Conceptos Categóricos

BENEFICIOS POTENCIALES DEL ARMODAFINILO EN PACIENTES ADICTOS A ESTIMULANTES

Resúmenes amplios

BENEFICIOS POTENCIALES DEL ARMODAFINILO EN PACIENTES ADICTOS A ESTIMULANTES


Copenhague, Dinamarca
Hasta el momento no se cuenta con fármacos aprobados para el tratamiento de los pacientes con cuadros de abuso de estimulantes. El armodafinilo es una sustancia potencialmente beneficiosa en dichos casos, aunque es necesario efectuar estudios clínicos al respecto.

Biological Psychiatry 72(5):405-413

Autores:
Loland CJ, Mereu M, Newman AH

Institución/es participante/s en la investigación:
University Hospital Copenhagen

Título original:
R-Modafinil (Armodafinil): A Unique Dopamine Uptake Inhibitor and Potential Medication for Psychostimulant Abuse

Título en castellano:
R-Modafinilo (Armodafinilo): Un Inhibidor de la Recaptación de Dopamina Unico y un Tratamiento Potencial para el Abuso de Psicoestimulantes

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3 páginas impresas en papel A4
Introducción y objetivos
Hasta el momento no se cuenta con drogas aprobadas para el tratamiento de los pacientes con cuadros de abuso de estimulantes. Uno de los abordajes terapéuticos aplicados en estos casos es el uso de fármacos con mecanismos de acción asociados con los de las sustancias de abuso. Entre estos mecanismos se incluye la inhibición de la recaptación de dopamina mediante el bloqueo del transportador del neurotransmisor (DAT). El modafinilo es un promotor de la vigilia empleado para el tratamiento de los pacientes con narcolepsia y otros trastornos del sueño. Si bien presenta un efecto psicoestimulante, el agente no tiene un perfil farmacológico anfetamínico. Por este motivo, la droga comenzó a utilizarse en pacientes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o dependencia de cocaína o metanfetaminas. Asimismo, se investiga el uso de modafinilo en pacientes con trastornos cognitivos asociados con enfermedades neuropsiquiátricas. El mecanismo de acción del modafinilo incluye la modulación de la actividad de los receptores de hipocretina, histamina, alfa adrenérgicos, gabaérgicos y glutamatérgicos. Una acción destacable de la sustancia es la inhibición del DAT y el consiguiente bloqueo de la recaptación de dopamina con una afinidad menor que la cocaína. Sin embargo, el potencial de abuso del modafinilo es bajo. El modafinilo racémico incluye los enantiómeros R (armodafinilo) y S. De acuerdo con los resultados de estudios clínicos recientes, el armodafinilo es el enantiómero más estable y de acción más prolongada. Además, tiene una afinidad tres veces superior por el DAT en comparación con el S enantiómero. Es posible que el modafinilo se una al DAT de manera diferente en comparación con la cocaína. Según los resultados de otros estudios, los compuestos similares a la cocaína actúan sobre una conformación del DAT diferente en comparación con las benzotropinas. Este hallazgo coincide con la eficacia ante la evaluación de los efectos similares a la cocaína en animales de experimentación. Los autores propusieron que los enantiómeros S y R del modafinilo se unen al DAT de manera diferente en comparación con la cocaína, lo cual contribuye con su acción farmacológica. En el presente estudio se comparó el perfil de unión y la potencia inhibitoria sobre el DAT de los enantiómeros del modafinilo frente a la cocaína en una línea de células COS-7 transfectadas con el DAT humano (hDAT). Luego, se evaluó la inducción de conformaciones específicas del DAT ante la unión del modafinilo y la concentración de dopamina en la corteza del núcleo accumbens (NAc) in vivo mediante un procedimiento de microdiálisis. Dicha región cerebral está implicada en los procesos de refuerzo vinculados con el abuso de drogas. Por último, se evaluó si los enantiómeros del modafinilo sustituyen el efecto de discriminación de estímulos de la cocaína.

