INCIDENCIA Y EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD DE KAWASAKI EN MÉXICO

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Introducción

La enfermedad de Kawasaki (EK), descrita originalmente por el doctor Tomisaku Kawasaki en 1967,¹ es de etiología aun desconocida. Se manifiesta por un síndrome febril de curso agudo asociado a vasculitis de pequeños y medianos vasos, que puede conducir a complicaciones cardiovasculares graves, como aneurisma coronario, lesiones valvulares e infarto del miocardio; eventualmente puede involucrar diversos órganos.

Incidencia

La incidencia de EK en el mundo no es bien conocida. En Japón, en una encuesta reciente² se encontró un aumento de 151 a 174 casos por 100 000 menores de 5 años. En países de América es Estados Unidos donde se informan hasta 20 casos anuales por cada 100 000 en el mismo rango de edad; otros países europeos registran 8 nuevos casos cada año, en los países hispánicos se registran 11 casos por 100 000.^2,3 En México, el primer caso de EK fue comunicado por Rodríguez en 1977,⁴ a partir de esa fecha y hasta junio de 2010, los registros de series de casos publicados en revistas médicas de este país suman 155 pacientes.^4-22

Etiología

Para establecer la etiología de esta enfermedad se han considerado muy diversos agentes: virales, bacterianos y ácaros, además de sustancias químicas, sin hallar evidencias plenamente convincentes. También se ha sugerido que la enfermedad se relaciona con toxinas superantigénicas, por haberse encontrado expansión selectiva de familias de células T VB2 y VB8; sin embargo, esta teoría aún es controversial; en un estudio multicéntrico^3,23-27 no se encontraron diferencias significativas en las cepas productoras de toxinas de pacientes con EK y controles con fiebre por otras causas. A este mismo respecto, en modelos con animales se estudiaron las propiedades de proteínas superantigénicas de bacterias del tracto intestinal de 19 niños con EK, y se observó que tenían propiedades para expansión de células T VB2 in vitro; estos superantígenos podrían estar involucrados en la génesis de esta enfermedad.²⁸ Otros estudios informaron la presencia de parvovirus B19 y herpesvirus en arteritis de células gigantes. También se identificó un nuevo virus en seres humanos, denominado coronavirus New Haven, en secreciones respiratorias de niños con EK, sin que se haya establecido que ésta sea la causa especifica.³ En publicaciones recientes se demostró el aumento de la producción de oxido nítrico y de especies reactivas de oxígeno por los neutrófilos en las fases agudas de la enfermedad, sin embargo no se ha elucidado qué papel desempeña esto en el daño endotelial.^24-26,29

Patogenia

Se estudió la participación de diferentes metaloproteinasas que se producen en la fase aguda y dañan la pared de los vasos, éstas tienen un papel primordial en la génesis de los aneurismas. Existe también una sobreproducción de citoquinas proinflamatorias con activación de células endoteliales. Los niveles de ARN y la expresión de citoquinas Th1/Th2, interferón gamma (IFN-gamma) e interleuquina 4 (IL-4) han sido analizados junto con los Th1/Th2 inductores de factores de transcripción (T-bet y GATA-3), conocidos por la participación que tienen en el desarrollo de Th1/Th2 ⁽³⁾. Los incrementos de interleuquina 1 (IL-1) actúan como un factor activador de leucocitos y como un pirógeno endógeno, provocando aumento en el nivel de factor de necrosis tumoral (TNF-alfa), que a su vez estimula a la IL-1, con incremento en el endotelio vascular de la producción de quimioquinas y moléculas de adhesión. Este proceso se asocia con la activación de polimorfonucleares y la generación de IFN-beta, el cual favorece tanto la fiebre elevada y prolongada como la elevación de IL-17 y proteasas de serinas producidas por leucocitos TCD4. Estos elementos celulares, una vez activados, inducen la producción de IL-6, estimulándose células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas y conduciendo a la trombocitosis.

