Conceptos Categóricos

MANEJO ÓPTIMO DE ÚLCERAS DIGITALES EN ESCLEROSIS SISTÉMICA

Resúmenes amplios

MANEJO ÓPTIMO DE ÚLCERAS DIGITALES EN ESCLEROSIS SISTÉMICA


Washington DC, EE.UU.
La vasculopatía relacionada con la esclerodermia es un fenómeno problemático asociado con morbilidad importante en los pacientes con esta enfermedad. Es necesario seguir enfoques multifacéticos de tratamiento para optimizar las conductas terapéuticas para las úlceras digitales, y evitar la formación de lesiones nuevas.

Therapeutics and Clinical Risk Management 11939-947

Autores:
Abraham S, Steen V

Institución/es participante/s en la investigación:
Georgetown University Hospital

Título original:
Optimal management of digital ulcers in systemic sclerosis

Título en castellano:
Tratamiento Óptimo de las Úlceras Digitales en la Esclerosis Sistémica

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.17 páginas impresas en papel A4
Introducción y métodos
La esclerosis sistémica es una enfermedad poco frecuente del tejido conectivo que cursa con fibrosis, daño vascular y trastornos inmunológicos que comprometen distintos órganos en forma variable, y si bien suele dividirse en formas difusas y localizadas sobre la base del compromiso cutáneo, en más del 95% de los pacientes afectados se observa el fenómeno de Raynaud o sus complicaciones. El fenómeno de Raynaud se debe a anomalías vasculares funcionales y estructurales, con proliferación considerable de la íntima de las arterias digitales y fibrosis; el daño endotelial secundario provoca la liberación de mediadores de vasoconstricción y reducción de los de vasodilatación, fenómenos que predisponen a la aparición de úlceras digitales. El vasoespasmo provoca isquemia tisular progresiva y formación de radicales libres de oxígeno, que perpetúan el ciclo de daño. El tratamiento de estos eventos representa un desafío, puesto que se suele basar en la vasodilatación, muchas veces afectada por las anomalías estructurales del vaso. En un 30% de los pacientes con esclerodermia se observan úlceras digitales, que se definen como áreas denudadas de tejido con bordes definidos, que afectan la dermis y la epidermis. Estas lesiones isquémicas suelen observarse en las puntas de los dedos, pero pueden estar presentes también sobre estructuras óseas, incluyendo las falanges proximales y los codos. Las úlceras de este tipo son generalmente dolorosas, y muchas veces afectan la función de la mano; algunas características clínicas relacionadas con mayor riesgo de aparición de úlceras son el sexo masculino, la aparición temprana del fenómeno de Raynaud, la presencia de anticuerpos anti-Scl70 o hipertensión pulmonar arterial, el tabaquismo y los niveles altos de reactantes de fase aguda. La tasa de recidiva de las úlceras es alta, hasta 66%, a pesar del uso de vasodilatadores, y puede asociarse con daño tisular irreversible y complicaciones como osteomielitis, gangrena y amputación. El nivel de deterioro funcional asociado puede ser alto, y muchos pacientes presentan discapacidad, por lo que el impacto económico de esta enfermedad es alto (los pacientes requieren internaciones y medicación). En los últimos años la prevalencia de estas lesiones parece haberse reducido, probablemente en parte debido a la mayor conciencia de los médicos sobre este fenómeno y la eficacia de los tratamientos utilizados. La terapia de las úlceras digitales relacionadas con la esclerodermia incluye la evitación del fenómeno de Raynaud (inducido por exposición al frío, estrés emocional o medicamentos como betabloqueantes, sumatriptán, ergotamina, anticonceptivos orales, cisplatino, vinblastina y anfetaminas) y del tabaquismo, tratamientos farmacológicos e intervenciones quirúrgicas. Los principales compuestos utilizados para tratar este fenómeno son los bloqueantes de los canales de calcio, los inhibidores de la fosfodiesterasa, los análogos de la prostaciclina y los antagonistas del receptor de endotelina. Se realizó una revisión bibliográfica mediante la búsqueda de artículos en bases de datos informatizadas sobre el tratamiento del fenómeno de Raynaud y las úlceras digitales en pacientes con esclerodermia.  