Métodos
Los estudios in vitro fueron realizados mediante métodos estandarizados en células COS-7 que expresaban el DAT humano de tipo salvaje o mutante. Los ligandos fueron disueltos en una solución buffer y añadidos a las células intactas que expresaban las variantes DAT E2C o DAT E2C I159C. La concentración de modafinilo, armodafinilo y S-modafinilo fue 100 micromolar, en tanto que la cocaína se empleó en concentraciones de 30 micromolar y el inhibidor JHW en concentraciones de 5 micromolar. Esta última concentración se escogió con el fin de facilitar el lavado y el análisis de la concentración de dopamina. Las sesiones de microdiálisis comenzaron aproximadamente 45 horas luego de los procedimientos quirúrgicos. Las sondas fueron perfundidas con una solución de Ringer en un flujo constante. La toma de muestras del dializado tuvo lugar luego de aproximadamente 30 minutos. Una vez obtenidos valores estables de dopamina, las ratas recibieron inyecciones de cocaína, modafinilo, armodafinilo o S-modafinilo. La toma de muestras tuvo lugar durante 360 minutos. Las muestras de dializado fueron inyectadas en forma inmediata sin mediar procesos de purificación en dispositivos de cromatografía líquida de alto rendimiento acoplado a un detector con el fin de cuantificar la concentración de dopamina. Los procedimientos experimentales destinados a evaluar el efecto discriminativo de la cocaína tuvieron lugar en cámaras de procesamiento operante. Los animales fueron entrenados mediante refuerzos de alimento para accionar diferentes palancas ante la exposición a la cocaína o a la solución salina. Las sesiones comenzaron con el encendido de la luz en las cámaras, luego de un período de 5 minutos de oscuridad y finalizaron tras la presentación de alimento en 20 oportunidades o al llegar a los 15 minutos. Este procedimiento tuvo lugar 5 días por semana. Una vez completado el entrenamiento, la evaluación tuvo lugar ante la administración de diferentes dosis de cocaína o modafinilo.

Resultados
En primer lugar, se evaluó la afinidad del modafinilo y sus enantiómeros por el DAT. Es decir, se analizó la inhibición de la captación de [3H]DA y el desplazamiento del compuesto de tipo cocaínico [3H]WIN 35,428. El modafinilo inhibió la recaptación con una potencia más de siete veces menor en comparación con la dopamina. Los valores correspondientes a la inhibición de la unión del [3H]WIN 35,428 por parte del modafinilo fueron menores en comparación con la inhibición de la captación de [3H]DA. El modafinilo fue menos potente que sus enantiómeros para inhibir la captación de [3H]DA. En cambio, la inhibición de la unión del [3H]WIN 35,428 fue mayor para el armodafinilo en comparación con el modafinilo y el S-modafinilo. Esta diferencia podría deberse a las condiciones experimentales. La caracterización del sitio de unión en el DAT tuvo lugar en un modelo del transportador similar al de un homólogo bacteriano. Los enantiómeros fueron ubicados en el sitio principal de unión, en el centro de la proteína, donde también se unen la dopamina, la cocaína y otros inhibidores como el JHW 007. El modo de unión de los enantiómeros fue significativamente similar, aunque con ciertas diferencias. Los autores concluyeron que la remoción de un grupo OH de la posición Tyr156 y su reemplazo por fenilalanina podría inhibir la interacción del armodafinilo sin afectar significativamente la unión del S-modafinilo. Asimismo, el armodafinilo presenta una afinidad reducida por el DAT Y156F mutante en comparación con lo observado ante la exposición a la proteína DAT de tipo salvaje. Dicha diferencia fue menor para el S-modafinilo. En consecuencia, solo el armodafinilo interactuaría con el residuo Tyr156 en el sitio principal de unión. Como ya se mencionó, el residuo Tyr335 es fundamental para modular la isomerización conformacional asociada con la función del DAT. La mutación Y335A de dicho residuo modifica el equilibrio y la conformación de la proteína. Los autores evaluaron la potencia de los enantiómeros del modafinilo para inhibir la captación de dopamina en el DAT Y335A y compararon dicho efecto frente a lo observado en presencia de la variante salvaje. El efecto de la cocaína disminuyó significativamente. En cambio, el inhibidor del DAT no estimulante JHW 007 solo presentó una modificación leve de su acción, con lo cual se uniría al DAT en presencia de una conformación diferente frente a la cocaína. Este último hallazgo coincidió con los resultados obtenidos para los enantiómeros R y S del modafinilo. Es decir, dichas drogas se unen a una conformación del DAT diferente en comparación con la conformación inducida por la cocaína. Luego, se evaluó la reactividad de un residuo extracelular de cisteína insertado en las proximidades del sitio de unión al ligando del DAT. La accesibilidad de dicha posición depende de la conformación abierta del transportador. La reacción de una cisteína ubicada en esta posición (I159C) con el [2-(trimetilamonio)etil]metanotiosulfonato (MTSET) genera la inactivación del DAT. El agregado de cocaína aumenta aún más la inactivación, en tanto que la dopamina y el JHW 007 protegen al DAT de la reactividad con el MTSET. El agregado de los enantiómeros S- o R- del modafinilo también protegió al residuo Cys159 ante la reactividad del MTSET. En consecuencia, ambos enantiómeros inducirían una conformación del DAT que resulta en la protección del residuo Cys159 ante la unión del MTSET. La microdiálisis permitió evaluar el perfil farmacológico de la cocaína y los enantiómeros del modafinilo mediante la medición de la concentración extracelular de dopamina en la corteza del NAc. El armodafinilo y el S-modafinilo estimularon significativamente el aumento del nivel de dopamina un 300% luego de 40 a 60 minutos de ser inyectado. Dicho efecto persistió durante 6 horas. La cocaína también estimuló en forma significativa el aumento de dopamina, aunque el mismo alcanzó el 700% a los 30 minutos de inyectada la droga. Mientras que el efecto de la cocaína se asoció en forma acentuada con la dosis administrada, el efecto de los enantiómeros del modafinilo fue más solapado. Es decir, los enantiómeros tuvieron un efecto más limitado. Por último, la cocaína generó un aumento dependiente de la dosis del porcentaje de respuestas apropiadas en ratas entrenadas para diferenciar la inyección de cocaína de la inyección de solución salina. El modafinilo y sus enantiómeros permitieron sustituir la cocaína. No obstante, la potencia de estos últimos fue notoriamente inferior. Ambos enantiómeros presentaron una potencia similar.

