CARACTERÍSTICAS DE LA INMUNOSUPRESIÓN DEL RECEPTOR DE TRASPLANTE RENAL DE DONANTE VIVO

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Introducción
El trasplante renal con donante vivo (TRDV) es la mejor opción terapéutica para los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada. Las ventajas añadidas al trasplante de donante cadavérico se fundamentan principalmente en: a) la exquisita selección del donante, b) la rigurosa búsqueda e identificación de la comorbilidad del receptor, c) la minimización del tiempo de isquemia fría que permite una cirugía programada y d) la posibilidad de una inmunosupresión anticipada, días antes del TRDV, acorde a las características biológicas de la pareja donante-receptor.¹ A pesar de todo, estos pacientes no están exentos de disfunciones inmunológicas tempranas, aun en las mejores condiciones iniciales, y están expuestos a los efectos de la disfunción crónica del injerto y la pérdida de función renal a más largo plazo. Con estas premisas, la inmunosupresión que reciben estos pacientes debería individualizarse con la intención de optimizar los resultados, si bien no existen demasiadas evidencias de la mejor estrategia terapéutica a seguir.
En esta revisión nos centraremos en proporcionar la información disponible, basada en las mejores evidencias y en la opinión de expertos, de la mejor inmunosupresión inicial y de mantenimiento en pacientes con TRDV a partir de las siguientes situaciones clínicas: 1) donante-receptor HLA idénticos, 2) donante-receptor HLA no idénticos, 3) donante de vivo con anomalías médicas (donante expandido), 4) receptor con alto riesgo inmunológico, 5) donante-receptor ABO incompatible.

Donante-receptor HLA idénticos

Gemelos univitelinos

Aunque excepcional en la práctica, constituye la situación ideal desde el punto de vista de la necesidad de inmunosupresión farmacológica, que es mínima. Las pautas en este contexto varían desde la ausencia total de inmunosupresión hasta pautas más convencionales, y minimización temprana. Cuando se revisa la experiencia clínica, este tipo de receptores recibe más inmunosupresión de la teóricamente necesaria,² en muchas ocasiones mantenida en el tiempo por la existencia de dudas acerca de si los gemelos son monozigotos o no; en este caso, estudios genéticos para determinar esta situación pueden ayudar para la suspensión de inmunosupresión.³
La pauta recomendada en estos casos es: a) una dosis de esteroides perioperatoria (125/250 mg intravenosos [i.v.]), b) continuar con esteroides sólo durante una semana (0.25 mg/kg/día), c) micofenolato mofetil (MMF) (1 g cada 12 horas) o micofenolato sódico (MFS) (720 mg cada 12 horas), 8-12 semanas, minimizando la dosis hasta finalmente suspenderla.

Relacionados, HLA-idénticos pero no gemelos univitelinos

Menos del 5% de los TRDV corresponden a este perfil.^4,5 En estos casos, la pauta recomendada es: a) una dosis de esteroides perioperatoria (125/250 mg i.v.), b) continuar con esteroides sólo durante una semana (0.25 mg/kg/día), c) dosis baja de tacrolimus (0.05 mg/kg/día, niveles 4-6 ng/ml) comenzando el día +1 del TRDV y manteniéndola 6 meses, d) MMF (1 g cada 12 horas o MFS (720 mg cada 12 horas) desde el día +1 postrasplante.
A partir de los seis meses se puede suspender el tacrolimus y quedar sólo con MMF/MFS a más largo plazo para evitar la toxicidad crónica por inhibidores de la calcineurina. La supresión de la producción de IL-10 y la ausencia de maduración de las células dendríticas en pacientes que sólo reciben el fármaco antiproliferativo (MMF/MFS) apoyan esta estrategia.⁶
Otra alternativa podría ser administrar dosis bajas de un inhibidor de mTOR (sirolimús o everolimus, desde el día 1-2 postrasplante, niveles de 3-8 ng/ml), en lugar de MMF/MFS, aunque existe menos experiencia al respecto. Parece que el hecho de ser TRDV en comparación con trasplante renal de donante cadavérico, se asocia con mejores resultados con el empleo de un inhibidor de mTOR.⁷

En todos estos casos no es necesario administrar anticuerpos monoclonales (antiCD25) o policlonales, salvo en caso de que haya elevado riesgo inmunológico (se han descrito casos de rechazo agudo mediado por anticuerpos en hermanos HLA idénticos atribuidos a antígenos menores de histocompatibilidad⁸) u otras situaciones clínicas desfavorables, como se comentará más adelante.

