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PAPEL DE LA FLECAINIDA EN PACIENTES CON TAQUICARDIA VENTRICULAR POLIMÓRFICA CATECOLAMINÉRGICA GENOTIPO RYR2 POSITIVO

Resúmenes amplios

PAPEL DE LA FLECAINIDA EN PACIENTES CON TAQUICARDIA VENTRICULAR POLIMÓRFICA CATECOLAMINÉRGICA GENOTIPO RYR2 POSITIVO


Las Palmas de Gran Canaria, España
En los pacientes con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica genotipo RyR2 positivo, la flecainida agregada a los betabloqueantes tiene buena tolerabilidad y eficacia y reduce las arritmias ventriculares en el ejercicio, la ventana arrítmica y la frecuencia cardíaca máxima, los síntomas y las descargas del desfibrilador automático implantable.

Revista Española de Cardiología 71(3):185-191

Autores:
Wangüemert Pérez F, Hernández Afonso JS, Brugada Terradellas R

Institución/es participante/s en la investigación:
Cardiavant Centro Médico Cardiológico

Título original:
La Flecainida Reduce las Arritmias Ventriculares en Pacientes con Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminérgica Genotipo RyR2 Positivo

Título en castellano:
La Flecainida Reduce las Arritmias Ventriculares en Pacientes con Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminérgica Genotipo RyR2 Positivo

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.85 páginas impresas en papel A4
Introducción 
La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) afecta a personas jóvenes sin cardiopatía estructural, que tienen una predisposición genética. La forma de presentación es síncope o muerte súbita en el contexto de estrés físico o emocional. Su prevalencia es baja, pero la letalidad es alta, con muerte súbita como primera manifestación de la enfermedad en 30% de los menores de 40 años que no reciben tratamiento. En el 70% de los casos de TVPC pueden detectarse mutaciones genéticas (se han descrito hasta la fecha en seis genes), de los cuales 60% son portadores de la mutación del gen que codifica el receptor cardíaco de rianodina (RyR2). En los pacientes con TVPC, el electrocardiograma en reposo y el ecocardiograma suelen ser normales. En cambio, la prueba de esfuerzo (PE) puede desencadenar arritmias ventriculares (AV) de mayor complejidad a mayor esfuerzo. También puede identificarse la mutación patogénica en el estudio genético. De hecho, dado que la PE puede ser negativa, es fundamental el estudio genético para el diagnóstico de los portadores de la mutación que no tengan expresión fenotípica. El empleo de los betabloqueantes ha modificado el pronóstico en estos pacientes, y se los considera el pilar del tratamiento farmacológico en la TVPC. Los más recomendados son los betabloqueantes no selectivos como el nadolol o el propranolol, dado que se ha demostrado mayor reducción de las AV y de la ventana arrítmica durante la PE. No obstante, ofrecen una protección incompleta y su empleo está limitado por cuestiones de tolerabilidad. Asimismo, hasta un 30% de los pacientes con TVPC requieren en su evolución un desfibrilador automático implantable (DAI). Aun así, esto puede acarrear complicaciones o puede no tener eficacia en algunas AV. Por ello, evitar choques del DAI mediante en el empleo de la medicación adecuada resulta fundamental en estos pacientes. De hecho, la flecainida ha cobrado un papel cada vez más relevante. Está indicada en la últimas guías de práctica clínica en pacientes con síncope recurrente o AV persistentes a pesar del tratamiento con betabloqueantes.

