudio y los sujetos tratados con fármacos antialérgicos, entre otros criterios de exclusión. Por definición, los pacientes referían síntomas más de cuatro días por semana, durante más de cuatro semanas consecutivas. Los participantes fueron asignados al tratamiento con placebo o con diclorhidrato de levocetirizina, en dosis de 5 mg por día durante 30 días, con el objetivo de mejorar el sentido del olfato, valorado con la BAST-24 (criterio principal de valoración). La eficacia del tratamiento a los 7 y 30 días (final del estudio) sobre los síntomas nasales, incluso la pérdida del olfato, la permeabilidad nasal (valorada con rinometría acústica y pico de flujo inspiratorio nasal [PFIN]), la inflamación nasal (sobre la base de los niveles de óxido nítrico [NO] nasal), la calidad de vida, determinada con el Rhinoconjunctivitis Quality of Life (RQLQ) y la seguridad fueron criterios secundarios de valoración. Los pacientes no pudieron utilizar corticoides por vía oral o intranasal, antileucotrienos ni anti-H1 durante 4, 2 y 1 semanas, respectivamente, previas al estudio. Los pacientes fueron sometidos a pruebas cutáneas de alergia (skin prick tests) con un panel de aeroalérgenos inhalatorios, comunes en la región. La endoscopia nasal permitió descartar la presencia de secreción purulenta en el mediato medio, edema u obstrucción de la mucosa y pólipos nasales. La pérdida del sentido del olfato y el puntaje global de rinitis (Global Rhinitis Score [GRS]) se determinaron con escalas visuales analógicas (EVA) de 0 a 10 cm; además, la congestión nasal, la rinorrea, el prurito ocular y nasal, los estornudos y el puntaje global de los cuatro síntomas (Total 4 Symptoms Score [T4SS]) se valoraron con escalas de Likert de 0 a 3 puntos; todas las valoraciones se realizaron a los 7 días y a los 30 días de tratamiento. La rinometría acústica permitió conocer el volumen nasal (de 0 a 6 cm) y el área mínima transversal (AMT). Los niveles de NO nasal se utilizaron como un marcador de inflamación nasal. El RQLQ es un cuestionario de calidad de vida, específico para la rinitis, que permite conocer la interferencia de cada uno de los síntomas de la enfermedad sobre el bienestar físico, social y emocional. Incluye 28 secciones, en siete dominios que se cuantifican en 0 (sin compromiso) a 6 puntos (compromiso más importante); la reducción de 0.5 puntos o más se considera clínicamente importante. Se calcularon las diferencias entre los registros basales y los obtenidos a los 7 y a los 30 días para todas las mediciones. Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de chi al cuadrado, de Wilcoxon o de la U de Mann-Whitney, según el caso.

Resultados
Todos los enfermos con RA persistente e hiposmia presentaron pruebas cutáneas positivas frente a ácaros; el 30.7% y 27% de los pacientes presentaron reactividad frente a epitelio de animales y pólenes, respectivamente. Entre 2005 y 2007 fueron reclutados 13 mujeres y 14 hombres de 31.9 años en promedio. El 85.2% de ellos (n = 23) tenía RA persistente moderada a grave; sólo cuatro pacientes presentaban RA leve persistente. Catorce participantes (siete mujeres, edad promedio de 31.1 años) fueron asignados al tratamiento con levocetirizina en dosis de 5 mg por día, en tanto que 13 sujetos (seis mujeres, de 32.6 años en promedio) recibieron placebo. Las características demográficas fueron similares en los dos grupos. Respecto del placebo, el tratamiento con levocetirizina se asoció con una mejoría significativa (p < 0.05) del prurito nasal (siete días), de los estornudos (a los 30 días), del T4SS a los siete días y del GRS a los 7 y a los 30 días. Mediante la EVA se comprobaron mejoras sustanciales del olfato en el grupo asignado a levocetirizina (7.2 ± 4.3 puntos; p < 0.05), respecto del placebo (-9.4 ± 6.2; p < 0.05) a los siete días, pero no al mes. Si bien los pacientes asignados a levocetirizina tuvieron mejores puntuaciones en la detección de olores, la identificación y la elección forzada en la BAST-24 a los siete días, en comparación con los sujetos del grupo placebo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Incluso así, la identificación de los olores mediante la BAST-24 y la pérdida del olfato en la EVA, a los 30 días, se correlacionaron significativamente (r = 0.72; p < 0.05). A los siete días se registró una mejoría importante, aunque no significativa, en la permeabilidad nasal, valorada con PFIN o rinometría acústica (AMT, volumen 0-6) en los pacientes tratados con levocetirizina en dosis de 5 mg, respecto de los individuos que recibieron placebo. Los pacientes con RA persistente presentaron niveles basales más altos de NO nasal, respecto de los valores normales. La concentración de NO disminuyó al séptimo día de tratamiento con levocetirizina (-494 ± 188), respecto del placebo (155 ± 284 ppb; p < 0.05). A los 30 días se observó el mismo patrón, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. A los siete días, los niveles de NO se correlacionaron (r = 0.66; p < 0.05) con la identificación de los olores en la BAST-24. A los siete días se observó una mejoría en la calidad de vida en los enfermos asignados a levocetirizina, respecto de los pacientes que recibieron placebo (p = 0.06) en los síntomas oculares y en la función emocional. A los 30 días, la mejora en las actividades en el RQLQ se correlacionaron con la mejoría de la pérdida del olfato en la EVA (r = 0.66; p < 0.05). La mejora en el RQLQ también se correlacionó con la mejoría en la identificación de olores, en la BAST-24 (r = 0.78; p < 0.01). El perfil de seguridad fue semejante en los dos grupos. Ningún participante refirió efectos adversos de consideración.

