EFICACIA DE AVIFAVIR PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON COVID-19 MODERADA

Moscow, Rusia Según los resultados preliminares de un estudio clínico aleatorizado multicéntrico de fase II/III, avifavir se asoció con depuración de SARS-CoV-2 en el 62.5% de los pacientes en el transcurso de 4 días de tratamiento. La terapia fue segura y se toleró bien.

Clinical Infectious Diseases 1-11

Autores:
Vostokova NV

Institución/es participante/s en la investigación:
Skolkovo Innovative Centre

Título original:
AVIFAVIR for Treatment of Patients with Moderate COVID-19: Interim Results of a Phase II/III Multicenter Randomized Clinical Trial

Título en castellano:
Avifavir para el Tratamiento de Pacientes con COVID-19 Moderada: Resultados Preliminares de un Estudio Clínico Aleatorizado Multicéntrico de Fase II/III

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.08 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Infectología  Medicina Farmacéutica  Atención Primaria  Bioquímica  Cuidados Intensivos  Diagnóstico por Imágenes  Diagnóstico por Laboratorio  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Medicina Interna  Neumonología  Salud Pública

Introducción
La pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) representa una catástrofe sin precedentes para los sistemas de salud y la economía de todo el mundo. El reposicionamiento de antivirales existentes representa, en la actualidad, una estrategia para disponer de opciones terapéuticas eficaces y seguras contra coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2). En mayo de 2020, remdesivir recibió aprobación condicional por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes internados por COVID-19 grave. Sin embargo, la eficacia y la seguridad de este fármaco, administrado por vía intravenosa, todavía no se conocen con precisión; se necesitan con urgencia drogas para ser usadas en estadios más tempranos de la enfermedad. Favipiravir es un inhibidor de ARN polimerasa dependiente de ARN comercializado en Japón y China, como terapia de segunda línea, para los brotes de virus influenza. En células Vero E6 se demostró la actividad de favipiravir contra SARS-CoV-2; además, el fármaco acorta el tiempo hasta la depuración viral en pacientes con COVID-19. En un estudio no aleatorizado realizado en China, la mediana del tiempo de depuración fue de 4 días, en comparación con 11 días con el tratamiento con lopinavir/ritonavir (p < 0.001). La Organización Mundial de la Salud incluyó a favipiravir en la lista de drogas experimentales para el tratamiento de COVID-19. El genérico de favipiravir – avifavir – fue resintetizado y desarrollado en Rusia; luego de las pruebas preclínicas comenzó un estudio clínico de fase II/III en pacientes con COVID-19. En el presente artículo se comunican con resultados preliminares en 60 pacientes incluidos en la fase II del estudio.

Pacientes y métodos
La investigación adaptativa, multicéntrica, abierta, aleatorizada y de fase II/III tuvo por finalidad comparar la eficacia de avifavir respecto los cuidados estándar en pacientes internados por COVID-19 y neumonía de gravedad moderada; la fase piloto de la investigación se llevó a cabo entre abril y mayo de 2020 en 6 clínicas de Moscú, Smolensk, y Nizhni Nóvgorod. Se incluyeron pacientes de 18 años o más internados por COVID-19 moderada, confirmada por estudio de laboratorio en el momento del reclutamiento. Los participantes fueron aleatoriamente asignados (1:1:1) a tratamiento con avifavir en dosis de 1600 mg dos veces por día el primer día, seguido de 600 mg dos veces por día entre los días 2 y 14, avifavir en dosis de 1800 mg dos veces por día en primer día seguido de 800 mg dos veces por día entre los días 2 y 14 o a los cuidados estándar, según las guías rusas para el tratamiento de COVID-19. Los pacientes asignados a avifavir no pudieron ser tratados con otros antivirales o con antipalúdicos. El objetivo de la fase piloto del estudio fue determinar la eficacia y la seguridad de avifavir, y determinar el esquema óptimo de dosificación para ser utilizado en la fase siguiente de la investigación. El criterio principal de valoración de eficacia fue la eliminación de SARS-CoV-2 al décimo día (resultados negativos en dos pruebas de reacción en cadena de la polimerasa cualitativa en tiempo real – RT-PCR por su sigla en inglés – separadas por un intervalo de 24 horas como mínimo). Se realizaron determinaciones de los signos vitales, la SpO₂, evolución clínica, según la WHO Ordinal Scale for Clinical Improvement (WHO-OSCI), RT-PCR para la detección de SARS-CoV-2 en hisopado nasofaríngeo u orofaríngeo al inicio y en los días 5, 10 y 15, tomografía computarizada (TC) al inicio y en el día 15, examen físico, estudio de laboratorio (sangre y orina) y electrocardiograma en los días 5 y 15.

Resultados
Se analizaron 60 pacientes internados con neumonía por COVID-19, asignados a uno de los tres grupos (20 enfermos en cada grupo); todos los pacientes aleatorizados integraron los análisis de seguridad y con intención de tratamiento. Los grupos de avifavir y los grupos control fueron, en general, comparables en términos de las características demográficas y basales; el 46.7% (28 de 60) presentaban factores de riesgo para enfermedad grave (60 años o más o comorbilidades crónicas). El 75% no recibía ventilación (puntaje de 3 en la WHO-OSCI) y el 25% requería suplemento de oxígeno por máscara o cánula nasal (puntaje de 4 en la WHO-OSCI). La duración promedio de la enfermedad al inicio del estudio fue de 6.7 días, desde del inicio de los síntomas. El 70% tenían niveles séricos de proteína C-reactiva de más de 10 mg/l. En los grupos de avifavir, el fármaco se administró durante 10.9 días en promedio; en los grupos control, el 75% y 5% de los enfermos fueron tratados con hidroxicloroquina o cloroquina o con lopinavir/ritonavir, respectivamente. La terapia concomitante, administrada en todos los enfermos, consistió en antibióticos, anticoagulantes e inmunosupresores. Los dos esquemas de avifavir se asociaron con respuesta virológica similar; al quinto día se logró la depuración viral en el 62.5% de los enfermos asignados a avifavir, en comparación con el 30% en los pacientes del grupo control (p = 0.018). A décimo día, los índices de depuración viral fueron de 92.5% y 80%, respectivamente (p = 0.155). La mediana del tiempo necesario para la desaparición de la hipertermia fue de 2 días en los grupos de avifavir, en comparación con 4 días en los grupos control (p = 0.007). Hacia el día 15 se comprobaron mejoras en la TC de tórax en el 90% y 80% de los enfermos, respectivamente (p = 0.283). El 17.5% de los pacientes tratados con avifavir presentaron efectos adversos, entre ellos náuseas, diarrea, vómitos, dolor precordial y aumento de las transaminasas hepáticas. Los efectos adversos fueron leves a moderados y sólo causaron la interrupción del tratamiento en el 5% de los enfermos.

Conclusión
Los resultados del estudio preliminar motivaron la autorización condicional para la comercialización de avifavir por el Ministerio de Salud de Rusia. Avifavir representa, entonces, el primer fármaco aprobado para uso oral para el tratamiento de COVID-19 moderada.