EL MANEJO FARMACOLOGICO DE LA ENFERMEDAD POR COVID-19 EN PACIENTES TRASPLANTADOS


Michigan, EE.UU.
Es difícil comparar y determinar cual es el manejo farmacológico adecuado de la enfermedad por coronavirus 2 en pacientes con trasplante renal.

Pharmacotherapy 40(6):517-524

Autores:
Belfer JJ, Dumkow LE, Johnson KM

Institución/es participante/s en la investigación:
Mercy Health Saint Mary's

Título original:
Managing COVID-19 in Renal Transplant Recipients: A Review of Recent Literature and Case Supporting Corticosteroid-sparing Immunosuppression

Título en castellano:
Manejo de la COVID-19 en Receptores de Trasplante Renal: Revisión de la Bibliografía y los Casos Recientes que Respaldan la Inmunosupresión Ahorradora de Corticosteroides

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.76 páginas impresas en papel A4
Introducción
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) habría surgido a fines de 2019 en China y se propagó de forma rápida por todo el mundo. Esta enfermedad está causada por un nuevo virus llamado coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés). Los síntomas respiratorios son la característica clínica más frecuente de la COVID-19, sin embargo, las personas inmunodeprimidas pueden presentar signos atípicos. Se considera que los pacientes trasplantados, al estar recibiendo terapia inmunosupresora tienen mayor riesgo de COVID-19 grave. En la actualidad, la atención de apoyo es fundamental para combatir la infección por SARS-CoV-2 en los receptores de trasplantes de órganos sólidos. Sin embargo, no está claro de qué manera manejar la inmunosupresión en pacientes con trasplante renal que dan positivo para esta infección. En general, los pacientes trasplantados reciben tratamiento con corticoides, pero el uso de estos agentes en la infección por SARS-CoV-2 es controvertido. El objetivo de la presente investigación fue resumir y comparar las estrategias de manejo con inmunosupresores para pacientes hospitalizados a partir de informes publicados recientemente en la población con trasplante renal infectada por SARS-CoV-2 y discutir las limitaciones de los corticoides en el manejo de la inmunosupresión.  

Métodos
Se realizó una revisión bibliográfica en las bases de datos PubMed y Science Direct para identificar artículos relevantes en idioma inglés publicados hasta el 15 de abril de 2020. Se identificaron 12 trabajos en total que informaban sobre receptores de trasplante renal que recibieron tratamiento hospitalario para la infección por SARS-CoV-2. Debido a la falta de ensayos controlados aleatorizados, se incluyeron informes de casos y series de casos. Los títulos y resúmenes fueron revisados de forma independiente. Se identificaron en total 40 casos publicados sobre estrategias para el manejo hospitalario de la infección por SARS-CoV-2 en receptores de trasplante renal. La mayoría de los pacientes eran varones, receptores de donante cadavérico, con un promedio de edad de 55 años, y recibían inmunosupresión de mantenimiento que incluía tacrolimus, con micofenolato y prednisona. Estos pacientes tenían entre un mes y 22 años después del trasplante y la mayoría de los casos presentaban síntomas respiratorios graves que requerían oxígeno. El tratamiento con inmunosupresores en 30 pacientes consistió en el cese completo del inhibidor de la calcineurina y la terapia antiproliferativa con dependencia de la monoterapia con corticoides, en general con metilprednisolona por vía intravenosa. Tres pacientes fueron tratados sin realizar ningún cambio en su régimen inmunosupresor inicial, y uno de ellos estaba recibiendo un régimen ahorrador de esteroides al inicio del estudio. De estos tres casos, ninguno progresó a la ventilación mecánica y todos tuvieron una duración más corta de los síntomas que el promedio, con una duración de aproximadamente dos semanas o menos. Un caso informó un régimen de ahorro de esteroides al inicio del estudio; la inmunosupresión de este paciente se manejó con la interrupción de la terapia antiproliferativa, y la reducción de la dosis de tacrolimus, pero se le indicó metilprednisolona 40 mg por día durante la hospitalización. Este paciente se recuperó por completo después de 61 días de los síntomas informados. Se administraron agentes en investigación dirigidos al SARS-CoV-2 a 34 de 40 pacientes, con 12 estrategias diferentes probadas entre los enfermos. Además, a 34 sujetos se les administró terapia con antibióticos de amplio espectro. La media de duración de los síntomas fue de 21 días, y el 18% de los pacientes progresó a insuficiencia respiratoria que requirió ventilación mecánica. Ocho individuos que habían presentado necesidades graves o críticas de oxígeno habían fallecido en el momento de la publicación del caso. En los tres casos la terapia inmunosupresora se había convertido a monoterapia con corticoides durante la hospitalización.  

