UTILIDAD DE LOS NIVELES DE ALFA FETOPROTEÍNA Y DE GONADOTROFINA CORIÓNICA HUMANA DURANTE EL SEGUNDO TRIMESTRE DEL EMBARAZO

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Introducción

La alfa fetoproteína (AFP) y la gonadotrofina coriónica humana (hCG) fueron utilizadas originalmente para la detección de los defectos del tubo neural y de la trisomía del par 21. Sin embargo, el aumento de la calidad del método ecográfico y de la pericia de los ecografistas ha reducido notablemente la necesidad del control de la AFP sérica materna (AFP-sm) y de la hCG sérica materna (hCG-sm) durante el segundo trimestre del embarazo.^1,2

La AFP-sm y la hCG-sm del segundo trimestre han sido asociadas con mal pronóstico gestacional en ausencia de aneuploidía o de defectos del tubo neural.³ Los embarazos que cursan con elevación de la AFP-sm o de la hCG-sm sin causa aparente durante dicho período tienen un mayor riesgo de complicaciones (restricción del crecimiento intrauterino [RCIU], preeclampsia o muerte fetal intrauterina [MFIU]) como resultado de la insuficiencia placentaria.⁴

AFP sérica materna

Estructura y función de la AFP

La AFP es una glucoproteína que pertenece a la familia de los genes albuminoides (AFP, albúmina, proteína ligadora de vitamina D, albúmina alfa).^5-7La expresión de la AFP en adultos con frecuencia ha sido asociada con cáncer hepatocelular, tumores de células germinales no germinativos y cáncer gastrointestinal.^7,8 También puede encontrarse en afecciones no neoplásicas, tales como hepatitis, cirrosis y embarazo.^5,7,8 Durante la gestación, esta glucoproteína es sintetizada por el feto.^5,7La AFP está involucrada en el crecimiento ontogénico y oncogénico,^5,7 y puede unirse y transportar diversos ligandos (bilirrubina, ácidos grasos, retinoides, esteroides, metales pesados, tinturas, flavonoides, fitoestrógenos, dioxinas y algunos fármacos).⁵ Además, es capaz de regular el crecimiento de células reproductivas, hematopoyéticas, placentarias, hepáticas, inflamatorias y linfáticas.⁵ Su función durante el embarazo aún es controvertida⁹.

Síntesis de la AFP durante el embarazo

Normalmente, la AFP es producida durante la fase temprana de la gestación, principalmente por el hígado fetal y el saco vitelino.^10,11 También es producida, aunque en menor medida, por el tracto gastrointestinal fetal.^10,11 Dado que el saco vitelino involuciona en la semana 9 de gestación, el hígado fetal es la principal fuente de AFP durante el desarrollo.^10,11 De hecho, la síntesis de AFP por el hígado fetal se incrementa en la semana 20, luego de la cual permanece prácticamente constante hasta la semana 32.^10-12La AFP se excreta en la orina fetal y es transportada al plasma materno por intermedio de la placenta o por difusión a través de las membranas fetales.^5,13 En su pasaje transplacentario participan mecanismos adicionales y de mayor complejidad.⁵ Este pasaje es asimétrico y unidireccional, y cuenta con una rápida tasa de transferencia desde la circulación fetal a la materna.⁵ Asimismo, pequeñas cantidades de AFP son transportadas al plasma materno y pueden ser medidas en él.⁷A pesar de la disminución de la AFP sérica fetal durante el segundo trimestre de la gestación, la AFP-sm continúa en aumento hasta la semana 32.^10-12,14 Luego de dicha semana, la AFP-sm comienza a disminuir hasta el momento del parto.^12,15

Significado clínico de la AFP-sm en el segundo trimestre

Los niveles elevados de la AFP-sm durante el segundo trimestre han sido fuertemente asociados con anomalías congénitas, disfunción placentaria y mal pronóstico gestacional.^3,12En ausencia de anomalías cromosómicas o estructurales en el feto, se cree que niveles de AFP-sm mayores de 2.5 MoM (múltiplo de la mediana) durante el segundo trimestre estarían reflejando un defecto en la placentación (desprendimiento placentario, placenta previa o adherencia placentaria anómala [placenta ácreta, íncreta o pércreta]).^3,16,17 Además, estos niveles se asocian con un incremento en el riesgo de complicaciones en la última fase del embarazo, entre las que se incluyen: muerte fetal tardía, hipertensión gestacional, preeclampsia, RCIU, parto prematuro y MFIU.^3,4,12,18-21Los mecanismos que pueden generar un incremento en el nivel de AFP-sm durante el segundo trimestre en presencia de un feto estructuralmente normal incluyen: interrupción de la barrera placentaria maternofetal, daño vascular placentario por desprendimiento temprano, hemorragia maternofetal e isquemia fetoplacentaria.^3,16,22-24 Estudios de anatomía patológica placentaria sugieren que una elevación en los niveles de la AFP-sm sin causa aparente durante el segundo trimestre podría estar asociada con la villositis o con lesiones vasculares placentarias.²⁵ Probablemente, el factor capaz de generar un resultado gestacional adverso también produce un incremento en el nivel de AFP-sm.³Por su parte, los niveles de AFP-sm menores de 0.25 MoM durante el segundo trimestre han sido asociados con muerte fetal tardía, parto prematuro, muerte fetal intrauterina y macrosomía.^{3,18,19,26-28}