Donante-receptor HLA no idénticos de bajo riesgo inmunológico

Aunque no haya compatibilidad HLA completa para antígenos mayores entre donante y receptor, algunos pacientes pueden compartir un haplotipo HLA (locus A, B y DR) en los casos de estar relacionados genéticamente con su donante (entre hermanos o entre padres e hijos). En esta circunstancia, una moderada inmunosupresión puede ser válida, salvo en situaciones de mayor riesgo inmunológico. Grupos con alta experiencia en TRDV como los japoneses, han publicado series en las que compararon TRDV emparentado con TRDV no relacionado, y que recibieron en ambos casos la misma terapia inmunosupresora, y encontraron resultados similares en cuanto a porcentaje de rechazo agudo.⁹

En nuestro programa de trasplante definimos como receptor de bajo riesgo inmunológico aquel que: 1) no tiene anticuerpos específicos de donante (single antigen o estudio de antígeno aislado por técnicas de fase sólida negativo para los antígenos del donante); primer o segundo trasplante con PRA histórico < 50% y últimos 2 años < 20%; 3) si es el segundo trasplante, pérdida del primer injerto por causa no inmunológica.
Ante esta situación, la pauta recomendada es la siguiente: a) inducción con basiliximab en dosis de 20 mg los días 0 y 4 del trasplante renal, esta inducción se asocia a un descenso significativo de la incidencia de rechazo agudo,^10-12 e incluso de mejoría en la supervivencia a corto plazo;¹¹ b) corticoides iniciales: 250 mg i.v. intraoperatorios y luego 0.25 mg/kg/día durante dos semanas y reducción gradual posterior para valorar su suspensión a partir del tercer mes; c) tacrolimus (0.15 mg/kg/día, niveles 4-7 ng/ml), comenzando el día 1 postrasplante y manteniéndolo indefinidamente, en los primeros tres meses, cerca del nivel de 7 ng/ml, para disminuirlo posteriormente; d) MMF (2 g) o MFS (1.44 g) en dosis única previa al trasplante. Posteriormente, se mantendrá la misma dosis las primeras 2 a 4 semanas y se disminuirá a MMF 1 g/día o MFS 720 mg/día a partir de entonces.
Alternativamente al empleo de basiliximab, la inducción podría realizarse con 3-5 días de anticuerpos policlonales (timoglobulina) en dosis de 1 mg/kg/día, pauta asociada con una baja de tasa de rechazo agudo sin un incremento de los costos ni de complicaciones postrasplante.¹³ Esta pauta permite la suspensión temprana de los esteroides tras la primera semana. Una actitud similar pudiera llevarse a cabo también cuando el donante presente anomalías médicas aisladas o criterios de donante vivo expandido (añoso, hipertensión arterial, obesidad, albuminuria, síndrome metabólico, etc.) como veremos a continuación. La inducción con alemtuzumab se asocia más con la pérdida temprana del injerto que la inducción con basiliximab.¹⁴ En los pacientes en los que se lleva a cabo una retiro temprano de los esteroides, el empleo de alemtuzumab se asocia con mayor tasa de rechazo a largo plazo que la terapia de inducción convencional.¹⁵
Se debe valorar la conversión de tacrolimus a un inhibidor de mTOR (sirolimús o everolimus) entre el cuarto y el sexto mes postraplante en una situación clínica y analítica estable caracterizada por: ausencia de rechazo agudo; filtrado glomerular (estimado mediante MDRD) > 40 ml/min, estable o en mejoría; proteinuria < 300 mg/24 horas; sin anticuerpos anti-HLA de clase I o de clase II (screening con técnicas de fase sólida negativo). Esto eliminaría la nefrotoxicidad asociada con los inhibidores de la calcineurina.¹⁶

Donante vivo con anomalías médicas aisladas (donante vivo con criterios expandidos)