Métodos
El presente es un estudio multicéntrico bidireccional que incluyó 252 pacientes con TVPC con genotipo positivo pertenecientes a siete familias de islas Canarias. Para la familia 1, el estudio fue prospectivo de intervención y para el resto, retrospectivo. Los participantes fueron 174 pacientes con diagnóstico clínico o mutación del gen RyR2 o ambos, que completaron el seguimiento entre diciembre de 2007 y octubre de 2015. En el momento del diagnóstico, se realizó a los participantes electrocardiograma, ecocardiograma, PE y estudio genético. Los miembros de la familia 1 se sometieron a un protocolo de seguimiento y tratamiento que comprendía PE seriadas con titulación de la dosis de los betabloqueantes. Los investigadores realizaron un análisis de los pacientes que tomaron flecainida sin modificar la dosis basal de los betabloqueantes. La flecainida se inició en dos dosis diarias hasta alcanzar la dosis máxima tolerada o un máximo de 200 mg/d. Los autores definieron como síntoma la aparición de síncope no vasovagal o mareos relacionados con el esfuerzo o la emoción, y como evento arrítmico, la descarga apropiada del DAI, síncope o muerte súbita. Por otro lado, definieron como AV las extrasístoles ventriculares, el bigeminismo, las duplas, la taquicardia ventricular sostenida, y como AV compleja a cualquier AV con excepción de la extrasístole ventricular. La PE se realizó en cinta con el protocolo de BRUCE. Los autores eligieron la PE realizada antes de iniciar la flecainida y la primera con dosis máximas, sin modificar la dosis de betabloqueantes. Además, realizaron un análisis cualitativo de las AV en la PE y de los pacientes de la familia 1, obtuvieron todas las AV detectadas, el tiempo de las pruebas, la FC máxima y basal, la ventana arrítmica y la puntuación cuantitativa.

Resultados
Luego de un promedio de 5.6 años de seguimiento, de un total de 174 pacientes, 17.8% no recibieron tratamiento farmacológico por propia voluntad, el 81.6% recibieron betabloqueantes y 0.6% monoterapia con flecainida. Al final del seguimiento, 53.4% de los pacientes recibían tratamiento con betabloqueantes no selectivos, principalmente propranolol. A pesar de encontrarse bajo tratamiento con betabloqueantes, 15% de los pacientes sufrieron algún evento arrítmico, pero ninguno falleció. El 10.4% de los pacientes tomaron flecainida; uno, como tratamiento único por intolerancia a los betabloqueantes, por bradicardia sintomática, y el resto, en combinación con betabloqueantes. El promedio de edad de los pacientes que recibieron flecainida fue de 32.3 ± 15.8 años; el 50% eran varones. El seguimiento promedio luego del inicio de la flecainida fue de 2.63 ± 1.28 años. Todos los pacientes siguieron con vida y ninguno sufrió efectos secundarios que condujeran a la suspensión del tratamiento. Las indicaciones para agregar flecainida a los betabloqueantes fueron la persistencia de las AV complejas en la PE en 72.2% de los pacientes y la reiteración de las descargas apropiadas en el DAI en 27.8% de los pacientes. De los pacientes tratados con flecainida, 77.8% eran portadores de un DAI. A la mayoría de los participantes se les pautó el tratamiento con flecainida después de implantado el DAI, y el promedio de tiempo entre la colocación del DAI y el inicio del antiarrítmico fue de 6.1 años. La dosis promedio de flecainida al final del seguimiento fue de 159.38 mg y ningún paciente superó la dosis diaria de 200 mg, todos tuvieron una dosis mayor a 100 mg diarios y la dosis media de los pacientes con reducción superior al 50% en la puntuación cuantitativa de AV de la familia 1 fue de 123.8 ± 38.31 mg. Con respecto a la repercusión clínica, después de asociar el antiarrítmico, un paciente persistió sintomático y sufrió un síncope, y otro tuvo una descarga apropiada del DAI durante el seguimiento. Los investigadores realizaron un total de 65 PE a 17 pacientes. Ningún individuo tuvo una carga arrítmica mayor en las PE de seguimiento, el 61% presentó supresión completa de la carga arrítmica en la PE, y solo un paciente sufrió algunas AV complejas en la PE consecutivas al seguimiento. De los 13 pacientes de la familia 1 en los que se comparó la puntuación cuantitativa, en 66.7% disminuyeron las AV en más del 50% en las PE. La ventana arrítmica con el tratamiento con ambos fármacos fue significativamente menor que solo con betabloqueantes y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas respecto de la FC basal y la FC de aparición de las AV en la PE. La flecainida en combinación con betabloqueantes redujo significativamente la FC máxima respecto de los betabloqueantes solos, sin que variara la carga de trabajo en la PE. De los 50 pacientes portadores de DAI de toda la cohorte de pacientes con TVPC, 28% recibieron tratamiento con flecainida y, en el 22% de ellos, el tratamiento con flecainida se pautó después de implantar el DAI. Los autores agregaron flecainida a cinco pacientes por descargas apropiadas del DAI reiteradas, y cuatro de ellos no volvieron a presentar descargas en un seguimiento promedio de 2.5 años desde el inicio del antiarrítmico. El promedio de seguimiento desde el implante del DAI hasta el inicio de flecainida fue de 6.1 años. De los 11 pacientes con flecainida pautada después del implante del DAI, 45.5% sufrieron algún tipo de evento arrítmico antes de la introducción de la flecainida, y 9%, tras su inicio.