hCG sérica materna

Estructura y función de la hCG

La hCG es un miembro de la familia de las hormonas glucoproteicas (hCG, hormona luteinizante [LH], hormona folículo estimulante [FSH], hormona estimulante de la tiroides [TSH]).²⁹ Todas ellas son dímeros que están formados por una subunidad alfa común y una subunidad beta específica asociadas en forma no covalente.^29-31 La subunidad beta específica confiere actividad biológica y presenta diverso grado de homología.²⁹La expresión de la hCG en los adultos se asocia frecuentemente con el embarazo.³¹ Además, también puede encontrarse en determinadas entidades, tales como la enfermedad trofoblástica gestacional o los tumores de células germinales no germinativos.^31,32 Durante la gestación, esta hormona es sintetizada casi exclusivamente por el sinciciotrofoblasto placentario.³¹La principal función de la hCG durante la fase temprana del embarazo es mantener al cuerpo lúteo.^3,4 Esta hormona releva a la LH en su función de estimular la producción de progesterona por parte de las células del cuerpo lúteo ovárico, lo cual evita el sangrado menstrual.³⁰ La hCG promueve la producción de progesterona solamente durante las 3 o 4 semanas siguientes a la implantación.³⁰ Durante el embarazo promueve, además, la angiogénesis de los vasos uterinos, la diferenciación del citotrofoblasto, la inmunosupresión y el bloqueo de la fagocitosis de las células invasoras del trofoblasto.^30,33-36

Síntesis de la hCG durante el embarazo

En la gestación, la hCG es producida casi exclusivamente por el sinciciotrofoblasto de la placenta,³¹ aunque también es sintetizada por el hígado y el riñón fetal.³⁷ La mayor parte de la hCG en circulación se metaboliza por vía hepática, mientras que alrededor del 20% se excreta por vía renal.³⁸ La hCG aparece tempranamente durante el embarazo.³⁹ Su concentración se incrementa gradualmente para alcanzar un máximo entre las 8 y las 10 semanas de gestación, luego de lo cual disminuye progresivamente hasta alcanzar una meseta entre las 18 y las 20 semanas.^3,4,31

Significado clínico de la hCG-sm en el segundo trimestre

Los niveles elevados de hCG-sm en el segundo trimestre han sido asociados con anomalías congénitas, disfunción placentaria y mal pronóstico gestacional.³ En ausencia de anomalías cromosómicas o estructurales del feto, una hCG-sm mayor de 2.5 MoM durante el segundo trimestre se asocia con un aumento en el riesgo de complicaciones tardías, entre las que se incluyen: muerte fetal tardía, hipertensión gestacional, preeclampsia, RCIU, parto prematuro y MFIU.^{3,4,18,20,21,40,41} En este período, el riesgo de complicaciones aumenta a medida que los niveles de hCG-sm se vuelven más elevados.^3,18,41 Los niveles extremadamente altos (> 10 MoM) se asocian con un resultado gestacional desfavorable.⁴¹ Los mecanismos que pueden generar un nivel elevado de hCG-sm en el segundo trimestre en presencia de un feto estructuralmente normal incluyen la isquemia placentaria y el remodelado trofoblástico inadecuado.^40,42-44 En células trofoblásticas cultivadas in vitro se ha demostrado que la hipoxia incrementa la producción de hCG.⁴⁵ Los estudios de anatomía patológica placentaria sugieren que la elevación de los niveles de hCG-sm sin causa aparente durante el segundo trimestre se asocia con villositis, lesiones vasculares placentarias (infarto, cambios isquémicos, trombosis intervellositaria), inserción velamentosa del cordón umbilical y mosaicismo placentario.^{40,42-44,46,47} Por su parte, la presencia de niveles de hCG-sm menores de 0.5 MoM en el segundo trimestre no se asocia con resultados adversos durante el embarazo.^3,48