Existen otros mecanismos inmunológicos que se relacionan con los diferentes signos físicos, como adenomegalias, cambios como edemas y dilatación de pequeños vasos sanguíneos en la piel, que resultan de diversas interacciones entre IL-15, células TCD4 y CD8-Th, quimocinas alfa (XCL-0), células T y B.^3,23-31 A través de la evolución de la lesión arterial, existe una serie de cambios que pueden involucrar no solamente a las coronarias sino a otras arterias, como las musculares, mesentéricas, femorales, ilíacas, renales, axilares y braquiales. En los diferentes estadios de la afección en la capa media se observa edema, disociación de células musculares, edema del subendotelio, después infiltrado mononuclear, destrucción de la lamina elástica interna, proliferación fibroblástica, remodelado por la matriz de metaloproteínas, inflamación activa, cicatriz fibrosa, remodelado arterial o revascularización. La estenosis progresiva resulta de la remodelación y la neoangiogénesis.³Identificar tempranamente esta enfermedad e iniciar el tratamiento con gammaglobulina y aspirina en el curso de la primera semana evita la aparición de lesiones coronarias y lesiones cardiovasculares diversas que, tanto en la fase aguda como en etapas posteriores, ponen en riesgo la vida del paciente.^3,30-32

Materiales y métodos

Se revisaron los artículos originales de EK, así como los informes de casos clínicos publicados en revistas mexicanas especializadas en temas pediátricos, de cardiología y de enfermedades alérgicas e infecciosas. Además se utilizaron los sistemas de información en línea de revistas indizadas en el Sistema de Artículos Editados en México de Información en Salud (ARTEMISA), páginas electrónicas de compilación de revistas médicas mexicanas Medigraphic, Imbiomed, Dgibliblio UNAM, y también se solicitó apoyo a las bibliotecas de los hospitales.

Entre las variables analizadas se consideraron: época del año, edad, sexo, criterios clínicos en los que se sustentó el diagnóstico, alteraciones cardiológicas encontradas, cambios en las constantes de laboratorio y hallazgos en los estudios por imágenes; las modalidades de tratamiento empleado, respuesta a los esquemas terapéuticos, procedimientos quirúrgicos, evolución y mortalidad. Los resultados se expresaron en estadística paramétrica.

Resultados

Desde 1977, cuando fue comunicado el primer caso de EK en México, hasta junio de 2010, se registraron 155 casos de EK en publicaciones mexicanas.

Las épocas del año en que los pacientes fueron hospitalizados fueron principalmente primavera e invierno, seguidas del otoño, con pocos casos durante el verano; así se registro en 96 casos (62%) que correspondieron a cinco de las series.^5,6,10,11,22Respecto del sexo, predominó el masculino, en proporción de 3.3:1. La mayoría de los 155 pacientes tenían entre 3 y 5 años; los pacientes de menor edad tenían entre 2 y 5 meses.

El diagnóstico se sustentó fundamentalmente en los signos básicos de la enfermedad (fiebre, hiperemia conjuntival no supurativa, exantema maculopapular no vesicular, lesiones en los labios, cavidad bucal y lengua), cambios agudos en la piel de las extremidades, como eritema y edema; así como adenitis cervical, además de otros signos agregados, entre los que se destacan: soplo precordial, dificultad respiratoria, dolor abdominal, disuria, hepatomegalia, artralgias, meningismo y crisis convulsivas (Tabla 1).

Tabla 1

Cambios en las constantes de laboratorio

En 111 casos (71%) la velocidad de sedimentación globular estaba aumentada; se encontró leucocitosis con neutrofilia en 114 (73%); se presentó trombocitosis en 102 (66%); los niveles de proteína C-reactiva estaban elevados en 90 (58%); las transaminasas estaban más frecuentemente elevadas en los niños menores de 18 meses, y en 69 pacientes (44%) se encontraron valores de hemoglobina menores de 10 g/dl. A un grupo de pacientes menos numeroso que los que integraron las diferentes series durante el período revisado, se les hicieron exámenes de laboratorio adicionales: reacciones febriles, albúmina sérica, CPK, CMB, hemocultivo, cultivo faríngeo, urocultivo, reacciones cutáneas a coccidiomicosis y derivado proteico purificado para tuberculosis (PPD), inmunoglobulinas IgA, IgG, IgM e IgE; en un grupo menor se solicitaron anticuerpos antimicoplasma, factor reumatoideo, anticuerpos anti-ADN y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). De los estudios de radiología, en 11 pacientes se encontraron infiltrados de tipo bronconeumónico, en 16 se observó cardiomegalia (Tabla 2).