Farmacoterapia
Los bloqueantes de los canales de calcio, especialmente la nifedipina y la amlodipina, representan la primera línea terapéutica para el fenómeno de Raynaud en pacientes con esclerodermia, puesto que actúan sobre el músculo liso vascular para inducir vasodilatación. Estos compuestos también tendrían efectos de antiagregación plaquetaria y antitrombóticos, y su uso se asoció con una disminución de 2.5% a 5% de los episodios de fenómeno de Raynaud y 33% menor gravedad. No se sabe con certeza el efecto de estos fármacos sobre las úlceras digitales, pero la nifedipina se relacionó con menor número de úlceras de este tipo (en forma similar al iloprost intravenoso). Estos bloqueantes se asociaron con efectos adversos de tipo sofocos, hipotensión arterial, cefaleas y edema periférico, además de empeoramiento del reflujo, lo que limita su uso. La fosfodiesterasa regula la concentración intracelular de monofosfato de guanosina cíclica, molécula con efecto directo sobre el tono del músculo liso. El óxido nítrico se asocia con mayores niveles de este mediador, lo que provoca dilatación vascular, y la fosfodiesterasa 5 la degrada, por lo que la inhibición de esta enzima permite mantener el tono de dilatación del vaso. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 son utilizados para el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial. Existen informes sobre el uso de sildenafil para el tratamiento del fenómeno de Raynaud y las úlceras digitales en sujetos con esclerodermia, y parece ser eficaz, con menor frecuencia y gravedad de los episodios con dosis variables (entre 12.5 y 100 mg diarios), incluso con curación de las lesiones. En un estudio se observó que este fármaco mejoraba la temperatura de los dedos de pacientes con esclerodermia expuestos a pruebas de frío. En una investigación cruzada, a doble ciego, controlada con placebo, de dosis fijas, se observó que la duración y la frecuencia del fenómeno de Raynaud eran significativamente menores en quienes recibieron 50 mg de sildenafil dos veces por día en comparación con placebo (581 contra 1046 minutos, respectivamente, p = 0.0038; y 35 contra 52 episodios, p = 0.0064) por cuatro semanas. Los puntajes de gravedad del fenómeno de Raynaud eran menores en los sujetos tratados (2.2 contra 3.0 en quienes recibieron placebo, p = 0.0386) y la media de la velocidad de flujo sanguíneo capilar mejoró significativamente en ellos (p = 0.00004). En dos de los seis sujetos que presentaban úlceras digitales éstas se curaron completamente luego del tratamiento, y en los restantes la lesión mejoró considerablemente. En un estudio con 19 individuos con úlceras que recibieron una media de 114 mg diarios de sildenafil por 5.2 meses, el número de lesiones se redujo significativamente (luego del tratamiento había 1.1 úlceras por paciente, en comparación con 3.1 en los no tratados). El vardenafil es similar al sildenafil, con acción rápida y tiempo de vida media corta; en un estudio abierto se observó que la administración de 10 mg dos veces por día durante dos semanas en sujetos con fenómeno de Raynaud se asociaba con mejoría en los estudios de Doppler de 21% y 30% tras una hora y dos semanas, respectivamente (p < 0.001), y mejoría en los puntajes de Raynaud (reducción de 5.05 a 3.54, p < 0.001). En otro estudio de pacientes con fenómeno de Raynaud se evaluó el tadalafilo, pero no se observó mejoría en cuanto a la frecuencia de episodios, el flujo sanguíneo o la temperatura de la piel, aunque en un estudio posterior se hallaron beneficios en los puntajes de este fenómeno y los niveles de endotelina 1 asociados con su uso, especialmente en pacientes más jóvenes y cuando se usan además otros vasodilatadores. La prostaciclina es un vasodilatador potente, y el iloprost es un análogo estable de este compuesto aprobado en Europa para el tratamiento de las úlceras digitales asociadas con esclerodermia, con efectos duales de vasodilatación e inhibición plaquetaria. Su administración en infusiones de seis horas, desde 0.5 hasta 2 ng/kg/min durante cinco días, se relacionó con una reducción del número de episodios de Raynaud de 39% (contra 22% en el grupo placebo, p = 0.005) y una mejoría en su gravedad y la curación de las úlceras digitales (especialmente en las primeras semanas, pero con persistencia del efecto hasta la novena). En Europa se utilizan estas infusiones cada uno a dos meses, y hay indicios de que evitarían en parte la formación de nuevas úlceras; los resultados asociados con el uso de epoprostenol fueron similares, pero no curaría las lesiones. El uso de iloprost por vía oral no parece ser eficaz, pero hay pruebas de que el treprostinil sería útil por esta vía. El bosentan es un antagonista de la acción de la endotelina 1 sobre sus receptores tipo A y B, y fue aprobado en Europa para el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial, además de la prevención de úlceras digitales asociadas con esclerodermia. Este compuesto fue evaluado en dos ensayos clínicos grandes, y se observó que evita la formación de úlceras nuevas (entre 30% y 48% de reducción) y mejora la función de la mano (pero no la curación de las lesiones previas), tanto en las primeras 16 semanas como luego de 24 semanas de tratamiento. La dosis utilizada por vía oral es de 62.5 mg dos veces por día por cuatro semanas, y posteriormente se duplica. Los nitratos tópicos fueron probados como una forma de mejorar el flujo sanguíneo, pero su aplicación es difícil y se relacionaron con efectos adversos potenciales por absorción sistémica. La administración de trinitrato de glicerilo tópico se asoció con mejoría significativa en el flujo sanguíneo en el dedo (p = 0.004, en comparación con placebo). En una investigación en la que se probaron parches con este compuesto que debían ser aplicados durante 12 horas se halló que la frecuencia y gravedad de los episodios de Raynaud eran menores, pero la eficacia fue limitada por la presencia de cefaleas. La nitroglicerina tópica también se asoció con beneficios sobre los puntajes de Raynaud, pero no sobre la duración o la frecuencia de los episodios ni cambios en el dolor o la temperatura. Las infusiones de N-acetilcisteína, compuesto con propiedades antioxidantes, vasodilatadoras y antiagregantes, fueron probadas en sujetos con esclerodermia, fenómeno de Raynaud y úlceras digitales, con buena tolerabilidad. Este compuesto se asoció con menor frecuencia y gravedad de los episodios de Raynaud, y 25% menos úlceras activas tras un mes de tratamiento. En una investigación prospectiva en la que se realizaron infusiones cada dos semanas durante una mediana de tres años se hallaron menores tasas de úlceras digitales por paciente y año y menor número de episodios de Raynaud. Otros compuestos que podrían tener un papel en el tratamiento de la esclerosis sistémica con fenómeno de Raynaud son los inhibidores de la angiotensina y los bloqueantes de su receptor (que no serían tan eficaces como los bloqueantes de calcio ni fueron estudiados en sujetos con úlceras digitales), y los bloqueantes alfa-adrenérgicos. La aspirina en dosis bajas no sería eficaz, mientras que se informaron beneficios asociados con el uso de estatinas.  

