EFICACIA Y SEGURIDAD DEL LEVETIRACETAM Y LA FENITOÍNA EN PACIENTES CON TUMORES CEREBRALES SOMETIDOS A CRANEOTOMÍA

Chiba, Japón En los pacientes con tumores cerebrales sometidos a una craneotomía, el uso profiláctico del levetiracetam es más seguro que el de la fenitoína y se asocia con una reducción significativa de la incidencia de convulsiones en el período perioperatorio.

Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 86(10):1158-1162

Autores:
Luchi T, Kuwabara K, Sakaida T

Institución/es participante/s en la investigación:
Chiba Cancer Centre

Título original:
Levetiracetam Versus Phenytoin for Seizure Prophylaxis During and Early After Craniotomy for Brain Tumours: A Phase II Prospective, Randomised Study

Título en castellano:
El Levetiracetam Comparado con la Fenitoína en la Prevención de las Convulsiones durante y después de la Craneotomía por Tumores Cerebrales: Estudio de Fase II, Prospectivo y Aleatorizado

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.25 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Neurología  Bioquímica  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Neurocirugía  Oncología

Introducción
Hasta el 78% de los pacientes con tumores cerebrales presentan convulsiones en el transcurso de la enfermedad; el tipo histológico es uno de los factores que influyen en la aparición de esta complicación. Cuatro estudios aleatorizados y 6 trabajos de cohorte señalaron que los antiepilépticos (AE) no son eficaces para evitar las convulsiones en los enfermos con tumores cerebrales de reciente diagnóstico. Por lo tanto, la American Academy of Neurology recomienda no utilizarlos sistemáticamente como profilaxis anticonvulsiva en estos pacientes. La incidencia de convulsiones en los pacientes con tumores supratentoriales sometidos a cirugía es elevada; en un estudio, la fenitoína (PHT) redujo el riesgo de convulsiones posquirúrgicas. Dado que la PHT es el único AE para usar por vía intravenosa disponible en el Japón, se lo utiliza de manera rutinaria, durante y después de la craneotomía en la mayoría de los hospitales de ese país. Sin embargo, el uso de PHT se ha asociado con trastornos de la comunicación en el contexto de la craneotomía con sedación pero sin anestesia y con una interferencia en la acumulación de fármacos utillizados en terapias dirigidas contra los gliomas malignos, por lo que no sería la mejor estrategia de prevención. El objetivo del presente ensayo fue comparar la eficacia y la seguridad del levetiracetam (LEV), respecto de la PHT, para la profilaxis de las convulsiones en el período perioperatorio, es decir, en el transcurso de la semana posterior a la craneotomía.  

Pacientes y métodos
La investigación, de diseño aleatorizado, prospectivo y abierto, se llevó a cabo en una única institución. Se evaluaron pacientes con tumores intracerebrales diagnosticados mediante resonancia magnética (RM), que fueron asignados a la profilaxis anticonvulsiva con LEV (grupo L) o con PHT (grupo P). El criterio principal de valoración fue la frecuencia de las convulsiones; los efectos adversos, durante y poco después de la craneotomía, fueron un criterio secundario de valoración. Los enfermos seleccionados tenían 16 años o más, y presentaban tumores supratentoriales que requerían cirugía; debían tener función hepática y renal normal. Aunque no se consideró el antecedente de convulsiones antes de la cirugía, los enfermos con historia de convulsiones refractarias al tratamiento con LEV o con PHT fueron excluidos del estudio. También se excluyeron auqellos con alergia documentada a los fármacos del estudio, embarazadas y pacientes colostomizados. En los pacientes con antecedentes de convulsiones antes de la craneotomía y tratados con AE, ese tratamiento se mantuvo hasta el día anterior a la intervención. Los sujetos del grupo L recibieron 500 mg de LEV después de la inducción de la anestesia general; la terapia se mantenía por vía rectal cada 12 horas hasta que el enfermo pudiera recibir la medicación por vía oral. El tratamiento con LEV por vía oral se mantuvo hasta el séptimo día después de la cirugía. En el grupo P, los pacientes recibieron fosfenitoína (FOS) por vía intravenosa en dosis de 15 a 18 mg/kg luego de la inducción de la anestesia general; la infusión se mantuvo en dosis de 5 a 7.5 mg/kg/día; posteriormente, recibieron PHT por vía oral en dosis de 250 mg por día hasta el séptimo día. En todos los casos se determinaron los niveles séricos de los AE 2 horas después de la primera dosis. A todos los enfermos se les realizó una RM en el transcurso de las 48 horas que siguieron a la cirugía; se registraron los episodios de convulsiones hasta la semana después de la intervención, período durante el cual los pacientes permanecieron internados. Se tuvieron en cuenta las convulsiones de cualquier tipo (de inicio parcial, complejas, tónico-clónicas y psicomotoras), con independencia de su duración y gravedad. Se tomaron muestras de sangre para controlar las funciones hepática y renal el día posterior a la cirugía y en el sexto día. La toxicidad hematológica y no hematológica se valoró con el Common Terminology Criteria for Adverse Events. Los índices de convulsiones en los 2 grupos de tratamiento se compararon con pruebas de Fisher, en relación con la edad (< 60 años y 60 años o más), el sexo, el tipo de tumor (gliomas u otros), la localización de los tumores, el tipo de anestesia y la duración de la cirugía (< 3 horas en comparación con 3 horas o más). Se aplicaron modelos de regresión logística de variables únicas y múltiples. En un subanálisis se estimó la diferencia en la incidencia de convulsiones en relación con el tratamiento con LEV o PHT en los enfermos sin antecedentes de haberlas padecido.  