Tabla 2

Estudios cardiológicos

En 79 niños (51%), se registraron cambios electrocardiográficos diversos. A los 155 (100%) se les realizó ecocardiograma, en 61 (39%) se halló dilatación de las coronarias con predomino de las izquierdas, en 9 pacientes se observaron alteraciones valvulares, miocarditis en 19 (12%), derrame pericárdico en nueve (5.8%) (Tabla 3).

Tabla 3

Procedimientos terapéuticos y evolución

Ciento cuatro pacientes recibieron gammaglobulina intravenosa, 20 (19%) de ellos en dosis de 400 mg/kg/d durante cinco días; a otros 84 (54%) se les aplicó gammaglobulina intravenosa en dosis de 2 g/kg en una infusión de 12 horas. El tratamiento con aspirina, 80 mg/kg/d por 15 días y después 5 mg/kg/d por 10 a 12 semanas, fue administrado a un total de 143 pacientes (92%).

En ocho niños hubo necesidad de aplicar gammaglobulina por segunda ocasión, por persistencia o reaparición de la fiebre; en tres de ellos se adicionaron también pulsos de metilprednisolona. Por otra parte, 30 pacientes recibieron dipiridamol, y 3, pentoxifilina (Tabla 4). En más de la mitad de los casos se utilizaron además antibióticos del tipo de las penicilinas.

Tabla 4

En relación con la evolución, el tiempo de internación fue superior a los 15 días entre 1977 y 1987. En los años siguientes, con el uso de gammaglobulina intravenosa, la estadía hospitalaria se redujo a aproximadamente 8 días.

De 124 pacientes (80%) que asistieron a control en la consulta ambulatoria, 61 presentaron dilatación coronaria, de los cuales 51 que fueron seguidos por al menos tres meses después de su egreso, continuaron con muy buena evolución. Once pacientes (7%) que presentaron aneurismas gigantes continúan bajo observación. En ocho pacientes (5%), los autores no registraron el seguimiento.⁸ La complicación más grave, el infarto de miocardio, se produjo en ocho niños (5%), de los cuales dos permanecen bajo control y en tres se llevó a cabo un procedimiento de revascularización^5,16 (Cuadro4).

Tres pacientes fallecieron (1.9%), uno por ruptura del aneurisma y dos por infarto de miocardio.

Discusión

En la EK, el diagnóstico depende hasta ahora del buen juicio clínico y se la identifica con mayor frecuencia. Es bien conocido que afecta más a los niños de Japón y Corea, con una incidencia anual de 174 niños por 100 000 menores de 5 años.² Mientras que entre los de origen caucásico la incidencia es de 8 a 20 por 100 000 menores de 5 años, entre los de ascendencia hispana recientemente se comunicó que alcanza 11 por 100 000. En América latina no se tienen cifras exactas, pero se ha estimado en 3 por 100 000. En México, el primer informe data de 1977, diez años después de la descripción de Kawasaki. Sin embargo, el número de informes de casos ha aumentado, pues tan sólo en los últimos cinco años se publicaron cuatro series e informes aislados que suman 122 casos (78%) del total de los comunicados. Los alcances de este trabajo incluyen lo registrado en México hasta junio de 2010, probablemente existan más casos identificados y tratados pero no publicados.^2-21,33La EK es más frecuente en lactantes menores y preescolares, con máximos entre los 2 y los 5 años, pero puede diagnosticarse en menores de un año y adolescentes. En este informe se encontró un mayor número de casos entre los 3 y 5 años. Los niños con mayor riesgo de complicaciones y de tener una respuesta deficiente al tratamiento son los menores de un año.^34-38 Con respecto al sexo, predomina el masculino, en general en una proporción de 1.5:1; la proporción en México fue de 3.3:1.^2-22