Esta circunstancia se produce cuando el donante presenta alguna alteración médica aislada que pueda complicar la evolución a largo plazo (edad avanzada, hipertensión arterial, obesidad, microhematuria, nefrolitiasis, síndrome metabólico o un filtrado glomerular reducido pero compatible con un TRDV). Estudios observacionales y revisiones sistemáticas con este tipo de donantes no han demostrado mayor riesgo de insuficiencia renal crónica para el donante y el receptor que en la población general.^17,18 Los resultados del TRDV con criterio expandido son similares al trasplante de donante cadavérico 15-20 años más joven, siendo la opción de elección para receptores mayores.¹⁹
De manera general, estos pacientes deberían recibir inducción con basiliximab o anticuerpos policlonales (timoglobulina), introducción tardía de tacrolimus o dosis bajas desde el inicio, un antiproliferativo en dosis plenas y eventualmente realizar una conversión de tacrolimus a un inhibidor de mTOR a partir del cuarto al sexto mes postrasplante, cuando la situación clínica lo permita.
La pauta recomendada para estos pacientes es como sigue: a) esteroides perioperatorios 250 mg i.v. el día de la intervención y luego 0.25 mg/kg/día durante dos semanas y reducción posterior hasta valorar suspensión el tercer mes postrasplante; b) inducción con basiliximab 20 mg los días 0 y 4 postrasplante o bien timoglobulina 3-5 dosis de 1 mg/kg/día comenzando el día del TRDV; c) tacrolimus, introducción tardía el cuarto o quinto día postrasplante, en dosis de 0.1 mg/kg/día (niveles 4-8 ng/ml) cuando se use timoglobulina o esta misma dosis desde el inicio cuando se use basiliximab; d) MMF 2 g/día o MFS 1.440 mg/día durante las primeras 2-4 semanas y posteriormente MMF 1 g/día o MFS 720 mg/día; e) en casos seleccionados, podría recomendarse al tercer mes la conversión de tacrolimus por sirolimús o everolimus para mantener niveles de 5-8 ng/ml durante el primer año postrasplante y de 3-7 ng/ml posteriormente.

Receptor con alto riesgo inmunológico

Sin anticuerpos específicos de donante

Esta situación se presenta en casos de pacientes con una alta tasa de anticuerpos preformados anti-HLA (PARA > 50%), retrasplante, pérdida de injerto previo por disfunción inmunológica en el primer año postrasplante o disfunción inmunológica tardía (pérdida por rechazo humoral crónico) y crossmatch históricos positivos.²⁰ En estos enfermos debería administrarse una inmunosupresión similar a la de aquellos pacientes de riesgo inmunológico que reciben un trasplante renal con donante fallecido.^20-22
En esta situación, la pauta recomendada es: a) corticoides: 250/500 mg i.v. perioperatorios; posteriomente 0.25 mg/kg/día durante el primer mes, y reducción posterior hasta alcanzar la dosis de prednisona de 5-7.5 mg/día al sexto mes postrasplante, eventualmente se podría valorar en ese momento, de forma individualizada y monitorizando la existencia de anticuerpos específicos de donante, el retiro de los esteroides, especialmente en aquellos pacientes que no hayan sufrido disfunción inmunológica; b) inducción con timoglobulina: 5 dosis de 1-1.25 mg/kg/día; c) tacrolimus en dosis de 0.2 mg/kg/día desde el primer día del trasplante para mantener niveles de 8-12 ng/ml durante los primeros seis meses, y posteriormente, mientras la situación clínica lo permita, mantener niveles de 4-7 ng/ml; d) MMF 2 g/día o MFS 1 440 mg/día con ajuste de dosis según la tolerancia.

Un esquema alternativo podría ser: a) corticoides: 250/500 mg i.v. perioperatorios; posteriomente 0.25 mg/kg/día durante el primer mes, y reducción posterior hasta alcanzar la dosis de prednisona de 5-7.5 mg/día al sexto mes postrasplante; b) inducción con timoglobulina en 5 dosis de 1-1.25 mg/kg/día; c) tacrolimus en dosis de 0.2 mg/kg/día desde el día del trasplante para mantener niveles de 8-12 ng/ml hasta la introducción de sirolimús o everolimus al cuatro día postrasplante. A partir de este momento se mantendrán niveles de tacrolimus de 4-7 ng/ml; d) sirolimús o everolimus desde el cuarto día postrasplante, niveles de 4-7 ng/ml.
En estos pacientes se debe evitar el empleo de donantes con anomalías médicas aisladas (aunque en estos casos un donante genéticamente relacionado, y por tanto con elevada compatibilidad HLA, incluso expandido, puede ser una opción excelente). Asimismo, ante la sospecha de disfunción inmunológica debería realizarse una biopsia del injerto y, en función de los hallazgos histológicos, valorar la conveniencia de aumentar las dosis de mantenimiento de los inmunosupresores.

Con anticuerpos específicos de donante

Los pacientes que presentan anticuerpos específicos de donante en el estudio con técnicas de fase sólida (single antigen por Luminex o citometría de flujo sobre partículas o ELISA) se pueden dividir en dos grupos:

Con crossmatch negativo (mediante técnicas de citotoxicidad y citometría de flujo). Se puede aplicar el mismo protocolo previo pero valorando el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa en dosis de 1 g/kg, 4-6 semanas previas hasta reducir la tasa de anticuerpos, junto con una dosis semejante en el momento del implante y manteniendo niveles de tacrolimus 10-12 ng/ml los primeros tres meses y posteriormente 8-10 ng/ml.