Discusión
Los enantiómeros R- y S- del modafinilo se unen al DAT con una afinidad relativamente baja e inhiben la captación de dopamina. El armodafinilo es levemente más potente que el S-modafinilo. Ambos se unen al mismo sitio del DAT, que coincide con el sitio de unión de la dopamina y la cocaína, entre otros compuestos. El estudio permitió identificar un residuo Tyr156 con interacción diferente según el enantiómero considerado. Solo el armodafinilo interactuó con el grupo OH del residuo Tyr. En consecuencia, la eliminación del OH solo afectaría la acción del armodafinilo. El residuo Tyr335 es clave para la regulación de la isomerización conformacional del DAT durante el transporte de la dopamina. Los resultados obtenidos indicaron que los enantiómeros R- y S- se unen a una conformación diferente del DAT en comparación con la cocaína. Concretamente, los enantiómeros se unirían a una conformación extracelular más cerrada del DAT, a diferencia de la cocaína. En coincidencia con lo informado por otros autores, tanto la cocaína como el modafinilo y sus enantiómeros R- y S- aumentaron los niveles de dopamina en la corteza del NAc. No obstante, el efecto de la cocaína fue más acentuado y se relacionó en forma temporal con la aplicación y la dosis, con lo cual la probabilidad de abuso parece ser inferior con el uso de modafinilo o sus enantiómeros. Además, el mecanismo de acción de estas drogas difirió frente al de la cocaína debido a que se observó un límite en el efecto máximo. Finalmente, ambos enantiómeros sustituyeron por completo a la cocaína en modelos experimentales, aunque con una potencia inferior. No se observó selectividad por alguno de los enantiómeros.  

Conclusión
El armodafinilo es un candidato promisorio para la terapia de sustitución en pacientes adictos a la cocaína o a la metanfetamina. Debido a que la dosis terapéutica de armodafinilo es menor en comparación con la dosis terapéutica de modafinilo, el armodafinilo tendría un perfil más favorable de tolerabilidad. Un beneficio potencial adicional del fármaco es la estimulación cognitiva. Es necesario contar con estudios clínicos y controlados que permitan obtener más información al respecto.  
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