En lo relativo a la época del año en que se presentan más casos, son los meses de primavera e invierno, aunque en este informe el mayor número se registró durante la primavera.^{5,6,10,11,22,39,40}

Hasta ahora el agente causal no ha sido identificado. Durante más de 40 años se han sugerido muchos posibles, aunque en el último decenio se ha insistido en participación de agentes infecciosos virales y bacterianos, entre éstos, Staphylococcus aureus, estreptococos, virus parainfluenza, morbilivirus de la familia paramixovirus y bunyavirus. También se menciona la acción de toxinas superantigénicas con capacidad de expansión selectiva en células T VB2-VB8, que también fueron estudiadas en modelos con animales de donde se infirió la posibilidad de implicaciones en la génesis de esta enfermedad.^3,27,28 Asimismo, han cobrado importancia las observaciones acerca de la participación de adenovirus y un nuevo coronavirus humano, el coronavirus New Haven, identificado en secreciones de vías respiratorias a partir de un lactante de 6 meses con enfermedad típica de Kawasaki. Además, utilizando la técnica de reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa inversa, se encontraron 8 de 11 niños que dieron positivo para la infección por Micoplasma pneumoniae.³ En una publicación reciente se considera la participación del óxido nítrico y de especies reactivas de oxígeno producidos por los neutrófilos en las etapas agudas.^{24-26,28,29,41}Hasta ahora los elementos más importantes para el diagnóstico se basan en los hallazgos clínicos; 137 de los pacientes cumplieron los cinco principales criterios de EK, aunque también observamos signos clínicos adicionales como hepatomegalia, dolor abdominal, artralgias y disuria. Se describieron otros datos clínicos menos frecuentes pero que es preciso tener presentes, entre estos están la leuconiquia estriada, que consiste en bandas lisas –generalmente dos–, paralelas a la lúnula de las uñas, que aparentemente son secundarias a edema periungueal;⁴² otro signo observado más en menores de un año es el enrojecimiento de la cicatriz de BCG, la cual se considera secundaria a una reacción cruzada^10,20,43 de la proteína de choque térmico HPS 65 y su homóloga humana HPS. Por otra parte, la vesícula biliar hidrópica, el edema colónico y los nódulos pulmonares son manifestaciones raras pero deben ser consideradas cuando hay dolor abdominal en la etapa aguda y manifestaciones respiratorias persistentes.^5,44-46

En los casos de sospecha de EK catalogados como atípicos debemos tener presentes los siguientes datos útiles en el diagnóstico: fiebre por más de 9 días, exantema en piel por mayor tiempo y tres signos básicos de la enfermedad, leucocitosis con neutrofilia, elevación de las transaminasas, albúmina menor de 3.5 g/dl y trombocitosis.³⁵ Existe también un puntaje para la predicción de aneurismas coronarios, diseñado por Harada,³ según el cual se considera de riesgo a aquel paciente con 4 o más puntos entre los días primero y noveno. Los parámetros son: sexo masculino, edad menor de un año, leucocitos > de 12 000/mm³, proteína C-reactiva > de 3 mg/dl, hematocrito > 35, plaquetas > 350 000/mm³, albúmina > 3.5 g/dl.³ En la Tabla 1 se muestran los elementos clínicos considerados en el diagnóstico de los niños en México; 15 de los casos fueron informados como atípicos.⁹