Discusión
Los recursos terapéuticos actuales para la TVPC comprenden los betabloqueantes, el DAI y, recientemente, la flecainida y simpatectomía. Ninguno es completamente eficaz, y todos acarrean riesgos. La flecainida es un antiarrítmico de la clase IC que ha demostrado eficacia en la TVPC. Su acción principal se basa en el bloqueo selectivo de la corriente rápida de la entrada de sodio en las células cardíacas y la inhibición de la apertura de los canales de potasio, especialmente el IKr. Recientemente se han propuesto otros mecanismos, como el bloqueo de los canales RyR2, que reduce la liberación espontánea de calcio del retículo sarcoplásmico. Los autores señalan que el presente estudio demuestra que la flecainida reduce las AV, los síntomas y las descargas del DAI en los pacientes con TVPC con genotipo RyR2 positivo, tratados con betabloqueantes. Resaltan la relevancia de esto, ya que el 15% de los pacientes continuaban con síntomas a pesar del tratamiento con betabloqueantes. La indicación principal para agregar la flecainida fue la persistencia de AV complejas a pesar del tratamiento con betabloqueantes en las PE de seguimiento (72.2%). En la presente cohorte, la seguridad de la flecainida fue del 100%. Ningún paciente abandonó el tratamiento por efectos secundarios. La flecainida añadida al betabloqueante fue eficaz desde el punto de vista clínico y arritmogénico. A los pacientes de la familia 1, la flecainida les redujo de manera significativa la puntuación de AV cuantitativa y 66.7% presentaron una reducción de las AV en las PE > 50%. Asimismo, en la familia 1, la flecainida adicionada a los betabloqueantes redujo de manera significativa la FC máxima sin modificar la FC de aparición de la primera AV y esto resultó en una reducción estadísticamente significativa de la ventana arrítmica. Los autores explican que la disminución de la FC podría inhibir las despolarizaciones tardías, cuya amplitud está directamente relacionada con la FC, así como acotar el tiempo en que el paciente puede sufrir AV y con ello, disminuir la oportunidad de que puedan producirse AV más graves. En los pacientes con TVPC, deberían evitarse o reducirse las descargas del DAI, tanto apropiadas como inapropiadas, dado que pueden generar más arritmias al aumentar el tono simpático y ello puede desencadenar una tormenta arrítmica que podría llevar incluso a la muerte. El empleo de flecainida junto con betabloqueantes se asoció, en la serie de pacientes de este estudio portadores de DAI, una disminución en el número de descargas así como de síntomas. Los autores resaltan que esto podría ser relevante a la hora de valorar los casos en los que la indicación del DAI sea la persistencia de AV en la PE, ya que podría reducir las indicaciones de DAI y el número de descargas y los síntomas de los pacientes portadores de DAI, evitar los efectos indeseados de las descargas, tanto apropiadas como inapropiadas y suponer un ahorro de los costos o posibles complicaciones. En conclusión, el presente estudio demuestra que la flecainida agregada a los betabloqueantes tiene buena tolerancia y eficacia y reduce las AV en el ejercicio, la ventana arrítmica y la FC máxima, los síntomas y las descargas del DAI de los pacientes con TVPC con genotipo RyR2 positivo.
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