Discusión
Los casos publicados que describen estrategias de manejo de inmunosupresores para receptores de trasplante renal con infección por SARS-CoV-2 tienen diferencias notorias entre sí, pero la mayoría de los pacientes recibieron monoterapia con corticoides para mantener la inmunosupresión, y un grupo reducido también recibió un corticoide en combinación con otros agentes. Un caso respaldó las modificaciones de la inmunosupresión ahorradora de corticoides. Este fue el caso de un paciente afroamericano varón de 57 años con antecedentes de trasplante de riñón de donante cadavérico con infección por SAR-CoV-2 hospitalizado cuya terapia inmunosupresora se manejó con una leve reducción de la concentración mínima diana del inhibidor de la calcineurina y reducción de la dosis antiproliferativa. Este paciente concurrió al servicio de urgencias con febrícula, escalofríos, disminución de la ingesta oral y malestar abdominal continuo.El paciente se consideró de bajo riesgo y no cumplía con los criterios para ser una persona bajo investigación o para la prueba de COVID-19 en ese momento. El sujeto mejoró con cuidados de apoyo y fue dado de alta con recomendaciones de seguimiento con la consulta de trasplante renal. Al octavo día de la enfermedad el enfermo volvió a la clínica con malestar general, fatiga, escalofríos, mialgias, anorexia con mala ingesta oral, disnea en decúbito lateral izquierdo, diarrea, distensión abdominal y disminución de la diuresis. Los signos clínicos y radiográficos justificaron su hospitalización. La inmunosupresión en el momento de la presentación incluyó tacrolimus de liberación prolongada, 7 mg por día, reforzado con ketoconazol 100 mg por día y ácido micofenólico (AMF) 540 mg dos veces al día. Se continuó con el régimen de inmunosupresión del paciente con la excepción del AMF que se redujo a 360 mg dos veces al día. Se inició cefepima y azitromicina. Además, el paciente fue hisopado para COVID-19. El día 9 de la enfermedad (día 2 de hospitalización), el sujeto requirió oxígeno por vía cánula nasal, estaba afebril y continuaba sin otros síntomas respiratorios. El día 10 de la enfermedad (día 3 de hospitalización), la prueba de COVID-19 se confirmó como positiva y se inició tratamiento con hidroxicloroquina 400 mg dos veces al día durante un día y posteriormente 200 mg por día durante cuatro días. La dosis de AMF se redujo aun más y la de tacrolimus se mantuvo porque los niveles estaban en rango terapéutico. El paciente completó un ciclo de 7 días de cefepima y azitromicina, y permaneció con oxigenoterapia. El día 17 de la enfermedad (día 10 de hospitalización) se recomendó que el paciente fuera dado de alta a su casa con oxígeno, dejando tiempo para la recuperación de la lesión pulmonar aguda. El día 19 de la enfermedad, el AMF se redujo aun más debido al bajo recuento de linfocitos y el tacrolimus se redujo a 5 mg por día debido a un nivel supraterapéutico. El paciente fue dado de alta el día 23 de la enfermedad con un plan de rehabilitación subaguda para continuar la recuperación con oxígeno suplementario. A diferencia de la mayoría de los casos, este individuo no estaba recibiendo un régimen inmunosupresor de mantenimiento con corticoides antes de la hospitalización y fue manejado con modificaciones modestas de inmunosupresores de mantenimiento. Los datos con respecto a los resultados después de la administración de corticoides en COVID-19 son mixtos. En la actualidad no se recomienda el uso rutinario de corticoides para el manejo de la dificultad respiratoria en pacientes infectados por SARS-CoV-2, a menos que estén indicados por otra razón. Estos agentes pueden inhibir la respuesta inmune, reducir la eliminación de patógenos y aumentar la diseminación viral si se administran temprano durante el curso clínico del COVID-19. Los casos publicados de infección por SARS-CoV-2 en receptores de trasplante renal han demostrado resultados variables en la morbilidad y mortalidad al sustituir con dosis más altas de corticoides la interrupción por completa del inhibidor de la calcineurina de mantenimiento y la terapia antiproliferativa. Los médicos que trataron al paciente descrito en el presente informe consideraron que era seguro reducir de forma modesta la inmunosupresión sin agregar corticoides. Se optó por reducir la terapia antiproliferativa para reducir la inmunosupresión, así como mantener la dosis de tacrolimus antes de la hospitalización y hacer una reducción modesta antes del alta. Después de estos cambios, el recuento de neutrófilos del paciente aumentó gradualmente, pero el recuento de linfocitos se mantuvo bajo. Se realizó una mayor reducción de la terapia antiproliferativa para tratar de aumentar el recuento de linfocitos. Al final, el paciente experimentó un curso clínico prolongado. Es difícil hacer comparaciones, generalizaciones o sacar conclusiones de los casos informados actualmente de pacientes con trasplante renal tratados por infección por SARS-CoV-2. Esto se debe a variaciones en las características clínicas y del trasplante, así como en el manejo de la COVID-19 e inmunosupresores. Además, la mayoría de los pacientes recibieron al menos un agente en investigación dirigido al SARS-CoV-2. Estos agentes pueden haber influido en los cambios realizados en la inmunosupresión.  

Conclusión
En la actualidad, es difícil comparar y sacar conclusiones con respecto al manejo inmunosupresor adecuado en receptores de trasplante renal tratados por infección por SARS-CoV-2. La mayoría de los casos se han basado en la monoterapia con corticoides para mantener la inmunosupresión durante el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 en receptores de trasplante renal. Sin embargo, no se recomienda el uso rutinario de estos agentes para tratar a pacientes con COVID-19. Los receptores de trasplante renal con necesidades moderadas de oxígeno pueden ser tratados de forma eficaz con modificaciones de la inmunosupresión que ahorran esteroides, incluidas reducciones modestas en las concentraciones mínimas del inhibidor de la calcineurina y la dosificación antiproliferativa. Se necesitan estudios adicionales que analicen si esta estrategia es viable en pacientes que presentan una enfermedad clínica grave, como aquellos que requieren asistencia respiratoria, o para aquellos que están en regímenes que contienen esteroides al inicio.  
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