No existen estudios de laboratorio específicos aunque en los dos primeras semanas suele observarse con mayor frecuencia leucocitosis, aumento de la velocidad de sedimentación globular, discreta elevación de bilirrubinas en el 10% de los pacientes, así como una elevación de transaminasas moderada en 40% de los casos; en el examen general de orina es posible hallar niveles de leucocitos elevados en 4 a 6 de cada 10 pacientes, trombocitosis con duración de tres a seis semanas, también la proteína C-reactiva en concentraciones mayores de 6 mg/l; se han recomendado otros estudios que sugieren vasculitis tales como: anticuerpos antinucleares (ANA) anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA) y anticuerpos anticélulas endoteliales, los que no han demostrado plena utilidad y pueden ocasionar confusiones. La determinación de las fracciones MB de CPK son útiles para aquellos pacientes con cuadros más graves y con puntajes de riesgo que aumentan la susceptibilidad a presentar infarto; también se sugiere la determinación de triptófano y kyneurinas en plasma por el método de cromatografía liquida, con lo que se encontraron niveles más elevados en pacientes con EK, éste es un método que, una vez validado, podría tener aplicación como índice de laboratorio útil para el diagnostico. También para pacientes con cuadros atípicos se sugirió que la determinación de péptidos natriuréticos es un buen marcador de la evolución a infarto del miocardio y se ha recomendado adicionarlo a las pruebas diagnósticas.^47-51 De los hallazgos de laboratorio más firmes encontrados en este trabajo se destacan la leucocitosis con neutrofilia, elevación de VSG, elevación de PCR, trombocitosis, y en un 28%, la transaminasemia; la anemia se documentó en 44% de los casos como se expresa en la Tabla 2.

La radiografía de tórax pueden mostrar infiltrado bronconeumónico especialmente en aquellos pacientes que presentan tos y dificultad respiratoria en el 15% de los casos, aunque también los cambios radiológicos pueden ser provocados por neumonitis, derrames y nódulos pulmonares secundarios a vasculitis. En esta serie encontramos 7% con infiltrado de tipo neumónico.^10,46

El electrocardiograma puede ser normal en las primeras fases o mostrar cambios como taquicardia, prolongación del PR-QT y ondas Q anormales (datos de infarto); este estudio se encontró alterado en 23% de los pacientes. Entre los cambios encontrados predominó la taquicardia y el QTc prolongado.^3,4-21

La ecocardiografía es un estudio crucial en el diagnóstico y resulta necesaria en la fase aguda y dentro de los primeros quince días independientemente del tratamiento adecuado y es especialmente importante en los niños con cuadros atípicos o incompletos que manifiestan fiebre y menos de cuatro signos básicos. Este procedimiento se llevó a cabo en los 155 pacientes, mostrando cambios cardiológicos de diversa índole, entre los más relevantes están: la dilatación coronaria, en 39%, con predominio de las lesiones izquierdas; la miocarditis, en 12%, derrame pericárdico en 5.8%, y lesiones valvulares en 5.8%.^3,4-22 Respecto de estas lesiones valvulares aórticas, mitrales y tricuspídeas y los cambios en el lumen arterial han sido informados con menos frecuencia, aunque este tipo de lesiones pueden esperarse como consecuencia de la inflamación de las válvulas cardiacas y cambios coronarios.^3,30,53

Existen otros procedimientos de mayor precisión utilizados en la identificación de lesiones coronarias, entre éstos están las gammagrafías de perfusión miocárdica y coronariografías, que fueron realizados en menos del 6% de los niños. También es posible solicitar la angiografía coronaria por resonancia magnética, que proporciona imágenes equivalentes a la angiografía coronaria, además informa sobre el flujo en las arterias dilatadas. Otros procedimientos, como la tomografía computarizada por haz de electrones, se utilizan para estimar las características del miocardio y ésta es útil para detectar isquemia miocárdica progresiva; también la tomografía computarizada multicorte, es un recurso no invasivo comparable con la angiografía coronaria para visualizar estenosis arteriales en niños con EK. Ultimamente se ha recomendado el empleo de tomografía computarizada dual como un recurso de mayor utilidad que el ecocardiograma Doppler color para la detección de anormalidades coronarias. No obstante, recientemente también se han descrito innovaciones tecnológicas a la ecocardiografía que permiten evaluar la repuesta al tratamiento con gammaglobulina intravenosa (GGIV) valorando con dispositivos especiales las paredes arteriales. Algunos de todos estos procedimientos en un futuro pueden constituir los estándares de diagnóstico y seguimiento en la EK.^3,53-56 En México, en el Distrito Federal y en otras ciudades grandes, puede accederse a estas tecnologías, pero en el resto del país no se cuenta con ellas, por lo que los pacientes deben ser trasladados a otros centros médicos para realizar dichos estudios.

