EFECTOS DE TOFACITINIB EN PACIENTES INTERNADOS CON NEUMONÍA POR COVID-19

São Paulo, Brasil En pacientes internados por neumonía asociada con enfermedad por coronavirus 2019, el tratamiento con tofacitinib, en comparación con placebo, se asoció con menor riesgo de mortalidad y de insuficiencia respiratoria a los 28 días.

New England Journal of Medicine 1-11

Autores:
Berwanger O

Institución/es participante/s en la investigación:
Hospital Israelita Albert Einstein

Título original:
Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia

Título en castellano:
Tofacitinib en Pacientes Internados con Neumonía por COVID-19

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
1.88 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Infectología  Medicina Farmacéutica  Bioquímica  Cuidados Intensivos  Diagnóstico por Imágenes  Diagnóstico por Laboratorio  Educación Médica  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Medicina Interna  Neumonología  Salud Pública

Introducción
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) es causada por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2). A pesar de la rápida creación de vacunas, una gran parte de la población mundial continúa en riesgo de presentar COVID-19. Por lo tanto, la disponibilidad de terapias eficaces, seguras y fáciles de utilizar sigue siendo una prioridad en términos de salud pública. Las manifestaciones clínicas graves por SARS-CoV-2 se asocian con respuesta inmune exagerada, con síntesis excesiva de interleuquina (IL) 6, factor de necrosis tumoral alfa, y otras citoquinas – “tormenta de citoquinas”. El tofacitinib es un inhibidor selectivo de la kinasa Janus (JAK) 1 y la JAK3, con selectividad funcional por la JAK2, que bloquea la transducción intracelular dependiente de estas quinasas, luego de la unión de la citoquina al receptor respectivo. El fármaco se administra por vía oral. Tofacitinib también modula la acción de los interferones y de la IL-6, con reducción de la liberación de citoquinas correspondientes al fenotipo de células T colaboradoras (helper) 1 y Th17, involucradas en la fisiopatogenia del síndrome de distrés respiratorio agudo. Por lo tanto, la administración de tofacitinib podría atenuar el daño pulmonar asociado con la inflamación, en pacientes internados por COVID-19. El objetivo del presente estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo fue determinar la eficacia y la seguridad de tofacitinib en pacientes internados por neumonía asociada con COVID-19, sin asistencia ventilatoria invasiva o no invasiva.

Pacientes y métodos
En el Study of Tofacitinib in Hospitalized Patients with Covid-19 Pneumonia (STOP-COVID) se compararon los efectos de tofacitinib respecto de placebo, en pacientes con neumonía por COVID-19. El estudio se llevó a cabo en la Academic Research Organization del Hospital Israelita Albert Einstein de San Pablo. Se incluyeron pacientes de 18 años o más con infección por SARS-CoV-2 confirmada por reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa reversa (RT-PCR por su sigla en inglés), con evidencia de neumonía en la radiografía o tomografía computarizada de tórax, y 72 horas de internación como máximo. Sólo se permitió el uso de dispositivos para la administración de oxígeno a alto flujo. Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria a placebo o a tratamiento con tofacitinib por vía oral en dosis de 10 mg dos veces por día, durante 14 días o hasta el alta. En pacientes con índice estimado de filtrado glomerular de menos de 50 ml por minuto por 1.73 m², en los pacientes con compromiso hepático moderado y en los enfermos tratados de manera concomitante con fuertes inhibidores de CYP3A4 o con combinaciones de inhibidores moderados de CYP3A4 e inhibidores fuertes de CYP2C19, la dosis de tofacitinib se redujo a la mitad. Todos los pacientes recibieron el tratamiento habitual para COVID-19, es decir glucocorticoides, antibióticos, anticoagulantes, y antivirales. El criterio principal de valoración fue la mortalidad o la insuficiencia respiratoria (niveles 6, 7 y 8 de la escala del National Institute of Allergy and Infectious Diseases o en escala de 8 categorías) durante los 28 días de seguimiento. Se aplicaron modelos de regresión binaria con corrección de Firth, con la consideración del grupo y de la terapia antiviral como covariables. El efecto de la intervención a los 28 días se expresó como hazard ratio, con modelos de regresión de Cox. El tiempo hasta el criterio principal de valoración se estimó con curvas de Kaplan–Meier.

Resultados
Fueron reclutados 289 pacientes en 15 centros de Brasil; el 89.3% recibió tratamiento con corticoides durante la internación. La incidencia acumulada de mortalidad o de insuficiencia respiratoria a los 28 días fue de 18.1% en el grupo de tofacitinib, y de 29.0% en el grupo placebo (risk ratio de 0.63; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.41 a 0.97; p = 0.04). Los índices de mortalidad por cualquier causa hasta el día 28 fueron de 2.8% en los pacientes que recibieron tofacitinib, y de 5.5% en los sujetos asignados a placebo (hazard ratio de 0.49; IC 95%: 0.15 a 1.63). La probabilidad de tener un peor puntaje en la escala de 8 niveles con tofacitinib, en comparación con placebo, fue de 0.60 (IC 95%: 0.36 a 1.00) al día 14, y de 0.54 (IC 95%: 0.27 a 1.06) al día 28. Se registraron efectos adversos graves en 20 pacientes (14.1%) del grupo de tofacitinib, y en 17 (12.0%) enfermos del grupo placebo.

Conclusión
Los resultados del presente estudio realizado con pacientes internados por neumonía asociada con enfermedad por coronavirus 2019 indican que respecto de placebo, el tratamiento con tofacitinib se asocia con riesgo reducido de mortalidad o de insuficiencia respiratoria a los 28 días.