TRATAMIENTO DEL HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO CON CINECALCET

Granada, España En un estudio piloto, se encontró que el cinacalcet es eficaz para disminuir la concentración sérica de parathormona y de calcio en pacientes con insuficiencia renal crónica que no se encuentran en diálisis, sin presentar efectos adversos importantes.

Nefrología 36(2):121-125

Autores:
Orellana JM, Esteban RJ, Bravo J

Institución/es participante/s en la investigación:
Hospital Universitario Virgen de las Nieves

Título original:
Use of Cinacalcet for the Management of Hyperparathyroidism in Patients With Different Degrees of Renal Failure

Título en castellano:
Uso del Cinecalcet para en Tratamiento del Hiperparatiroidismo en Pacientes con Diferentes Grados de Insuficiencia Renal

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.57 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Nefrología y Medio Interno  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Osteoporosis y Osteopatías Médicas

Introducción 
El cinacalcet es una molécula que mimetiza químicamente al calcio, y es el único fármaco de su tipo aprobado para el tratamiento del hiperparatiroidismo primario (HPTP) no operados o con enfermedad residual posoperatoria, y del hiperparatiroidismo secundario (HPTS) en los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) en diálisis. También se ha utilizado para el HPTS luego del trasplante renal, aunque no se trata de una indicación formal. El cinacalcet actúa como una modulador alostérico positivo de los receptores de calcio en múltiples tejidos, tales como las glándulas paratiroideas, los riñones, el hueso y los vasos sanguíneos. Su activación induce cambios conformacionales intracelulares que afectan la transducción de señales, y como resultado final disminuye el umbral de sensibilidad al calcio. Esto se traduce en una menor secreción de parathormona (PTH), lo cual es fundamental para el tratamiento de los pacientes con IRC en diálisis, en quienes, además, reduce la tasa de recambio óseo. Por otro lado, se conoce menos sobre el efecto del cinacalcet en los individuos con IRC que no se encuentran en diálisis, y que presentan alteraciones del metabolismo óseo mineral (MOM). El MOM no se limita a anormalidades en el calcio, el fósforo, la PTH o la vitamina D, sino que incluye también la afectación del remodelado, el volumen y la resistencia óseos, así como la calcificación de los vasos sanguíneos y los tejidos blandos. En los pacientes con IRC, la determinación de los productos de degradación del colágeno y de los marcadores de recambio óseo, tiene mayor valor para predecir las fracturas que la densidad ósea, por lo cual se hace hincapié en su evaluación. El objetivo de este trabajo fue determinar la eficacia y la seguridad del cinacalcet en el tratamiento del HPTS en los pacientes con IRC que no están en tratamiento dialítico, en quienes el uso de la vitamina D no es seguro debido a los niveles de calcio plasmático, y en quienes presentan contraindicaciones para una paratiroidectomía. También se evaluó su efecto sobre los marcadores de remodelado óseo.

Métodos
Se llevó a cabo un estudio observacional y prospectivo en pacientes ambulatorios. Se incluyeron sujetos con HPTS (con niveles de PTH mayores de 80 pg/ml), tanto con hipercalcemia como con niveles séricos de calcio normales, más IRC en etapa 3 a 5 (con tasas de filtrado glomerular estimado [TFGe] entre 15 y 60 ml/min/1.73 m²). A cada participante se le solicitó autorización para el uso de cinacalcet. La dosis inicial de cinacalcet fue de 30 mg por la mañana, la cual luego se ajustó según los parámetros medidos. La TFGe se calculó con la fórmula del Modification of Diet in Renal Disease y se determinaron los niveles séricos de calcio, fósforo, PTH, osteocalcina, fosfatasa alcalina, beta-crosslaps (beta-CTX) y P1NP, utilizando técnicas estandarizadas. Las mediciones se llevaron a cabo al inicio y a los 6 y a los 12 meses de tratamiento. Se registraron los efectos adversos, la necesidad de suspensión del fármaco y la medicación asociada. Las variables discretas se presentaron como frecuencias y porcentajes, y las continuas como media y desviación estándar, o mediana e intervalo intercuartílico. Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de Friedman para los valores al inicio y en el seguimiento a 6 y 12 meses, y la prueba de Wilcoxon para los valores al año. Se estableció como nivel de significación estadística un valor de p < 0.05.