Discusión
En opinión de los autores, en el presente estudio se demuestra, por primera vez, la mejoría del sentido del olfato en los pacientes con RA persistente tratados con levocetirizina, respecto de placebo. En el trabajo, la levocetirizina mejoró el olfato en la EVA, pero no en la BAST-24, luego de siete días de tratamiento, el prurito, los estornudos y el GRS después de siete y 30 días de terapia, la inflamación de la mucosa nasal (a juzgar por los niveles de NO) a la semana de terapia y la calidad de vida a los siete días. Los cambios en el olfato se correlacionan con la disminución de la inflamación nasal, pero no con las modificaciones en la obstrucción nasal. Los hallazgos en conjunto sugieren que la levocetirizina, además de mejorar los síntomas nasales y la calidad de vida, alivia transitoriamente la pérdida del olfato en los pacientes con RA persistente, según los hallazgos de la EVA, una medición aparentemente más sensible que la prueba subjetiva BAST-24. Sólo unos pocos estudios evaluaron los trastornos del olfato en pacientes con RAP y RAE, en asociación con la inflamación, pero no con la obstrucción nasal. En un trabajo previo en pacientes con RA persistente, los autores demostraron pérdida moderada del olfato. Sin embargo, estos trastornos se comprobaron esencialmente en los enfermos con RA moderada a grave. La levocetirizina es un antagonista potente de los receptores de histamina de tipo 1, con comprobada eficacia en los pacientes con RAE y RAP. En el estudio XPERT, de seis meses de duración, realizado con 551 pacientes con RA persistente tratados con 5 mg diarios de levocetirizina o placebo, los sujetos asignados al grupo activo presentaron mejorías significativas de los síntomas nasales y oculares a partir de las primeras semanas de comenzado el tratamiento. En cambio, la congestión nasal sólo mejoró luego de las cinco semanas. En el presente estudio también se comprobaron beneficios, asociados con el uso de levocetirizina, en el prurito nasal, los estornudos, el puntaje sintomático global y en el GRS valorado con EVA. Al igual que en el XPERT, en el presente ensayo no se observaron mejoras sustanciales en la obstrucción nasal, en los enfermos asignados a levocetirizina. En el ACCEPT-2, el tratamiento con desloratadina redujo la sintomatología global y los síntomas nasales individuales, en los enfermos con RA persistente; el perfil de seguridad asociado con la terapia fue similar al observado en el grupo placebo. Los mismos resultados se comprobaron en el ACCEPT-1, en pacientes con RA intermitente. A diferencia del trabajo actual, en el ACCEPT-2, la desloratadina se asoció con alivio de la congestión nasal, luego de 29 días de tratamiento. En otra investigación, el uso de rupatadina y cetirizina fue significativamente más eficaz que el placebo en la mejora de los síntomas nasales a la cuarta y octava semanas, en comparación con el placebo. Sin embargo, sólo la rupatadina superó en eficacia al placebo a las 12 semanas. Ninguno de los tratamientos activos se asoció con mejoras de la obstrucción nasal. En el presente trabajo, la levocetirizina mejoró la pérdida del olfato en la EVA, pero no en la BAST-24. Aunque la fisiopatología de la disfunción olfatoria, en los pacientes con RA, no se conoce, en estos enfermos se ha comprobado una fuerte correlación entre la pérdida del olfato y los marcadores de inflamación, por ejemplo los niveles de la proteína catiónica de los eosinófilos y la eosinofilia. Según los resultados de un trabajo previo, la pérdida del olfato, en los pacientes con RA persistente, obedecería a la obstrucción nasal y a la inflamación de la mucosa nasal. No obstante, en el presente estudio, los beneficios del tratamiento sobre la sensación del olfato se vincularon con los cambios favorables en la inflamación, valorada con la medición de NO nasal, pero no con la permeabilidad nasal. No obstante, se comprobaron correlaciones significativas entre la mejoría en la identificación de los olores en la BAST-24 y la mejoría en la pérdida del olfato en la EVA, la calidad de vida en el RQLQ y la inflamación nasal (NO). En cambio, no se observaron modificaciones, vinculadas con la terapia con levocetirizina, en la permeabilidad nasal, valorada con rinometría acústica y PFIN. En el XPERT, el tratamiento con levocetirizina mejoró significativamente el puntaje del RQLQ entre las semanas 1 y 6, respecto del placebo. En el presente trabajo, no obstante, no se observaron modificaciones en el puntaje global del RQLQ; sólo se encontraron beneficios en los síntomas oculares y en la función emocional después de un mes de tratamiento con levocetirizina. En conclusión, el estudio CIRANO confirma que la levocetirizina es eficaz para mejorar los síntomas de la RA persistente, incluso la pérdida del olfato. Los resultados del estudio sugieren que la mejoría en el sentido del olfato se vincularía con los cambios en la inflamación nasal, pero no en la permeabilidad nasal; los beneficios se producen principalmente en las primeras etapas del tratamiento.   
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