Resultados
Entre abril de 2013 y abril de 2014 se incorporaron al estudio 147 enfermos sometidos a craneotomía: 74 fueron asignados al grupo L y 73, al grupo P; en el grupo L se excluyó un paciente luego que el análisis patológico del tumor extirpado confirmara su naturaleza benigna. En 23 pacientes, las convulsiones fueron el primer síntoma (11 en el grupo L y 12 en el grupo P); otros 13 sujetos las presentaron antes de la intervención (10 en el grupo L y 3 en el grupo P). Un total de 112 enfermos no recibieron AE antes de la cirugía. En los 36 pacientes con antecedentes de convulsiones, los episodios convulsivos se controlaron con AE antes de la cirugía en 27 casos; los 9 enfermos restantes permanecieron sintomáticos. Según el estado de las convulsiones en el momento de la cirugía, se establecieron 3 grupos de enfermos: sin convulsiones, con antecedente de convulsiones pero con control sintomático mediante AE, y con convulsiones refractarias a pesar de la terapia con AE. Profilaxis de las convulsiones Los niveles plasmáticos promedio a las 2 horas de la primera dosis de LEV fueron de 9.4 ± 3.7 µg/ml, y los de PHT, de 9.9 ± 2.9 µg/ml. Ningún enfermo (incluso entre los 18 pacientes sometidos a craneotomía sin anestesia) sufrió convulsiones durante la cirugía. Luego de la intervención, 12 pacientes las presentaron: 6, el día de la cirugía; 2, el día posterior a la intervención; 2, a los 2 días de la craneotomía; 1, 5 días después, y uno, 6 días más tarde. La incidencia de convulsiones fue del 1.4% en el grupo L y de 15.1% en el grupo P (p = 0.005). El uso de PHT se asoció con un riesgo significativamente más alto de convulsiones posquirúrgicas en comparación con el tratamiento con LEV (odds ratio [OR]: 12.77; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 2.39 a 236.71; p = 0.001). Cinco pacientes (todos del grupo P; 6.9%) tuvieron convulsiones tónico-clónicas y 7, convulsiones parciales. La utilización de PHT aumentó el riesgo de aparición de convulsiones tónico-clónicas después de la cirugía (OR = 2.06 x 10⁹; IC 95%: 2.24 – no alcanzado; p = 0.008). El antecedente de convulsiones antes de la craneotomía no se asoció con la aparición de éstas luego de la intervención (OR = 1.02; IC 95%: 0.22 a 3.65; p = 0.977). El índice más bajo de convulsiones, en los enfermos asignados al tratamiento con LEV, se observó en los sujetos sin antecedentes de ese trastorno. Un total de 52 y 58 enfermos con estas características fueron tratados con LEV y PHT, respectivamente. En estos grupos, la incidencia de convulsiones fue de 1.9% en el grupo L y de 13.8% en el grupo P (p = 0.034). El OR para el efecto profiláctico del LEV, respecto de la PHT, fue de 8.16 (IC 95%: 1.42 a 154.19; p = 0.015). En los pacientes con antecedentes de convulsiones antes de la craneotomía, la incidencia de episodios convulsivos también fue más baja en el grupo L que en el grupo P (0% y 20%, respectivamente). La utilización de PHT aumentó el riesgo de aparición de convulsiones en comparación con la terapia con LEV (OR = 9.66 x 10⁷; IC 95%: 1.78 – no alcanzado; p = 0.018). Cinco enfermos del grupo L y uno del grupo P presentaron convulsiones refractarias al tratamiento; ningún enfermo del primer grupo, en comparación con la mitad de los del segundo grupo, tuvo convulsiones en el transcurso de la primera semana posterior a la cirugía. La influencia de los factores clínicos y tumorales en la prevención de las convulsiones se resume en la tabla 2. Efectos adversos Se comprobó disfunción hepática de grado 3 en 3 pacientes del grupo L (4.1%) y en 2 del grupo P (2.7%); sólo 2 enfermos del grupo P (2.7%) presentaron hiponatremia de grado 3. Si bien no se observaron diferencias en la frecuencia de toxicidad hematológica entre los grupos, un enfermo tratado con PHT presentó disfunción hepática de grado 3 que motivó la interrupción del tratamiento al sexto día de la cirugía. Otros 4 pacientes que recibieron PHT debieron abandonar la terapia por toxicidad cutánea de grado 2 (n: 2, en los días 3 y 6 después de la cirugía) y fibrilación auricular de grado 2 (n: 2, al día posterior a la intervención). La terapia con PHT debió interrumpirse en 5 pacientes del grupo P (6.8%), en tanto que el LEV no debió suspenderse en ningún enfermo (p = 0.058).  