Resultados
Ingresaron al estudio 15 pacientes, con una edad promedio de 66.0 ± 17.9 años, 10 de los cuales eran mujeres. Del total, 8 sujetos presentaban IRC en etapa 3, 3 en etapa 4, y 4 en etapa 5. La causa más frecuente de IRC fue vascular (7 pacientes), seguida de glomerular (3), intersticial (1) y diabética (1). En los 4 individuos restantes la etiología era desconocida. En cuanto a la medicación para la hipercalcemia, el 50.0% estaba siendo tratado con paricalcitol, el 13.3% con quelantes del fósforo no cálcicos y el 26.6% con bisfosfonatos. En ningún caso se interrumpió la medicación previa. La dosis inicial de cinacalcet fue de 30 mg por día, y luego de un año la dosis media fue de 36.2 ± 14.1 mg por día. Antes de comenzar el tratamiento, el valor medio de la PTH fue de 392.4 ± 317.6 pg/ml y el de calcio sérico fue de 10.3 ± 0.5 mg/dl. Luego de 12 meses, el valor de la PTH se redujo en un 64%, de manera estadísticamente significativa. A su vez, los valores de calcio disminuyeron en un 9.0%, también de manera significativa. También se observó un incremento del 5% en los valores de fósforo, lo cual no fue significativo con la prueba de Friedman, pero sí con la de Wilcoxon. También se encontró un aumento significativo de beta-CTX, un marcador de reabsorción ósea. No hubo, sin embargo, cambios en la calciuria, la TFG, la osteocalcina, el P1NP o la fosfatasa alcalina. En 2 pacientes se discontinuó el uso de cinacalcet; en uno de ellos por intolerancia gastrointestinal y en el otro porque se le realizó una paratiroidectomía.

Discusión
En este estudio piloto se logró demostrar que el cinacalcet es eficaz para el tratamiento del HPTS en pacientes con IRC que no están en diálisis. Pudo observarse una reducción de los niveles de PTH y de calcio, sin efectos adversos notorios. El HPTS y las alteraciones del MOM son frecuentes en los pacientes con IRC, y colaboran con el aumento de morbimortalidad por el mayor riesgo cardiovascular y de presentar fracturas. Incluso se ha podido establecer una relación entre los diferentes marcadores del MOM (calcemia, PTH, fosfatemia) y la mortalidad. En general, estos problemas se tratan clínicamente con restricción del consumo de fosfatos, el uso de agentes quelantes y la corrección de la deficiencia de vitamina D. Sin embargo, estas medidas pueden no ser suficientes o pueden dar lugar a efectos adversos como la calcificación de los vasos sanguíneos y los tejidos blandos. Las moléculas que mimetizan al calcio ofrecen la ventaja de actuar directamente sobre los mecanismos fisiopatológicos. Éstas reducen los niveles de PTH, lo cual disminuye la expresión de su gen, y estimulan la producción de receptores de vitamina D en la glándula paratiroidea, con lo cual se incrementa su sensibilidad a esta hormona. Algunos estudios sugieren que también estimulan a la calcitonina, disminuyendo así los niveles de calcio sérico. En cuanto a la fosfatemia, se conoce que en la IRC se produce un aumento de la hormona fosfatúrica FGF-23, que también inhibe la síntesis de calcitriol, lo cual se considera como una respuesta fisiológica para mantener los valores de fósforo estables hasta las etapas más avanzadas de la enfermedad. La información disponible sobre los efectos del cinacalcet en pacientes que no se encuentran en diálisis es escasa. Sólo existen dos estudios al respecto, y en ninguno se investigaron los efectos de la droga en las etapas más tempranas de la enfermedad, ni su función en el MOM. En este trabajo se determinó que el cinacalcet disminuye los niveles de PTH en un 65% con respecto a los basales, y los de calcio en un 10%. Estos resultados son semejantes a los descritos para pacientes en diálisis. Sin embargo, en estos últimos se reducen, además, los valores de fósforo y de beta-CTX, lo cual no se logró documentar en los pacientes sin diálisis. Esto probablemente pueda explicarse por la reducción de los valores de PTH y la consecuente pérdida de su efecto fosfatúrico. Los marcadores de remodelado óseo reflejan la relación dinámica entre la síntesis y la degradación del hueso, lo cual difiere de la información que aporta la densitometría, cuyas determinaciones son más estáticas. En condiciones normales, el ciclo del hueso dura entre 3 y 6 meses. Existen marcadores de formación ósea específicos que pueden ser detectados en suero, tales como la osteocalcina, el P1NP y la fosfatasa alcalina, mientras que otros se relacionan con la reabsorción ósea y la actividad de los osteoclastos, como la ICPT, el CTX y el NTX. Con ellos puede determinarse la tasa de recambio óseo y el riesgo de presentar fracturas, y pueden estimar la respuesta al tratamiento de las enfermedades de MOM. Es necesario tener en cuenta, no obstante, que los métodos de referencia para el análisis del hueso son la biopsia y los estudios con tetraciclina marcada. En este estudio, los valores de beta-CTX no se correspondieron con lo observado en trabajos previos con pacientes en diálisis. Esto podría deberse al tratamiento concurrente con otros fármacos, aunque se requieren más investigaciones para obtener conclusiones más definitivas. Los resultados de este estudio deben ser valorados teniendo en cuenta el número escaso de pacientes y los métodos de recolección de datos, que podrían introducir sesgos de selección e información.

Conclusión
El cinacalcet es eficaz para disminuir la concentración sérica de PTH y de calcio en pacientes con IRC que no se encuentran en diálisis, sin presentar efectos adversos importantes. No se observaron variaciones importantes de la función renal, y a su vez, aumentaron los valores de fosfato sérico, así como los del marcador de reabsorción ósea beta-CTX.