El tratamiento más utilizado es la aplicación de GGIV en dosis de 2 g/kg en dosis única para infusión de 12 horas, es el más aceptado y ha permitido reducir la prevalencia de aneurismas a menos del 5% y la mortalidad del 2% al 0.3%,¹⁴ aunque también se ha utilizado el esquema de GGIV en dosis de 400 mg/kg/d durante 5 días, además de aspirina a 80-100 mg/kg/d. De acuerdo con la respuesta se puede repetir la dosis de GGIV o adicionar corticoides, especialmente en los casos refractarios.

También se han recomendado otros agentes terapéuticos, como ciclosfosfamida, ciclosporina y ulinastatin, en un limitado número de casos.^3,23,26

Un producto a base de anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa, el infliximab, se ha utilizado con éxito en casos de resistencia a la gammaglogulina.^3,23,57 Otro anticuerpo monoclonal que inhibe el receptor de glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa es el abciximab, que favorece la resolución más rápida de los aneurismas. Sin embargo estos fármacos requieren mayor experiencia clínica, las recomendaciones de los últimos tres años citan la mejor efectividad en casos de recaída o resistencia utilizando pulsos de metilprednisolona adicionado a la gammmaglobulina, en casos de recurrencia de la fiebre o resistencia a la GGIV incluso se ha recomendado la combinación como terapia inicial.^58-61

En los casos comunicados entre 1977 y 1987, 42 pacientes habían recibido tratamiento básico con aspirina, las series informadas después de esos años incluyen uso de gammaglobulina más aspirina; de acuerdo con los registros obtenidos, 20 niños se trataron con GGIV en dosis de 400 mg/kg/d asociada a aspirina en un período de cinco días. Los casos tratados con GGIV en dosis de 2 g/kg en dosis única y aspirina en dosis convencionales, fueron 84 (54%); en once niños, hubo necesidad de aplicarles dosis adicionales de GGIV por persistir la fiebre; en tres se utilizó metilprednisolona, es prudente comentar que éstos llevaban con fiebre más de una semana al momento de la admisión.

Los pacientes en quienes se aplicó GGIV en el curso de la primera semana en dosis de 2 g/kg, no presentaron alteraciones coronarias y el tiempo de hospitalización fue notablemente menor; 124 (80%) de los pacientes se siguieron por períodos de al menos de tres meses en las consultas ambulatorias y evolucionaron sin secuelas. Otros paciente fueron seguidos entre 6 y 12 meses, en los casos con dilataciones, los autores refirieron que se controlaron de acuerdo con las estratificaciones de riesgo del IV, de la Asociación Americana del Corazón.³Se realizaron estudios encaminados a identificar si existen marcadores genéticos relacionados con riesgos de complicaciones en niños que padecen EK, y los polimorfismos encontrados en el gen HLA-E se asociaron con la posibilidad de presentar aneurismas coronarios. Por otro lado, las alteraciones de la matriz extracelular relacionadas con el procolágeno tipo III (PIIINP) y las metaloproteínas identificadas con biomarcadores en 35 adolescentes y adultos jóvenes que padecieron EK mostraron una asociación entre la concentración elevada de PIIINP y la gravedad de las lesiones coronarias; sin embargo, son necesarios más estudios confirmatorios al respecto.^21,30,61-63

En México, y probablemente en muchos países de las Américas, no conocemos el número de pacientes con EK y que han llegado a la edad adulta manifestando de manera temprana isquemia miocárdica.^15,52

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