Elevación simultánea de la AFP-sm y de la hCG-sm durante el segundo trimestre

Si bien la presencia de niveles anormales de AFP-sm o de hCG-sm durante el segundo trimestre se asocia con un incremento en el riesgo de alteraciones congénitas y mal pronóstico gestacional, el riesgo se incrementa aún más cuando ambos factores se elevan simultáneamente.^3,4,20,21,49 El riesgo de complicaciones del embarazo también aumenta en la medida en que los niveles de la AFP-sm o de la hCG-sm se vuelven más extremos.³

En ausencia de alteraciones cromosómicas o estructurales del feto, la elevación simultánea de los niveles de AFP-sm y hCG-sm sugiere un tipo más complejo de compromiso placentario y se asocia más fuertemente con complicaciones en la última fase del embarazo, entre las que se incluyen: muerte fetal tardía, hipertensión gestacional, preeclampsia, RCIU, parto prematuro y MFIU.^{3,4,18,20,21,49,50} Los estudios de anatomía patológica placentaria sugieren que la elevación simultánea de los niveles de AFP-sm y hCG-sm sin causa aparente durante el segundo trimestre se asocia con villositis y lesiones vasculares placentarias.⁵¹

Pruebas de múltiples parámetros durante el segundo trimestre

Durante el segundo trimestre de la gestación, los niveles de AFP-sm y de hCG-sm en forma aislada no son capaces de detectar a todas las embarazadas que presentan un aumento en el riesgo de complicaciones gestacionales.^52-54 Aunque generalmente la asociación de los niveles de AFP-sm y de hCG-sm con el mal pronóstico gestacional es estadísticamente significativa, estos parámetros tienen una sensibilidad y un valor predictivo positivo demasiado bajo como para ser clínicamente útiles como pruebas de detección sistemática.³ Todas las pacientes que presentan elevación de los niveles de AFP-sm y de hCG-sm sin causa aparente deberían ser sometidas a un seguimiento fetal más estricto.³ No existe un protocolo que haya sido probado para el abordaje de las mujeres que presentan un incremento en el riesgo de complicaciones durante el embarazo.^3,18,21 El tipo y la frecuencia óptimos para realizar las pruebas aún no han sido determinados.^3,4,18,21 Sin embargo, hasta el momento la ecografía es la estrategia más rentable y debería utilizarse como examen diagnóstico inicial.^3,4 El flujo sanguíneo en las arterias uterinas durante el segundo trimestre puede evaluarse en forma no invasiva mediante el uso de la ecografía Doppler.^3,55 El Doppler de las arterias uterinas ha demostrado que la impedancia del flujo sanguíneo en estas arterias disminuye progresivamente con la edad gestacional en los embarazos normales.^55,56 El aumento de la impedancia y la disminución del flujo sanguíneo en las arterias uterinas se asocia con posteriores complicaciones del embarazo, que se caracterizan por una vasculopatía de las arterias espirales (preeclampsia, RCIU o MFIU).^3,56,57 Asimismo, la reducción del flujo sanguíneo uteroplacentario tiene mayor prevalencia en aquellas mujeres que tienen niveles de AFP-sm y de hCG-sm elevados durante el segundo trimestre, y puede utilizarse como marcador del grupo de pacientes con mayor riesgo de complicaciones del embarazo (muerte fetal tardía, hipertensión gestacional, preeclampsia, RCIU, parto prematuro y MFIU).^{3,18,51,58,59} Además, las alteraciones en la forma o textura placentarias en mujeres con niveles de AFP-sm elevados durante el segundo trimestre han sido asociadas con mal pronóstico gestacional.⁵¹ De todos modos, la detección sistemática mediante Doppler de las arterias uterinas en forma aislada es superior a la medición de la AFP-sm y de la hCG-sm en la identificación de un compromiso placentario significativo, lo cual trae como consecuencia complicaciones del embarazo.⁶⁰ Las pruebas de múltiples parámetros de la función placentaria en el segundo trimestre (medición de AFP-sm y hCG-sm, Doppler de las arterias uterinas y estudio de la morfología placentaria) permitirán identificar a las mujeres con mayor riesgo de padecer insuficiencia placentaria grave y complicaciones del embarazo.^4,51-54,61

Conclusión

Las pruebas de múltiples parámetros de la función placentaria en el segundo trimestre (medición de AFP-sm y hCG-sm, Doppler de las arterias uterinas y estudio de la morfología placentaria) permitirán identificar a las mujeres con mayor riesgo de padecer insuficiencia placentaria grave y complicaciones del embarazo.

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