Con crossmatch positivo (citotoxicidad o citometría de flujo). En estos pacientes se debe llevar a cabo una pauta de desensibilización consistente en: pretrasplante: ciclo de plamaféresis, inmunoglobulina i.v. 100 mg/kg tras cada recambio plasmático y valorar administrar 0.5-1 g/kg en el momento del trasplante y rituximab; postrasplante: ciclo de plasmaféresis, inmunoglobulina i.v. 100 mg/kg tras cada recambio plasmático, timoglobulina, tacrolimus, micofenolato y esteroides.

Donante-receptor ABO incompatible (ABOi)

En este caso, es de suma importancia determinar el riesgo inmunológico de la pareja donante-receptor analizando el título de isoaglutininas, la sensibilización HLA (PRA tanto por citotoxicidad mediada por complemento como por citometría de flujo o Luminex) y la prueba cruzada específica de donante (CD3 y CD20 por citometría de flujo). La intensidad de la expresión antigénica es variable y muy importante, ya que puede explicar por qué algunos pacientes presentan un rechazo humoral con títulos bajos de isoaglutininas y, por el contrario, no lo hacen otros con títulos más altos.²³ Los títulos basales de anticuerpos y los títulos postrasplante tienen un bajo poder predictivo de aparición de rechazo agudo mediado por anticuerpos.²⁴
La eliminación o al menos la disminución significativa de isoaglutininas es necesaria ante cualquier donante ABOi, excepto en receptores con títulos < 1:8.^25-28 La terapia ablativa de células B, esencial para algunos grupos (mejor con rituximab que con esplenectomía),^25-27 no lo es para otros,²⁷ aunque parece relacionarse con una menor incidencia de rechazo humoral crónico.
La pauta recomendada es: a) corticoides: 250/500 mg i.v. perioperatorios; posteriomente 0.25 mg/kg/día durante el primer mes, y reducción posterior hasta alcanzar la dosis de prednisona de 5-7.5 mg/día al sexto mes postrasplante; b) tratamiento antilinfocitario de inducción según el riesgo inmunológico previo (retrasplante o sensibilización): basiliximab si el riesgo es normal o bajo, timoglobulina si los niveles de PARA > 50%; c) rituximab 375 mg/m² 15-30 días antes del trasplante, dosis única; d) inmunoadsorción con columnas de carbohidratos específicas (por ejemplo, Glycosorb^® ABO; Glycorex, Lund, Suecia), dos volúmenes plasmáticos: 6 sesiones pretrasplante (comenzando el día -7, ritmo diarias/días alternos), si permiten alcanzar títulos de isoaglutininas adecuados (IgG e IgM < 1:8); 3 sesiones postrasplante (días +2, +4, +6); serán precisas más sesiones si se incrementa el título de isoaglutininas; inmunoglobulina inespecífica 500 mg/kg una dosis (día -1); este esquema (grupo de Estocolmo) se está empleando cada vez más, sobre todo en Europa, con excelentes resultados.^27,28 Si se realizan recambios plasmáticos, es decir plasmaféresis, la secuencia puede ser igual, pero se administrará inmunoglobulina inespecífica 100 mg/kg tras cada sesión. La reposición se realizará con suero y albúmina, excepto la inmediatamente anterior al implante en la que se empleará plasma fresco congelado; e) MMF 2 g/día o MFS 1 440 mg/día desde el día -8 y durante tres meses, reduciendo posteriormente según la tolerancia; f) tacrolimus en dosis de 0.2 mg/kg/día desde tres días antes del trasplante para mantener niveles de 8-12 ng/ml durante los primeros seis meses y, posteriormente, mientras la situación clínica lo permita, mantener niveles de 4-7 ng/ml.
La incidencia de rechazo mediado por anticuerpos después de un trasplante ABOi es baja, < 10%, en especial con esquemas basados en IA específica donde se informan, en algunos centros, incidencias del 0%.^28,29 El tratamiento del rechazo agudo, además de esteroides y –si Banff grado II-III– timoglobulina, debe hacerse con sesiones de inmunoadsorción o plasmaféresis + inmunoglobulina i.v., según el título de isoaglutininas.

Perspectivas futuras

Otras terapias de inducción como el trasplante autólogo de células madre mesenquimales³⁰ o de inducción y mantenimiento con los bloqueantes de la señal de coestimulación (belatacept),³¹ han demostrado sus beneficios frente a la terapia utilizada hasta ahora y descrita en esta revisión, si bien es necesario acumular más experiencia antes de su uso generalizado.

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