Discusión
Se ha registrado una importante variación en la frecuencia de las convulsiones en el período perioperatorio en los pacientes con tumores cerebrales según los estudios. En un estudio, sólo el 3% de los enfermos con gliomas las presentaron en la primera semana que siguió a la cirugía; en otra investigación, la incidencia de convulsiones después de la resección de un meningioma fue de sólo el 1.9%. En cambio, en algunos trabajos se refirieron frecuencias del 7.5% al 31.7%; es posible que las diferencias se deban, en parte, al diseño retrospectivo de los estudios. En los pacientes con tumores cerebrales, las convulsiones se asocian con un agravamiento del deterioro neurológico y una prolongación de la internación; por lo tanto, la profilaxis con AE suele indicarse de manera rutinaria, aun cuando la información no avala fuertemente esta conducta. La PHT es el AE más utilizado en este escenario; en diversos estudios, su administración profiláctica redujo la incidencia de convulsiones luego de la craneotomía. En uno de esos trabajos también se incluyeron enfermos con aneurisma cerebral y traumatismo cerebral; la diferencia significativa asociada con el uso de PHT desapareció cuando se excluyeron los enfermos con traumatismo cerebral. Asimismo, en 2 ensayos más recientes, el fármaco no tuvo efectos sustanciales sobre la incidencia de convulsiones en pacientes con tumores cerebrales intraparenquimatosos. La PHT es un fuerte inductor del sistema enzimático hepático citocromo P450 (CYP) 3A4, situación que complica en gran medida el tratamiento de los enfermos con tumores cerebrales por las interacciones farmacológicas con otros agentes que se metabolizan por la misma vía. El LEV es un anticonvulsivo de amplio espectro ampliamente usado en los pacientes con epilepsia parcial y generalizada. No se metaboliza en el hígado, se elimina con la orina y casi no se asocia con interacciones farmacológicas. En un estudio retrospectivo, la profilaxis con LEV se asoció con menor incidencia de convulsiones perioperatorias en los pacientes con tumores cerebrales en comparación con la profilaxis con PHT (2.5% y 4.5%, respectivamente), pero la diferencia no fue significativa. En otro estudio con pacientes con riesgo alto de sufrir convulsiones se comprobó una baja incidencia de episodios convulsivos con el uso de LEV. La información sugiere que este último fármaco podría ser una alternativa válida para la prevención de las convulsiones en el período posoperatorio. En este estudio se utilizó LEV por vía rectal porque en el Japón no se comercializa la presentación para uso intravenoso; la concentración plasmática de LEV a las 2 horas estuvo en el espectro de los niveles séricos referidos previamente en pacientes japoneses tratados por vía oral. En esta serie prospectiva de pacientes, la profilaxis con LEV se asoció con una menor incidencia de convulsiones (1.4%) en comparación con la profilaxis con PHT (15.1%). Además, el fármaco fue seguro y el tratamiento pudo completarse en todos los casos, mientras que la PHT debió interrumpirse en el 6.8% de los pacientes por efectos adversos. La investigación tuvo algunas limitaciones. La primera se vincula a su realización en un único centro, hecho que pudo asociarse con un sesgo temporal, incluso, cuando las características basales de los enfermos de los 2 grupos fueron comparables. Además, la cantidad de pacientes con tumores bengnos tratados en el entro era baja. La dosis de FOS de 15 a 18 mg/kg es la recomendada para la profilaxis, pero la concentración plasmática estuvo en el límite inferior del espectro terapéutico, de manera que la dosis pudo haber sido insuficiente para evitar la aparición de convulsiones. Aunque no se observaron diferencias importantes en los niveles séricos de PHT entre los enfermos que presentaron convulsiones y aquellos que no lo hicieron, se requieren más estudios para establecer conclusiones definitivas. En este trabajo no se identificó ningún factor clínico ni tumoral asociado con mayor riesgo de convulsiones; dado que la aparición de éstas no puede predecirse certeramente antes de la cirugía, se recomienda la profilaxis con LEV por su eficacia y seguridad. No obstante, se necesitan estudios multicéntricos con mayor número de enfermos para poder determinar mejor la eficacia y la seguridad de este fármaco en el tratamiento de los pacientes con tumores cerebrales sometidos a una craneotomía.