Conceptos Categóricos

COVID-19 GRAVE EN HOMBRES JÓVENES: ASOCIACIÓN CON VARIANTES GENÉTICAS

COVID-19 GRAVE EN HOMBRES JÓVENES: ASOCIACIÓN CON VARIANTES GENÉTICAS


Nijmegen, Países Bajos
El presente artículo, realizado con cuatro hombres jóvenes con COVID-19 grave, se refieren variantes infrecuentes asociadas con pérdida de la función del gen TLR7 en cromosoma X, en relación con respuestas anormales de interferón de tipo I y II. Los resultados ayudarían a comprender los mecanismos fisiopatogénicos de la enfermedad por el nuevo coronavirus.

JAMA 324(6):1-11

Autores:
Hoischen A

Institución/es participante/s en la investigación:
Radboud University Medical Center

Título original:
Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19

Título en castellano:
Presencia de Variantes Genéticas en Varones Jóvenes con COVID-19 Grave

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
1.94 páginas impresas en papel A4


Introducción
La pandemia de infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2) se ha asociado con más de 9 millones de casos de enfermedad por el nuevo coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), desde los primeros casos comunicados en diciembre de 2019. SARS-CoV-2 es un betacoronavirus que se transmite por gotas de secreciones respiratorias, altamente contagiosas. Los pacientes infectados pueden no tener síntomas o presentar enfermedad leve, moderada, grave y fatal; la frecuencia de neumonía grave con síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), en pacientes con COVID-19, es cercana al 5%. Numerosos estudios mostraron que la edad avanzada, el sexo masculino, las comorbilidades (como la diabetes y la hipertensión arterial) y la obesidad son factores que predisponen a enfermedad grave por SARS-CoV-2. Hasta la fecha, la influencia de los factores genéticos sobre la gravedad de la enfermedad se conoce poco. COVID-19 grave es infrecuente en pacientes jóvenes sin enfermedades preexistentes. Según un estudio de los Países Bajos con datos del National Institute for Public Health, el 3.5% de los pacientes internados con COVID-19 tenía menos de 35 años. En este grupo de edad, 6 de 7 enfermos que fallecieron era de sexo masculino. Es posible que esta observación (enfermedad relacionada con cromosoma X) se vincule con algún defecto genético que predisponga a infección grave. El objetivo del presente estudio de casos fue precisamente definir esas variantes genéticas, asociadas con inmunodeficiencias primarias, en pacientes con COVID-19 grave.

Pacientes y métodos
Los enfermos fueron reclutados en el Radboud University Medical Center de Nimega, Países Bajos, el centro coordinador para la investigación de COVID-19 en la red regional. Se analizaron 4 hombres de dos familias no relacionadas, internados en unidades de cuidados intensivos (UCI) de 4 hospitales de los Países Bajos, entre el 23 de marzo y el 12 de abril de 2020. Los miembros familiares disponibles se incluyeron para el análisis de segregación genética de variantes y como controles para los experimentos funcionales. Se realizaron pruebas genéticas e inmunológicas básicas en células inmunes aisladas de los pacientes y los controles para caracterizar los posibles defectos inmunológicos. La variable de exposición fue la presencia de COVID-19 grave.  

Resultados
Los 4 pacientes de sexo masculino analizados tenían 26 años en promedio (21 a 32 años) y no presentaban antecedentes de enfermedades crónicas importantes. Habían estado en buen estado de salud antes de la aparición de insuficiencia respiratoria, en asociación con COVID-19 grave; requirieron asistencia ventilatoria mecánica en UCI. La duración promedio de la ventilación mecánica fue de 10 días (9 a 11), en tanto que la duración promedio de la internación en UCI fue de 13 días (10 a 16 días). Un paciente falleció. El estudio rápido de secuenciación de genoma completo de los pacientes y el análisis de segregación en los familiares disponibles reveló variantes asociadas con pérdida de la función del gen TLR7 que codifica para el Toll-like receptor en el cromosoma X. En los miembros de la familia 1 se identificó una deleción de 4 nucleótidos con herencia materna (c.2129_2132del; p.[Gln710Argfs*18); Los miembros afectados de la familia 2 fueron portadores de una mutación asociada con alteración de la función de la proteína (c.2383G>T; p.[Val795Phe]). En células mononucleares de sangre periférica de los pacientes se comprobó reducción transcripcional de las vías de señalización dependientes de interferón de tipo I, en función de la expresión significativamente reducida de ARN mensajero para IRF7, IFNB1, e ISG15, en respuesta a la estimulación con el agonista de TLR7 imiquimod, en comparación con otros miembros de la familia y los controles. Asimismo, la síntesis de interferón γ, un tipo de interferón de tipo II, estuvo reducida en los pacientes, en respuesta a la estimulación con imiquimod.

Conclusión
En esta serie de 4 casos de hombres jóvenes de dos familias no relacionadas con COVID-19 grave se identificaron variantes únicas asociadas con pérdida de la función de TLR7 en el cromosoma X. Los 4 enfermos requirieron asistencia ventilatoria mecánica y un paciente falleció. En células mononucleares periféricas aisladas de los enfermos se identificaron variantes de TLR7 asociadas con expresión anormal de ARN mensajero de TLR7 en los estudios de estimulación con el agonista de TLR7, imiquimod. Además, los pacientes presentaron respuesta transcripcional alterada del interferón de tipo I, a juzgar por la expresión exagerada de IRF7, IFNB1 e ISG15, y producción anormal de interferón gamma, un interferón de tipo II. Los datos en conjunto sugieren una asociación entre la presencia de variables infrecuentes de TLR7 asociadas con pérdida de la función en pacientes con COVID-19 grave, como también defectos inmunológicos funcionales de los interferones de tipo I y II. Los hallazgos podrían ser particularmente útiles para comprender los mecanismos fisiopatogénicos de COVID-19 grave.  
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