Intervenciones locales y quirúrgicas
Algunos cuidados locales de las heridas incluyen la aplicación de compresas oclusivas con hidrocoloides para proteger el área y evitar microtraumas, los geles con vitamina E (que mejoran significativamente el tiempo de curación), cremas para mantener la hidratación y la desbridación de tejidos necróticos (para evitar la infección y mejorar la curación). En los casos en que hay mucho dolor éste debe ser tratado adecuadamente, incluso con opioides; ante el diagnóstico presuntivo de infección es posible administrar antibióticos empíricos y si el compromiso del dedo es considerable y no hay otras alternativas se indica la amputación. El objetivo de la simpatectomía periférica es el bloqueo del vasospasmo mediado por el sistema simpático, y es posible realizar este procedimiento mediante la intervención en la capa adventicia, lo que induce vasodilatación y relajación del músculo liso. Las simpatectomías locales se asociaron con mejoría en la curación de las heridas, reducción del dolor (hasta en un 92.3%) y prevención de la aparición de nuevas úlceras, sin complicaciones considerables. Algunos autores han evaluado la aplicación de toxina botulínica en pacientes con isquemia o úlceras digitales, y el bloqueo de la vasoconstricción del músculo liso (mediado por acetilcolina) se asoció con vasodilatación arterial, mejor flujo sanguíneo y curación y menor dolor, pero se desconocen las concentraciones y el sitio ideal de aplicación de este compuesto. Los injertos de grasa autóloga son una técnica promisoria para tratar estas lesiones, y se deben evaluar las arterias radiales y cubitales por el riesgo de oclusión en estas (que puede ser tratada por revascularización).  

Conclusiones
Los autores concluyen que la vasculopatía relacionada con la esclerodermia es un fenómeno problemático asociado con morbilidad importante en los pacientes con esta enfermedad; por el momento no existen terapias aprobadas en los Estados Unidos para tratar las úlceras digitales. Es necesario seguir enfoques multifacéticos de tratamiento para optimizar las conductas terapéuticas para las úlceras digitales, y evitar la formación de lesiones nuevas.  Bosentan puede ser una importante modalidad terapéutica, considerando su administración oral y su habilidad potencial única de prevenir la formación de nuevas úlceras digitales.  
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